RETROVIRIDAE
RETROVIRIDAE
Acido nucleico
Simmetria del capside
Envelope
Struttura del genoma
Classificazione di Baltimore
Polimerasi virale
Diametro del virione (nm)
Dimensione del genoma (kb)
MLV
(Murine Leukemia Virus)
RNA
Icosaedrica
+
ss (+) copie
VI
+
80-130
3,5-9
Three Retroviridae subfamilies:
Subfamily
Morph. groupExamples
Oncoviruses
Type A
Intracisternal A Particles (non
(noninfectious)
Type B Mouse Mammary Tumor
(MMTV)
Type C
Avian Sarcoma and Leukemia
Murine Sarcoma and Leukemia
Human T-cell leukemia virus (HTLV)
Type D
Mason Pfizer monkey (MPMV)
Lentiviruses
Visna, HIV, SIV
Spumaviruses
Human Foamy virus
(cytopathic in vitro, no disease
association)
HIV
AIDS (Acquired Immuno
mmuno--Deficiency Syndrome)
1980/81- Segnalazione di focolai di polmonite da Pneumocystis carinii associata a
segni evidenti di compromissione del sistema immunitario (immunodeficienza
acquisita)
q
) in ggiovani adulti (p
(per lo p
più maschi omosessuali: “gay
g y pneumonia”)
p
)
e definizione “clinica” della sindrome.
1983 - Isolamento in Francia (L. Montagnier) e in U.S.A. (R. Gallo) del
retrovirus oggi denominato HIV (human immunodeficiency virus ) ed
inizialmente etichettato: LAV (Lymphoadenopathy associated virus) o HTLVIII ( perché erroneamente ritenuto correlato ai retrovirus oncogeni umani già
)
noti: HTLV-I e HTLV-II).
1985 - Disponibilità dei primi reattivi (preparazioni di antigeni virali) per la
ricerca di anticorpi.
I virus responsabili dell’AIDS
Oggi sono noti due virus responsabili della sindrome da
immunodeficienza acquisita (AIDS) umana: HIV-1 e HIV-2
HIV-1 è diffuso in tutto il mondo ed è responsabile della maggior
parte dei casi di AIDS
HIV-2 è presente soprattutto in Africa occidentale, nei Caraibi e
nell’America meridionale ed è di gran lunga meno virulento
Virus analoghi, responsabili di sindromi assai simili
(i
(immunodeficienza
d fi i
acquisita),
i it ) sono stati
t ti di
dimostrati
t ti anche
h iin varie
i
specie animali : scimmie (SIV), felini (FIV), etc.
Caratteri generali di HIV-1
HIV-1 appartiene alla sottofamiglia Lentivirinae della famiglia Retroviridae
I lentivirus hanno i caratteri generali dei retrovirus con i quali dividono gli
aspetti essenziali del ciclo replicativo e l’organizzazione generale del
genoma che presenta, però, in aggiunta ai “geni” fondamentali gag, pol ed
env, una serie di “geni accessori e regolatori” che svolgono un ruolo
essenziale nel ciclo replicativo del virus.
HIV - The Virus
Membrane: host derived
T glycoproteins:
Two
l
i gp160
160
gp120
120 andd gp41
41
gp41 is fusogen that spans the membrane
sugars: immunosilent vaccine problem
HIV - The Virus
Group-Specific Antigens
p17: inner surface - myristoylated
p24: nucleocapsid
p9: nucleocapsid associated with RNA
GAG gene
HIV - The Virus
Enzymes
y es
• Polymerase (reverse transcriptase)
• Integrase
• Protease (cuts polyproteins)
• POL gene
HIV - The Virus
HIV - Life History
A retrovirus
• Latency
• Specific destruction of CD4+ cells
•How does the virus enter the cell?
HIV - Life History
Entry into the cell
T4 ((CD4+)) cells are major
j target
g
Human HeLa
Cell
Human HeLa Cell
transfected with CD4
antigen
NOT INFECTED
INFECTED
But NOT the whole answer since this
does not happen if CD4 is transfected into a MOUSE cell
HIV - Life History
• Fusion at ambient pH
• No need for entry into
lysosomes
• Syncytia
Profound significance
g
for AIDS
progression
Profound significance for therapy
HIV - Life History
Why do CD4-transfected human cells become infected
but CD4-transfected mouse cells do not?
Human cells must possess a co-factor for infection that mouse cells do not
Co-Receptors
CD8+ Cells
MIP-1 alpha MIP-1 beta RANTES
Chemokines
Block HIV infection of macrophages
HIV - Life History
HIV
chemokine
CD4
CD4
CCR5
CCR5
macrophage
Mutant CCR5
CD4
Le fasi del ciclo replicativo di HIVHIV-1 comprendono:
L attacco dell
L’attacco
dell’antirecettore
antirecettore (gp120) presente all
all’esterno
esterno
dell’envelope, al recettore (CD4) ed ai co-recettori (CCR5, CXR4,
etc) delle cellule sensibili, seguito dalla fusione dell’envelope con
la membrana cellulare e dalla penetrazione del nucleocapside
virale nel citoplasma
TROPISMO
Il tropismo cellulare di HIV-1
In vivo:
Stipiti con capacità di crescere in CTL (stipiti linfotropi)
Stipiti con capacità di infettare i MP (stipiti MPtropi),
In vitro
entrambi crescono bene in colture primarie di linfociti da sangue periferico
Il tropismo cellulare di HIV-1
Gli stipiti
ti iti virali
i li macrofago
f
(MP)-tropi
(MP) t i sono predominanti
d i ti durante
d
t
la fase asintomatica dell’infezione e si ritrovano costantemente
durante il corso della malattia, il che suggerisce un loro ruolo
essenziale nella persistenza dell’infezione
La maggior parte del virus presente nei tessuti extra-linfoidi ed
extravascolari
l i è associata
i aii MP
Il tropismo cellulare di HIVHIV-1
Sebbene CD4 sia il recettore cellulare essenziale all’ancoraggio
gg di HIV-1,,
esso non è sufficiente a consentirne la penetrazione intracellulare
Perchè si attivi il peptide fusogeno (gp41) e si inneschi la fusione
dell’envelope virale con la membrana cellulare, l’antirecettore virale
(gp120) ancorato al CD4 deve reagire con altre molecole di superficie
(corecettori)
Il tropismo cellulare di HIV-1
Gli stipiti MP-tropi legano alla superficie dei MP il recettore CC-CKR5
(
(specifico
ifi per lle chemochine
h
hi RANTES
RANTES, MIP 11α e MIP 1β) che
h è essenziale
i l per
l’infettività degli stipiti MP-tropi
Analoga funzione anche i recettori 2b (CKR2b) e CKR3 (specifico per la
chemochina “eotaxin”) che però hanno una espressione più ristretta:
Il tropismo cellulare di HIV-1
Gli stipiti di HIV-1 linfotropi
utilizzano
tili
come co-recettore
tt
lla molecola
l l di superficie
fi i già
ià nota
t come LESTR
(leukocyte expressed-seven transmembrane- domain-receptor) o “fusin” ed
oggi denominata CX CKR4, che è il recettore per la chemochina SDF-1
(stromal cell-derived factor-1)
Il tropismo cellulare di HIV-1
Gli stipiti di linfotropi , utilizzano come co-recettore la molecola di superficie
già nota come LESTR (leukocyte expressed-seven transmembrane- domainreceptor) o “fusin” ed oggi denominata CX CKR4, che è il recettore per la
chemochina SDF-1 (stromal cell-derived factor-1)
Il tropismo cellulare di HIV-1
Tutti e due i principali co-recettori (CC CKR5 e CX CKR4) sono espressi alla
superficie dei linfociti da sangue periferico in coltura primaria, il che spiega la
loro sensibilità alla infezione sia con stipiti linfo-tropi sia con stipiti MP-tropi
Il tropismo cellulare di HIV-1
La necessità di recettori di tipo
p CC o CX CKR,, disponibili
p
alla superficie
p
delle cellule CD4+, per funzionare da co-recettori che consentano la fusione
dell’envelope virale con la membrana cellulare, spiega perchè alcune
chemochine (RANTES, MIP-1α, MIP-1β), legandosi ai rispettivi recettori
ed impedendo l’attacco di gp120, possano avere azione “antivirale”
Schema della
interazione di
HIV 1
HIV-1
con il recettore
CD4
ed i diversi
corecettori
presenti alla
superficie
delle cellule
sensibili
Progenie virale
Acquisizione del pericapside
Rna (+) genoma
Assemblaggio
Trascrittasi
inversa
Endonucleasi/
integrasi
Proteine
strutturali
Trascrizione
AAAA
TAR
SpS
Traduzione
Proteine
regolatrici
Tat
Rev
RRE
Proteasi
Poliproteine
Traduzione
CD4 T-lymphocyte with mature HIV
CD4
virions in cytoplasmic vacuoles
Photo by Gelderblom,
from Haseltine and Wong
Wong--Staal, Scientific American 259:
259:53,
53, 1988.
1988.
Replicazione
La retrotrascrizione dell’ RNA del genoma virale in DNA
(provirus) che viene poi circolarizzato ed integrato nel genoma
cellulare, eventi favoriti da
la replicazione della cellula infetta
la attivazione della cellula infetta
La trascrizione del provirus con la produzione di RNA genomico
e dei vari m RNA per la sintesi delle poliproteine virus-specifiche
La formazione delle varie proteine funzionali (proteasi),
l’assemblaggio e la gemmazione dei virioni neoformati
LTR
vif
LTR
tat vpu
gag
nef
pol
vpr rev
env
Caratteri generali di HIVHIV-1
Organizzazione del genoma
Oltre ai geni “strutturali” gag, pol ed env, HIV possiede almeno
altri sei ggeni con funzioni accessorie o regolatrici
g
nel ciclo di
replicazione virale
LTR
vif
LTR
tat vpu
gag
nef
pol
vpr rev
env
“gag”
g g ((“group-Ag”)
g
p g ) codifica le p
proteine del nucleo-capside
p
o “core” virale,,
e la proteina della “matrice” virale
In HIV-1
24-kD (p24) che forma il capside virale
due proteine RNA-binding (p9/7 e p7/6)
la proteina (p17) della “matrice” virale ( ruolo nella “gemmazione”)
LTR
vif
LTR
tat vpu
gag
nef
pol
vpr rev
env
“pol “, codifica la DNA-polimerasi RNA-dipendente o trascrittasi inversa e
gli altri enzimi (ribonucleasi H, proteasi, integrasi) associati al virione
LTR
vif
LTR
tat vpu
gag
nef
pol
vpr rev
env
“env” codifica una poliproteina di 88 kD (p88) che viene glicosilata a gp160
La proteasi virale scinde il precursore gp160 nelle due glicoproteine dell’
envelope: gp120 e gp41
gp120 è la glicoproteina esterna coinvolta nel riconoscimento e nel legame al
recettore
gp41 è una proteina idrofobica che
garantisce l’ancoraggio di gp120 attraverso legami non covalenti,
è coinvolta nella fusione dell’envelope virale con la membrana cellulare
LTR
vif
LTR
tat vpu
gag
nef
pol
vpr rev
env
Geni “accessori”
accessori e “regolatori”
regolatori di HIV
HIV--1
L’espressione dei geni con funzioni accessorie o regolatrici
comporta complesse operazioni di “splicing” dei relativi RNAmessaggeri
LTR
vif
LTR
tat vpu
gag
nef
pol
vpr rev
env
“vif”
vif (virion infectivity factor) codifica per p23, indispensabile per la
produzione di virus extracellulare infettante (forse intervenendo nella
elaborazione finale dei prodotti del gene “env” e nell’assemblaggio del
“core” virale)
Virioni defettivi in “vif” sono scarsamente infettanti per i linfociti o i
macrofagi umani se aggiunti alle colture come virus libero, ma si
ttrasmettono
as etto o aancora
co a eefficacemente
cace e te da ce
cellula
u a a cellula
ce u a
LTR
vif
LTR
tat vpu
gag
nef
pol
vpr rev
env
“vpu”
p
((virion pprotein U)) presente solo in HIV-1, codifica una
proteina di 15-16 kD che facilita il trasporto di gp120 verso la
membrana cellulare.
Sebbene non essenziale per la replicazione di HIV-1, vpu sembra
avere un ruolo nel corretto assemblaggio e nella liberazione dei
virioni neoformati
LTR
vif
LTR
tat vpu
gag
nef
pol
vpr rev
env
“vpr”
p ((viral pprotein R)) codifica una proteina
p
di 14 kD che viene associata al
virione neoformato, associata alla proteina p7/6 del nucleocapside
Sembra avere un ruolo importante nel favorire il trasporto intranucleare
del complesso nucleoproteico virale (genoma e proteine associate) che
provvederà alla integrazione del DNA provirale nel genoma cellulare
LTR
vif
LTR
tat vpu
gag
nef
pol
vpr rev
env
“nef” (p27) (negative factor)
associato ad una minore efficienza della replicazione di HIV in colture
di cellule
ll l
patogenicità attenuata in vivo degli stipiti nef –defettivi
Associata alla membrana cellulare, causa downregulation di CD4,
provocandone la endocitosi e la degradazione nei fagolisosomi
Coinvolta nel trasporto di proteine e/o nel signaling di membrana
LTR
vif
LTR
tat vpu
gag
nef
pol
vpr rev
env
“tat” (trans-activator
(t
ti t off transcription)
t
i ti ) consiste
i t di due
d di
distinti
ti ti
esoni che codificano una proteina di 14 kD
La proteina Tat è prodotta nella fase iniziale della trascrizione
del provirus e agisce:
LTR 5’ aumentandone la attività
Transattivando la trascrizione di numerosi geni cellulari produttori di
citochine, fattori di crescita, etc. anche in cellule non-infette (azione
paracrina)
LTR
vif
LTR
tat vpu
gag
nef
pol
vpr rev
env
“rev” (regulator of expression of virion proteins) ( due esoni), codificano per p19
che favorisce il trasferimento nucleo-citoplasmatico di RNA-m unspliced
La proteina Rev si lega agli m RNA virali in corrispondenza della sequenza RRE
(Rev-responsive element) sita all’interno del gene env, proteggendoli dalle
operazioni di splicing
Rev è essenziale per il trasferimento nel citoplasma dell’RNA genomico e degli m
RNA per lle proteine
t i strutturali,
t tt
li li
limitando
it d altresì,
lt ì iindirettamente,
di tt
t ((attraverso
tt
il
blocco della produzione di RNA-m spliced) l’espressione propria e quella delle
altre proteine accessorie e regolatrici
Variabilità genetica di HIV-1
La trascrizione inversa non possiede i meccanismi di”controllo” presenti
nella
ll duplicazione
d li i
del
d l DNA e compie
i ““errori”
i” che
h sii ttraducono
d
nella
ll
comparsa di stipiti virali con caratteri diversi (quasi-specie)
nei diversi individui infetti
nelle diverse fasi della infezione dello stesso individuo
La “variabilità” è particolarmente evidente a livello di alcune zone di “env”
mentre altri geni (ad es. tat) sono molto più “conservati”
Genetic variability of HIVHIV-1
Genotypes:
M, N and O
Within
Withi M genotype,
t
subtypes
bt
((clades):
l d ) A
A-K
K
High replication rate and high mutation rate =
sequence diversity
¾
Up to 20% diversity in env within clade
Sequence
virus
diversity affects immunogenic portions of
Geographic distribution of HIV
HIV--1 Subtypes
(Clades)
B
B
B
B, C + others
A, B + others
C, B
B
C, E, B
C, A, D, B, E +
B
La patogenesi dell’AIDS
L’infezione da HIV è ematogena (si trasmette per scambio di siringhe con
tracce di sangue infetto, per via omo- ed etero-sessuale, per trasmissione
perinatale, attraverso la trasfusione di sangue o emoderivati infetti, etc.)
Distribuzione dei casi di AIDS notificati in Italia, alla fine del 1°
1° trimestre
1999, a seconda delle modalità di trasmissione dell’infezione (numero
stimato di soggetti infetti: > 130.000)
Tossicod.
Omosess.
Eterosess.
Trasfus.
Trasfus
Perinatal.
Ignota
Qu s tutti
Quasi
u ((> 95%) i sogge
soggetti infetti
e sv
sviluppano
upp o la malattia
conclamata (con esito letale) dopo un lungo (anni) periodo di
latenza clinica
Latenza clinica, però, non vuol dire latenza virale
L’infezione si accompagna
p g ad una p
progressiva
g
e sostenuta
replicazione del virus (in particolare negli organi linfoidi) che,
per tutto il periodo asintomatico, viene contrastata e contenuta
dalla risposta immune dell’organismo, e ad una progressiva
diminuzione dei linfociti T-CD4+ (normalmente circa 1.000/μl)
Con la riduzione dei linfociti T-CD4+ al di sotto di una soglia critica (in
genere, < 500/μl) e con la conseguente compromissione della capacità di
risposta immune (soprattutto cellulo-mediata) inizia la fase sintomatica
(AIDS)
Le manifestazioni cliniche fondamentali sono rappresentate dalla comparsa
di infezioni “opportunistiche”, dalla comparsa di tumori non usuali (linfomi
cerebrali primitivi, sarcoma di Kaposi epidemico) e dalla compromissione
del SNC (AIDS dementia complex)
La patogenesi dell’AIDS
La p
progressione
g
verso la malattia è in rapporto
pp
alla quantità di virus infettante
alla capacità replicativa del virus
ai caratteri fenotipici del virus (è più rapida con la comparsa di varianti rapid/high)
alla diminuzione nel numero dei linfociti T CD4+ (lisi dei CD4+ infetti)
La patogenesi dell’AIDS è multifattoriale e non è esclusivamente riconducibile
alla diretta distruzione di elementi cellulari ad opera della infezione virale
Inexorable decline of CD4+ T4 cells
Why do all of the
T4 cells
disappear?
At early stages of
infection only 1 in
10,000 cells is
infected
Late 1 in 40
Of great importance to therapeutic strategy
Virus destroys the cell as a result of
budding
But few cells are infected:
Early stage of infection 1:10,000
Late 1:40
1. PUNCTURED
MEMBRANE
Why do all T4
cells
disappear?
Why do all T
T4
4 cells disappear?
But syncytia not
common
Infected CD4 cell
Most T4 cells are
not HIV+
Cells Fuse
Gp120 positive
Could “sweep up”
uninfected cells
Killing of CD4 cells
2. Syncytium Formation
Uninfected CD4
cell
Gp120 negative
Why do all T4
cells
disappear?
Cytotoxic
T cell
Killing of CD4 cells
3. Cytotoxic T cell-mediated lysis
BUT: Most cells are
not infected
Killing of CD4+ cells
4 Binding
4.
Bi di off ffree G
Gp120
120 to
t
CD4 antigen makes
uninfected T4 cell look like
an infected cell
Complement-mediated lysis
Could account for the loss
of uninfected T4 cells
Why do all T
T4
4 cells disappear?
5. Apoptosis of T4 cells. Apoptosis of T4 cells is normal in clonal
deletion to overcome autoimmunity
Also occurs with CD8 cells
CD8 cell
Macrophage
(no CD4 antigen)
gp120
HIV
chemokine
CXCR4
G protein
signal
i
l
?
?
Binding to CXCR4
results in
expression of TNFalpha receptor II
Binding to CXCR4
results in
expression
i
off
TNF-alpha on the
cell surface
Apoptosis of T cells
CD8 cell
Macrophage
CXCR4
D h
Death
CD8 T cell
apoptotic
bodies
Oltre alla diminuzione dei linfociti T CD4+, i soggetti infetti da HIV-1
presentano una serie di citopenie
p
p
p
periferiche in rapporto
pp
ad una p
profonda
compromissione delle capacità di sopravvivenza e di proliferazione dei
progenitori ematopoietici (cellule CD34+) del midollo osseo e del sangue
circolante
Le cellule CD34+, tuttavia, non sono suscettibili alla infezione da HIV-1 e la
loro compromissione è soprattutto la conseguenza dell’aumento di TGF-β1
endogeno, causato dalla interazione con gp120, e della esposizione al TGFβ1 esogeno iperprodotto dai MP stimolati da Tat.
Un meccanismo ppatogenetico
g
analogo
g è alla base delle lesioni del SNC
I neuroni infatti non sono suscettibili alla infezione da HIV-1 e sono distrutti
come conseguenza dell’azione “tossica” di proteine virus-specifiche (gp120) o
di citochine o prodotti tossici elaborati dalle cellule accessorie (glia, astrociti)
infette da HIV-1
Nella comparsa
p
di tumori non usuali e,, in p
particolare,, nella comparsa
p
del
sarcoma di Kaposi (angiosarcoma cutaneo) un ruolo essenziale sembra
giocato dalla proteina Tat per le sue capacità di transattivare una serie di
geni cellulari e di stimolare la replicazione cellulare attraverso segnali di
membrana e da altri fattori (HHV-8 ?)
I “long
“long--term non progressors”
< 5% di soggetti
gg
infetti da più
p di 10-12 anni non p
presenta segni
g di malattia o di
compromissione della risposta immune e possiede un numero normale (o
comunque superiore a 500/μl) di linfociti T CD4+
?
-minore
i
capacità
ità replicativa
li ti del
d l virus
i
infettante
i f tt t (ad
( d es.: virus
i
nef-defettivi)
f d f tti i)
-elevata risposta immune ( MHC-I ristretta) dei linfociti T citotossici (CD8+)
-iperproduzione di chemochine che bloccano i co-recettori
-produzione di “fattori antivirali” (?) da parte dei linfociti T CD8+
-altro?
La diagnosi di infezione da HIV
L’ infezione da HIV,
L
HIV una volta verificatasi,
verificatasi si mantiene costantemente attiva
Sieropositività=
p
diagnosi
g
di infezione "in atto"
La diagnosi di infezione da HIV
La ricerca di anticorpi nei confronti di HIV
Saggio immunoenzimatico
(Enzyme-linked Immuno-sorbent Assay o ELISA)
preparazioni di antigeni virali le cui caratteristiche consentano la rilevazione di
anticorpi nei confronti di HIV-1 e HIV-2 e per il sottotipo O di HIV-1
La diagnosi di infezione da HIV
Un risultato p
positivo all’ELISA va sottoposto
p
ad esame "di conferma"
Immunoblotting
strisce con i diversi p
peptidi
p
di HIV-1 e gp
gp36 di HIV-2
La diagnosi di infezione da HIV
L’immunoblottingg negativo
g
o sicuramente p
positivo non lascia dubbi
interpretativi e non prevede ulteriori indagini diagnostiche.
La diagnosi di infezione da HIV
Limiti della sierologia
1) fase iniziale (3-4 settimane): la cosiddetta "finestra" iniziale
2) neonati di madri infette da HIV (anticorpi sierici materni)
3) in una modesta percentuale di soggetti: risultati "borderline”
Diagnostica Virologica: ricerca del virus.
La diagnosi di infezione da HIV
Isolamento del virus in colture di cellule indicata:
a) nel follow-up del paziente per il monitoraggio del fenotipo (sinciziogeno, a
crescita rapida, etc.) dello stipite virale e/o della sua resistenza ai farmaci
antiretrovirali
b) nel monitoraggio delle varianti antigeniche circolanti in un determinato
territorio
Determinazione dell’ antigenemia (p24 nel sangue)
Determinazione dell’ RNAemia (RNA virionico o DNA pro-virale nel
sangue)
Il follow-up virologico del paziente
“viral load”
il livello e l’ andamento nel tempo, rappresentano il criterio essenziale per:
a) definire la necessità di farmaci antiretrovirali,
b) giudicare l’efficacia del regime terapeutico in atto,
c) valutare l’andamento dell’infezione sotto il profilo prognostico
Per valutare il “viral
“viral load”:
load”:
1 - determinazione quantitativa del DNA provirale mediante PCR (PCR)
Indica l’ampiezza del “reservoir” di virus presente nell’organismo, non sempre
correlata alla intensità della replicazione virale
2 - determinazione della quantità di virus infettante presente nel sangue
periferico misurata in colture di cellule in vitro
3 - determinazione quantitativa di HIV-1 RNA nel plasma (mediante RT-PCR
o metodi analoghi)
Correlate alla infezione produttiva (replicazione) del virus
Il follow-up virologico del paziente
Il numero di molecole di HIV-1 RNA/ml di plasma (insieme alla presenza di
infezione “sintomatica” e/o al numero di linfociti T CD4+) è utilizzato per
decidere l’inizio della terapia con farmaci antiretrovirali
valutare l’ efficacia del regime terapeutico in atto,
valutare la prognosi della malattia
Anti--HIV Strategies
Anti
Highly
g y
Active
AntiRetroviral
Therapy
HAART: Two nucleoside analog RT inhibitors and 1 protease inhibitor
Now also: Two nucleoside analog RT inhibitors and 1 non nucleoside
La resistenza di HIV-1 ai farmaci
antiretrovirali
Per replicare il genoma di HIV intervengono tre polimerasi:
Trasciptasi inversa virale
DNA poll
RNA pol
3x10-5 errori per base incorporata
Durante la prima fase dell’infezione, la popolazione virale sembra essere
monoclonale, con sequenze nucleotidiche virali omogenee
In seguito, durante il corso della malattia la popolazione virale è
disomogenea.
Se non fosse per i mutanti resistenti, l’infezione potrebbe essere controllata.
HIV poses special problems for
vaccine development
Genetic
variability of the virus
Rapid replication, high mutation rate → immune
escape mutants
Latency and persistence
HIV-1 infects CD4 cells and broadly impairs immune
responses
p
Immune evasion by virus
Ability of the immune system to prevent or control
HIV-1 infection is uncertain
