IRC:
QUALI ANTIBIOTICI O TUTTI GLI
ANTIBIOTICI ,MA SOPRATTUTTO
CON PRUDENZA?
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Dott. Maurizio Gherzi – S.C. Nefrologia e Dialisi – Ospedale di Ceva
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PERCHE’ SI SVILUPPA
NEFROTOSSICITA’? (1)
Il flusso di sangue a livello renale è pari a circa il 25% della
gittata cardiaca e questo giustifica l’elevata esposizione
del rene al farmaco. Molte cellule renali lavorano in un
ambiente relativamente ipossico a causa dell’elevato
metabolismo richiesto per trasportare i vari soluti.
In aggiunta, la biotrasformazione di alcuni antibiotici a livello
renale e la produzione di radicali dell’ossigeno determinano
stress ossidativo che, a sua volta, porta a danno renale.
Inoltre la midollare è esposta a concentrazioni molto
elevate di farmaci a causa del potere di concentrazione
che possiede il rene; elevate concentrazioni di antibiotici
portano a danno per tossicità diretta.
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PERCHE’ SI SVILUPPA
NEFROTOSSICITA’? (2)
L’esposizione ad alte dosi o a prolungate terapie potenzia
gli effetti tossici renali di un antibiotico potenzialmente
nefrotossico.
Antibiotici insolubili a determinati pH tendono a cristallizzare
nei tubuli renali e possono determinare insufficienza renale
acuta.
La carica positiva di un determinato farmaco può aumentare
il rischio di tossicità verosimilmente perché si lega alle
cariche negative dei fosfolipidi di membrana; si comportano
in questo modo gli aminoglicosidi che risultano più
tossici più sono caricati positivamente (la neomicina
risulta più tossica dell’amikacina proprio per questo motivo)
. Infine, l’impiego combinato di più farmaci aumenta la
nefrotossicità.
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QUALI TEMERE DI PIU’?
AMINOGLICOSIDI: tossicità diretta sulle
cellule tubulari (20% dei casi), si risolve
dopo sospensione
GLICOPEPTIDI: meccanismo non chiaro,
forse dipende da attivazione del
complemento + produzione radicali liberi
(2-5% dei casi), si risolve dopo
sospensione in piu del 70% dei casi
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Come si manifesta la tossicità renale?
• Poiché il danno è tubulointerstiziale, il sintomo più
frequente è la POLIURIA
• OLIGURIA e ANURIA si manifestano solo quando il
danno è grave e non reversibile in tempi brevi
• In caso di poliuria (diuresi >2 litri /die senza altro
motivo), fare esami di laboratorio “urgenti” per valutare
l’entità del problema e adeguare la dose
dell’antibiotico e degli altri farmaci
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Antibiotici (filtrati dal glomerulo) che nell’ IRC sono poco efficaci
nel trattare le infezioni urinarie, perché se il
rene funziona poco non raggiungono
.
concentrazioni sufficienti nell’urina
Nitrofurantoina
• Controindicazioni: Anuria, oliguria e altri gravi
disturbi della funzionalità renale.
• È controindicata nella gravidanza a termine
• Il prodotto non raggiunge concentrazioni urinarie efficaci
nei soggetti con clearance della creatinina inferiori a 40
ml/minuto.
• Con FG < 60: EVITARE perché può causare
anemia emolitica, neuropatie periferiche, fibrosi polmonare
Fosfomicina spesso non funziona ma non è tossico
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Antibiotici da ridurre, tossici
Chinolonici: possono dare diversi effetti
tossici fra cui epato e nefrotossicità;
cristalluria.
• Ciprofloxacina: con FG < 30 max 500 mg
al dì
• Levofloxacina: con FG < 30: dose di carico
di 500 mg, poi 250 mg al dì
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ARITMIE
Alcuni Antibiotici possono scatenare aritmie
anche fatali a seconda dell’effetto che
hanno sul flusso in uscita di K dalla cellule
miocardiche durante la fase 3 della
ripolarizzazione cardiaca. Il rischio
aumenta quando sono associati a farmaci
che bloccano gli enzimi del citocromo
P450 (come il CYP3A)
come il
fluconazolo o la ciclosporina, riducendone
quindi il metabolismo
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ARITMIE (2)
Un interessante studio è stato condotto da
Corrao et al. riguardo l’associazione tra
antibiotici e aritmie, mediante l’analisi dei dati
di prescrizione di antibiotici e antiaritmici, tra il
luglio del 1997 e dicembre del 1999, nella
provincia di Varese. E’ risultata evidente una
correlazione tra l’uso di particolari antibiotici
macrolidi
e
chinolonici
(eritromicina,
eritromicina,
ciprofloxacina,, claritromicina e levofloxacina
ciprofloxacina
levofloxacina) e
l’insorgenza di aritmie che hanno richiesto la
prescrizione di un antiaritmico
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ARITMIE (3)
In un recente lavoro di Falagas (2007), che
prende in esame i dati di 5 trial randomizzati
sull’effetto
dei
fluorochinoloni
sul
prolungamento dell’intervallo QT, è stato
evidenziato che moxifloxacina, levofloxacina e
ciprofloxacina se somministrate al dosaggio
raccomandato (moxifloxacina 400 mg/die,
levofloxacina 500 mg/die, ciprofloxcina 500 mg
BID) non hanno effetti sul QTc e non danno
luogo ad episodi di torsione di punta.
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ARITMIE (4)
La comparsa del prolungamento del QTc
sembrerebbe quindi essere dose correlata.
Le condizioni predisponenti sono le seguenti:
ipopotassiemia
ipomagnesiemia
QT lungo di base
malattia aritmogena
concomitante assunzione di farmaci antiaritmici
quali:
amiodarone,
disopiramide,
procainamide, sotalolo (per quanto riguarda
soprattutto l’impiego di moxifloxacina) .
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PER CUI777777
ATTENZIONE quando si prescrivono antibiotici
chinolonici e macrolidi soprattutto se associati
a:
Inibitori del CYP3A
Farmaci antiaritmici
Condizioni cliniche predisponenti
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COTRIMOXAZOLO = sulfametoxazolo 800 mg
trimetoprim 160 mg
• Dose MASSIMA con FGR normale: 1 cpr ogni 8 ore
– FG fra 100 e 50 1 cpr ogni 12 ore
– FG fra 50 e 10 1 cpr ogni 18 ore
– FG < 10 1 cpr ogni 24 ore
• Effetti indesiderati
– Molto comuni: Iperkaliemia, anche alle dosi raccomandate, se somministrato
a pazienti con insufficienza renale o che sono in trattamento con farmaci
che determinano iperkaliemia.
– Sono stati segnalati casi di ridotta funzionalità renale, nefrite interstiziale,
livelli ematici elevati di azotemia (BUN), albuminuria, ematuria, livelli
elevati di creatinina e cristalluria.
– Sono stati descritti livelli elevati di transaminasi e bilirubina, epatite, colestasi,
necrosi epatica
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Iperkaliemia da Bactrim (1)
Trimethoprim è strutturalmente simile al
diuretico
risparmiatore
di
potassio
amiloride: inibisce i canali del sodio nel
tubulo distale , riducendo l’escrezione
renale di potassio. Gia questo puo indurre
iperkaliemia, ma bisogna considerare
anche l’associazione di altri farmaci che
possono indurre iperkaliemia, come ACEinibitori.
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Iperkaliemia da Bactrim (2)
Gia al dosaggio standard di 1 cp x 2 al dì si
possono verificare casi di iperkaliemia (> 5,5
meq/l), la frequenza aumenta nei pazienti
affetti da IRC avanzata.
E’ stata trovata una correlazione con
l’assunzione di Bactrim e casi di morte
improvvisa in pazienti di età > 66 anni che
assumevano anche Ace inib o ARB.
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IR da Bactrim
aumento dei livelli di creatinina e di azoto ureico nel sangue per
inibizione
della
secrezione
tubulare.
Gli effetti del trimetoprim sulla clearance della creatinina sono
osservabili sia quando il farmaco è somministrato a dosaggio
elevato (20 mg/kg/die) sia a dosaggio moderato (10 mg/kg/die). In
uno studio clinico di piccole dimensioni (20 pazienti) che ha
confrontato i due diversi dosaggi di trimetoprim in pazienti con
funzione renale nella norma, l’aumento medio dei livelli di
creatinina nei 10 giorni di terapia è stato pari al 22,2% (p<0,005)
e al 31,3% (p<0,0005) rispettivamente con la dose più bassa e
più alta di trimetoprim rispetto al basale. La clearance della
creatinina è risultata diminuire, mediamente, del 21,3% (p=0,01) e
del 16% (p=0,08) con la dose più bassa e più alta di trimetoprim.
Dopo la sospensione del farmaco i valori di creatininemia si sono
normalizzati in circa 5 giorni. L'incidenza degli effetti collaterali è
stata del 75% nel gruppo trattato con il dosaggio più alto e 11%
nell'altro (Naderer et al., 1997).
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PERCHE??
Il trimethoprim riduce la secrezione di creatinina
a livello del tubulo renale, aumentandone
quindi la concentrazione plasmatica.
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Messaggi da portare a casa
• Avere presenti le funzioni escretorie del paziente ad
ogni prescrizione di farmaci
• Rivalutare periodicamente i dosaggi dei farmaci in uso
cronico
• Conoscere bene la farmacocinetica dei farmaci che si
prescrivono di più
• Le informazioni delle “schede tecniche” sono in genere
sufficienti ad evitare errrori
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GRAZIE PER L’ATTENZIONE!!!
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