M. Meledandri Titolo

SIMPIOS VII Congresso Nazionale
Rimini, 9-11 maggio 2016
Corso precongressuale 1 – Enterobatteri produttori di carbapenemasi
Il problema delle carbapenamasi negli enterobatteri:
storia, significato, impatto
M. Meledandri
UOC Microbiologia e Virologia – Ospedale San Filippo Neri - ASL Roma 1
Carbapenemasi: definizioni
• Le carbapenemasi sono beta
lattamasi, in grado di idrolizzare
I carbapenemici.
• Questi enzimi conferiscono ai
batteri la resistenza a un
amplissimo spettro di antibiotici
betalattamici, incluse
molecolecole come…
• … ERTAPENEM,
• IMIPENEM,
• MEROPENEM,
• DORIPENEM.
Gli antibiotici carbapenemici:
la «Grande Berta» della terapia antimicrobica
• Nella pratica clinica i
carbapenemici sono
considerati(*) gli antibiotici
«risolutivi» per il
trattamento di infezioni
gravi, tipicamente nel
paziente ospedalizzato.
• (*) erano considerati?
42 cm Type M-Gerät 14
Dicke Bertha (grande Berta)
Officine Krupp 1914-1916
Lo spettro di attività, NON considerando le resistenze
causate da carbapemenemasi e altri meccanismi
Streptococcus
&
MSSA
Enterobacteriaeae
Gram (-)
non
fermentanti
Anaerobi
Imipenem
+
+
+
+
Meropenem
+
+
+
+
+
+
Ertapenem
+
+
Attività
limitata
Doripenem
+
+
+
Carbapenemasi: quali specie?
• Si rileva la produzione di
carbapenemasi in specie diverse di
batteri Gram negativi.
• Storicamente, le prime
carbapenemasi studiate sono state
quelle di Pseudomomas e
Acinetobacter.
• In anni più recenti, le
carbapenemasi sono state rilevate
tra gli enterobatteri.
• Le sigle CRE (Carbapenem Resistant
Enterobacteriaceae) e – più
correttamente – CPE (Carbapenem
Producing Enterobacteriaceae)
identificano questi microrganismi.
Enterobacteriaceae (the family)
BATTERI DI GRANDE IMPATTO EPIDEMIOLOGICO
• Tra i Gram negativi, i batteri della
famiglia Enterobacteriaceae
costituiscono la quota più
frequentemente rilevata dal laboratorio.
• Fanno parte della normale flora
gastrointestinale umana, ma sono anche
comunemente isolati da pazienti con
infezioni del tratto urinario, sia in
comunità che in diversi setting
assistenziali.
• Nei pazienti ospedalizzati, risultano
anche agenti di batteriemie, infezioni
delle basse vie respiratorie e infezioni
del sito chirurgico (chirurgia
addominale).
Lo spettro di attività CONSIDERANDO le resistenze
causate da carbapemenemasi e altri meccanismi
Streptococcus
&
MSSA
Enterobacteriaeae
Gram (-)
non
fermentanti
Anaerobi
Imipenem
+
+
+
+
Meropenem
+
+La perdita di
+
+
Ertapenem
+
Doripenem
+
efficacia riferibile
Attività
+
all’emergenza
delle
limitata
resistenze ai
+
+
carbapenemici
+
+
Carbapenemasi, ovvero la paura della
PAN-resistenza
Produzione di carbapenemasi:
cosa significa nel dettaglio
• Dal punto di vista della fisiologia
microbica la “produzione di
carbapenemasi” è diversa da altre
forme di resistenza ai carbapenemici,
come la riduzione del numero di
“porine” presenti sull’involucro
batterico, la loro modificazione, la
presenza di “pompe di efflusso”.
• A livello fenotipico (antibiogramma),
la presenza di carbapenemasi e le
mutazioni a carico delle porine
possono apparire simili, ancorchè vi
siano profonde differenze genetiche.
Inattivazione enzimatica del farmaco
Le carbapenemasi nell’ambito della
superficie batterica
CPE: tipologia
• Le carbapenemasi sono classificate in
base al grado di omologia delle
rispettive catene polipeptidiche.
• Lo schema adottato è quello di
Ambler, che riconosce 4 classi di
enzimi.
• Le classi A, C, e D hanno tutte un
residuo di serina nel sito attivo
(cosiddette serina – beta lattamasi).
• La classe B richiede la presenza di
zinco nel sito attivo come co-fattore
(cosiddette metallo – beta lattamasi).
Carbapenemasi: classificazione
Geni per le carbapenemasi localizzati su plasmidi e
circondati da elementi mobili.
Ad esempio…
Ad esempio… il gene per KPC (bla ),
KPC
in Italia, la più conosciuta delle carbapenemasi
• È localizzato su plasmidi.
• Questi plasmidi possono
essere di tipo coniugativo o
non coniugativo.
• “blaKPC ” è di norma affiancato
da sequenze genetiche mobili
(trasposoni*)
• blaKPC è presente su plasmidi
che potrebbero
simultaneamente trasportare:
 altre b-lattamasi (a spettro
normale e spettro esteso ESBL)
 geni per la resistenza ad a
aminoglicosidi.
* trasposoni e IS sono elementi
genetici in grado di spostarsi tra
diversi siti nel genoma
L’antibiogramma cumulativo dei prod. di carbapenemasi –
esempio Klebsiella pneumoniae KPC
dati presidii ospedalieri ex ASL Roma E; anno 2015; solo materiali clinici
atb
Amikacina
Amoxicillina/Clavulanico
Cefepima
Cefotaxima
Ceftazidima
Ciprofloxacina
Colistina
Cotrimoxazolo
Fosfomicina
Piperacillina/Tazobactam
n.ceppi
95
95
95
95
95
95
93
94
94
95
%R
72.6% R
96.8% R
97.9% R
100.0% R
100.0% R
100.0% R
8.6% R
89.4% R
78.7% R
100.0% R
Klebsiella pneumoniae KPC =
= Extensive multidrug resistance (XDR)
KPC (Klebsiella pneumoniae
carbapenemasi)
•
•
•
•
•
•
•
1˚ isolamento nel 1996, USA
KPC sono b-lattamasi di classe A
Il gene blaKPC gene è localizzato su un plasmide,
all’interno di un trasposone (Tn4401) che ne facilita il
trasferimento “orizzontale”.
Presentano varianti (mutazioni puntiformi)
identificate con numeri progressivi
Sono andate incontro a una diffusione globale. Cloni
epidemici. Trasmissione trans-frontaliera.
KPC si rileva tra le Enterobacteriaceae
– Klebsiella pneumoniae principalmente
– Anche in K. oxytoca, Citrobacter freundii,
Enterobacter spp., Escherichia coli, Serratia spp.,
– occasionalmente anche in Pseudomonas e
Acinetobacter
KPC è divenuto presto endemico in alcuni stati degli
USA, America del Sud, Cina, Israele, Grecia. In Italia è
stata raggiunta l’endemia di alto livello in pochi anni.
VIM (Verona imipenemasi)
•
Le cosiddette metallo-β-lattamasi
(necessitano di zinco nel sito attivo)
appartengono alla classe B di Ambler.
•
Sono state descritte originariamente
in Pseudomonas spp. e Acinetobacter
spp. e, più recentemente, tra le
Enterobacteriaceae.
Le più comuni carbapemenemasi di
classe B sono quelle di tipo VIM.
1˚ VIM è stata isolata nel 1997 a
Verona in P.aeruginosa
Le VIM sono state rilevate in tutto il
mondo ma sono più frequenti nel
Sud Europa.
In Italia si sono registrate epidemie
locali e diversi isolamenti sporadici.
•
•
•
•
NDM (New Delhi metallo-ß-lattamasi)
•
La prova che esisteva una nuova carbapenemasi
emerse nel 2009, in una Klebsiella pneumoniae rilevata
in un paziente svedese, ricoverato precedentemente a
New Delhi.
•
Le New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1) sono
metallo carbapemenemasi (classe B di Ambler).
•
Sono associate prevalentemente con storie di viaggi e
ricoveri nel sub continente indiano (turismo sanitario),
dove questi microrganismi sono endemici.
•
NDM-1 è stata rilevato in molti paesi (UK, Cina,
Australia, USA, Canada, Europa – Balcani in
particolare).
L’indagine epidemiologica dimostra che molti di questi
casi sono riconducibili al sub contiente indiano.
Esistono anche casi autoctoni senza apparente link
epidemiologico.
•
•
Nel tempo sono emerse nel mondo nuove varianti di
NDM, identificate con numeri progressivi.
•
In Italia si rilevano micro epidemie locali e isolati
sporadici.
OXA-48 carbapenemasi
•
•
•
•
•
•
Le carbapenemasi di tipo OXA
appartengono alla classe D di Ambler.
Sono frequenti in Acinetobacter spp.
(soprattutto OXA-23, 24, 58, 143) e in
Pseudomonas aeruginosa.
1˚ isolato di OXA-48 in
Enterobacteriaceae nel 2001 in
Turchia.
A seguire OXA-48 è stata isolata in
molti paesi del Mediterraneo (Israele,
Tunisia, Marocco, Spagna, Francia).
L’emergenza dei casi nei paesi
europei è stata associata alla mobilità
dei pazienti da una struttura sanitaria
all’altra.
In Italia circolazione (inizialmente)
sporadica. Al momento non si può
parlare di endemia.
In sintesi, le carbapenemasi sono associate a una
grande flessibilità genetica (ed epidemiologica)
E per dipiù…
Mortalità > 40%
• Tasso di mortalità crudo,
a 30 giorni, a seguito di
batteriemia da Klebsiella
pneumoniae KPC
Diffusibilità
(dei microrganismi ma anche dei plasmidi)
• La diffusibilità associata
 espansione delle specie/ cloni di
successo,
 mobilità degli elementi genetici
tra specie diverse.
• Trasmissione da persona a
persona
• Attraverso il contatto con gli
individui infetti o colonizzati
• Attraverso i device e lo
strumentario medico
assistenziale
• Ruolo delle mani degli operatori
 contatto con feci o altre fonti
 contatto con superfici ambientali
e arredi contaminati
CPE (& CRE): un problema di salute pubblica
La diffusione di enterobatteri resistenti ai carbapenemi è
diventato un problema di salute pubblica globale, che
richiede lo sforzo coordinato di laboratoristi, clinici, infermieri,
igienisti, etc. , per identificare i casi e i colonizzati e arginarne
la diffusione.
La prima segnalazione di CPE è stata pubblicata nel 1993
Il primo report italiano (pubblicato) risale ai primi anni 2000
2009
2013
Klebsiella pneumoniae (R+I) in Europa –
isolati da sangue – (EARS-net)
2006
2014
La storia continua…
Che futuro ci aspetta in tema di CPE?
Il futuro delle CPE in Italia
è, probabilmente, quello di
una storia di successo
destinata a proseguire
Per KPC non
per SSN…
I precedenti di MRSA e ESBL,
divenuti stabilmente endemici dopo
una prima fase di diffusione
MRSA
ESBL
Cosa c’è dietro l’angolo (già ora)
È solo un esempio della straordinaria plasticità
genetica delle Enterobacteriaceae
Lo scenario peggiore
(e la ragione per la quale impegnarsi)
Considerando
l’ubiquitarietà di E.coli,
l’eventuale diffusione di
resistenze ai
carbapenemici avrebbe
effetti devastanti sul
nostro SSN.
Volendo pensare positivo
(le cose da fare per prevenire la diffusione delle carbapemenemasi)
NON trascurare le
misure basilari di
infection control
Agire sul reservoir
dei colonizzati
(sorveglianza attiva)
Agire sul reservoir di
infezioni «lievi» da
Enterobacteriaceae
(prevenzione CA UTI)
E ovviamente “allentare» la pressione
selettiva antibiotica
• … Darwinian theories of
evolution and survival
of the fittest suggest
that the selection and
maintenance of MDR
bacteria would not
happen without
antibiotic exposure and
the heavier the
exposure, the greater
the resistance problem.
Antibiotic policies to control
hospital-acquired infection
I. M. Gould. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61,
763-765
Grazie dell’attenzione