Nocicezione Il dolore è un sistema di allarme che ci informa della presenza di uno stimolo nocivo Un caso clinico Ruolo biologico del dolore • Un dolore breve, spesso per via riflessa, causa l’allontanamento dalla fonte • Un dolore prolungato favorisce l’inattività, l’assunzione di cibo • L’espressione del dolore ha un significato sociale Insensibilità congenita al dolore Il dolore è una sensazione complessa che coinvolge non solo la percezione e la trasduzione degli stimoli dolorosi ambientali, ma anche l’elaborazione di stimoli cognitivi ed emozionali da parte del SNC. NOCICEZIONE meccanismi molecolari attraverso i quali i neuroni sensoriali primari percepiscono il dolore NOCICETTORI Neuroni specializzati alla percezione di stimoli dolorosi di varia natura Fine ‘800 Sherrington propose l’esistenza dei nocicettori ‘neuroni sensoriali primari che vengono attivati da stimoli capaci di causare danno tissutale’ In accordo con tale modello, i nocicettori hanno caratteristiche di soglia e sensibilità che li distinguono dalle altre fibre sensoriali. Rispondono a: bruciature, schiacciamento, irritanti chimici… Ma non a stimoli ‘innocui’ Nocicezione: sottomodalità della percezione somatosensitiva Gangli della radice dorsale Periferia Midollo spinale Le fibre sensoriali che innervano il nostro corpo originano da: •Ganglio trigemino •Gangli delle radici dorsali (DRG) Da Rosenzweig- Psicologia Biologica - CEA Localizzazione e morfologia dei recettori periferici del sistema somatosensitivo Calcitonine gene related pep PERCEZIONE DEL DOLORE Rapido e acuto: trasmesso via fibre Aδ a seguito di attivazione dei nocicettori termici (>45° o <5° C) o dei nocicettori meccanici (pressione intensa). Lento e diffuso: trasmesso via fibre C a seguito dell’attivazione di nocicettori polimodali. (stimoli meccanici di alta intensità, stimoli termici o chimici) Le fibre afferenti nocicettive terminano a livello dei neuroni di proiezione del corno dorsale del midollo spinale Le fibre afferenti nocicettive utilizzano come neurotrasmettitori: •Glutamato: Glutamato: sia Aδ che C •Neuropeptidi: Neuropeptidi: solo un sottotipo di fibre C, segnale più duraturo e diffuso (non esistono efficienti sistemi di ricaptazione per peptidi) 2 classi di fibre C: •Peptidergiche (sostanza P - da Pain -, expr. TrkA recettore ad alta affinità di NGF) •Alfa-D-galactosyl-binding lectin IB4si lega a specifici neuroni nei gangli delle radici dorsali, expr. P2X3 receptor (ATP-gated ion channel) Localizzazione di peptidi e recettori delle lamine superficiali del corno dorsale del midollo spinale Dolori viscerali I segnali provenienti dai nocicettori dei visceri possono essere avvertiti come dolore proveniente da particolari parti del corpo Dermatomeri Da Rosenzweig- Psicologia Biologica - CEA Il dolore viscerale appare poco localizzato e viene percepito in aree somatiche distanti dall’origine dello stimolo doloroso. Il dolore ‘riferito’ è dovuto alla convergenza di fibre nocicettive (dallo stesso dermatoma) su un singolo tratto ascendente Meccanismi molecolari dell’attivazione dei nocicettori I nocicettori rispondono a stimoli dolorosi (probabilmente segnali chimici rilasciati dai tessuti danneggiati) Quali sono i recettori attivati da stimoli nocivi? ENaC/DEG TRASDUZIONE CODIFICAZIONE Le lesioni aumentano la percezione del dolore IPERALGESIA Site A Site C Site A Site C Raja et al, 1984 Sensibilizzazione delle terminazioni nocicettive (iperalgesia) e CGRP Mediatori chimici di sensibilizzazione delle terminazioni nocicettive Mediatori chimici (rilasciati a seguito di danno tissutale ): 1) K+, istamina, bradichinine e prostaglandine (dal sito di infiammazione) 2) ATP e serotonina (dalle piastrine attivate) 3) Sostanza P, neurochinine,somatostatina,CGRP,galanina, (dai neuroni sensoriali primari) Agiscono diminuendo la soglia di attivazione dei nocicettori Meccanismi molecolari Esposizione dei nocicettori (VR1 e TTX-R) a prodotti derivati da danno tissutale o infiammazione prostaglandine La risposta di VR1 può essere potenziata per interazione diretta del canale con protoni extracellulari o metaboliti lipidici (anandamide -AEA) o per azione di NGF o bradikinina Modello di TRPV1canale tetramerico, o recettore vanilloide,ogni subunità 6 alfa eliche Canale cationico non Selettivo Na, Ca, K Attivato da T e capsaicina pH acido anandamide Sensibilizzato da chinasi Desensibilizzato da fosfatasi Elaborazione centrale The Withdrawal Reflex = negative feedback loop that controls pain 1) Hand contacts sharp or hot object 2) Nocireceptor in hand is activated, action potential conveys info to spinal cord over spinal nerve 6) Sensory info is conveyed to the brain, reaches cerebrum after reflex 3) Interneuron in spinal cord conveys info to motor neuron 5) Biceps contracts and hand from stimulus muscle removes painful 4) Motor neuron conveys info to biceps muscle over spinal nerve vie ascendenti per il dolore SPINORETICOLARE SPINOTALAMICO alla corteccia associativa Giro postcentrale Corteccia Somatosensoriale alla corteccia associativa SPINOMESENCEFALICO Giro postcentrale Corteccia Somatosensoriale Formazione reticolare del mesencefalo Collicolo superiore Talamo: N centrale laterale Collicolo superiore Sostanza grigia periacqueduttale Talamo Mesencefalo N ventrale Postero-lat Capsula interna Neurone che proietta al talamo Formazione Reticolare del ponte ponte Formazione Reticolare del bulbo bulbo Midollo spinale Anche vie Spinoipotalamiche che mediano i riflessi vegetativi e le risposte neuroendocrine e cardiovascolari del dolore Da Kandel- Principi di Neuroscienze - CEA Corteccia somatosensoriale Da Rosenzweig- Psicologia Biologica - CEA Anche la corteccia somatosensoriale è organizzata in colonne Qu ickTim e ™ e u n d e co m p re s s o re TIFF (L ZW ) s o n o n e ce s s a ri p e r vis u a lizza re q u e s t'im m a g in e . Da Rosenzweig- Psicologia Biologica - CEA Altre due regioni corticali vengono attivate: 1. Corteccia del cingolo: componente emozionale del dolore 2. Insula: riceve afferenze dal talamo, elabora informazioni viscerali e media la componente vegetative delle risposte agli stimoli dolorifici Lesione dell’insula determina asimbolia per il dolore. L’insula integra componente sensitiva, affettiva e cognitiva Da Kandel- Principi di Neuroscienze - CEA Il dolore può essere controllato da una varietà di meccanismi e vie nervose …vidi il leone proprio mentre mi saltava addosso… il leone afferrò la mia spalla e cademmo a terra insieme. Ringhiandomi orribilmente nell’orecchio, il leone mi scrollò come fa un terrier con un ratto. Lo shock produsse in me uno stupore simile a quello che sembra provare il topo dopo il primo colpo del gatto. Esso determinò in me una sorta di smarrimento in cui non c’era senso del dolore o di terrore….. Questa singolare condizione probabilmente si produce in tutti gli animali uccisi dai carnivori; e se è così, è un misericordioso dono del nostro benevolo Creatore per attenuare il dolore della morte. David Livingstone, Viaggi di un missonario, 1857 Il dolore può essere modulato da meccanismi centrali Controllo a ‘cancello’: (controllo spinale) nocicettiva (lamina V) non nocicettiva Stimolazione elettrica transcutanea La teoria del cancello nocicettore nocicettore Meccanismi discendenti possono inibire l’informazione nocicettiva Controllo centrale Controllo dei neuroni di ritrasmissione nocicettivi del midollo spinale ad opera di una via discendente che inibisce i neuroni di proiezione nocicettivi sia direttamente che tramite interneuroni Corteccia somatosensoriale, amigdala Corteccia dell’insula, ipotalamo Recettori per gli oppioidi Morfina e codeina sono potenti analgesici Azione bloccata da naloxone Agiscono su recettori per oppioidi (µ, κ, δ) Recettori accoppiati a G proteine Da Rosenzweig- Psicologia Biologica - CEA Distribuzione recettori per oppioidi Sono presenti anche nel corno dorsale Ligandi endogeni: encefaline, endorfine, dinorfine Encefalina e dinorfina: corno dorsale, bulbo, sostanza grigia periacqueduttale Endorfina: ipotalamo Liberati in risposta a stress Da midollare del surrene o cells sistema immunitario? MECCANISMO D’AZIONE DEL NEURONE ENKEFALINERGICO 1) L’enkefalina liberata dal neurone enkefalinergico blocca la liberazione di neurotrasmettitori eccitatori (acetilcolina-glutammato) a livello presinaptico legandosi ai recettori enkefafalinergici presinaptici 2) Tale sistema inibitorio presinaptico modula l’attività dei neuroni delle vie ascendenti della sensibilità dolorifica 3) Gli oppioidi esogeni si legano agli stessi recettori enkefalinergici liberi potenziando in tal modo gli effetti inibitori del sistema (effetto analgesico) LE ENDORFINE Le endorfine originano da un polipeptide di 239 aminoacidi, la PROOPIOMELANO CORTINA (POMC) La porzione terminale (91 AA) della POMC costituisce la β-lipotropina (βLPH), peptide che ha la capacità di liberare acidi grassi dai tessuti adiposi Dalla β-lipotropina si forma la β-endorfina e da questa, successivamente la α-endorfina e la γ-endorfina Dalla β-lipotropina deriva inoltre un peptide chiamato ormone βmelanoforo (β-MSH) LE DYNORFINE Derivano da un precursore, la prodynorfina che contiene nella sua struttura, a partire dalla porzione n-terminale, la sequenza di tre peptidi: α-neoendorfina (10AA) a) Neoendorfina β-neoendorfina (9 AA) b) Dynorfina A (17 AA) c) Dynorfina B (13 AA) Tutte le dynorfine contengono la sequenza della leu-enkefalina nella porzione n-terminale che è alla base della loro attività oppioide SISTEMA OPPIOIDE: APPARATO RECETTORIALE AGONISTI RECETTORI enkefaline δ-delta endorfine µ-mu dinorfine κ-kappa LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI PER GLI OPPIOIDI RECETTORI CHE MEDIANO L’ANALGESIA corna posteriori del midollo spinale grigio periacqueduttale talamo RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTI SU RESPIRAZIONE, TOSSE, VOMITO E DIAMETRO PUPILLARE parte ventrale del tronco encefalico RECETTORI CHE MODULANO LA SECREZIONE ENDOCRINA ipotalamo RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTI SULL’UMORE E SUL COMPORTAMENTO nucleo arquato strutture limbiche (ippocampo,amigdala, etc.) Meccanismo molecolare di controllo del dolore da parte degli OPPIOIDI Inibizione presinaptica: diminuito rilascio di glu e sostanza P (iperpolarizzazione da K o inibizione canali del ca2+ voltaggio dipendenti) Inibizione postsinaptica: aumento conduttanza al K Da Kandel- Principi di Neuroscienze - CEA Il sistema dei cannabinoidi Cannabis sativa: Ligando endogeno: lipidi derivati dall’acido arachidonico (anandamide), rilasciati a livello postsinaptico e con effetto retrogrado in risposta alla attivazione calcio dipendente della fosfolipasi D Recettori CB1 e CB2 Interventi psicogeni Placebo: meccanismo mediato da oppiacei e non appiacei Interventi di stimolazione Stimolazione elettrica transcutanea/TENS Analgesia indotta da elettrostimolazione Da Rosenzweig- Psicologia Biologica - CEA Il dolore è una emozione omeostatica