ACIDO IBANDRONICO

ACIDO IBANDRONICO (29-10-2008)
Specialità: Bonviva (Roche SpA)
Forma farmaceutica:
ATC: M05BA06
Categoria terapeutica: Bifosfonati
Fascia di rimborsabilità:
Indicazioni ministeriali:
Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad elevato rischio di frattura.
E’ stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali; non è stata stabilita l’efficacia sulle
fratture del collo del femore.
Decisioni PTORV
Data riunione: 29-10-2008
Decisione: Allargamento indicazioni
Nota Ufficiale:
INSERITO CON RESTRIZIONE
La nuova nota limitativa PTORV è, pertanto la seguente:
la formulazione ev è inserita limitatamente all’indicazione “prevenzione degli eventi scheletrici in
pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee e nel trattamento dell’ipercalcemia indotta
da tumori con o senza metastasi” e all’indicazione “osteoporosi in donne in post-menopausa ad elevato
rischio di frattura con richiesta motivata per singolo paziente, nelle pazienti che siano risultate intolleranti
alla terapia orale”.
La formulazione os è inserita limitatamente all’indicazione “prevenzione degli eventi scheletrici in
pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee, con richiesta motivata per singolo paziente
nei pazienti con documentata impossibilità ad utilizzare la formulazione ev”.
Commenti:
Il farmaco è stato valutato dalla Commissione Regionale nella riunione del 11/04/2006 per l’indicazione
“prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee e nel
trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori con o senza metastasi”. La Commissione aveva stabilito
di inserire la formulazione ev in equivalenza con acido zoledronico e pamidronico, mentre la formulazione
orale era stata inserita con richiesta motivata per singolo paziente nei pazienti con documentata
impossibilità ad utilizzare la formulazione ev”.
Successivamente, nella riunione PTORV del 03/06/08 la Commissione, alla luce dei continui allargamenti
di indicazione dei bifosfonati, aveva deciso di eliminare la nota di equivalenza per la formulazione ev.
Viene ora valutato l’allargamento di indicazione di acido ibandronico os ed ev “nel trattamento
dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad elevato rischio di frattura”.
Il farmaco è commercializzato come formulazione orale cpr 150 mg (fascia A) da assumere una volta al
mese o come formulazione fl ev (fascia H-OSP2) da somministrare ogni 3 mesi.
Relativamente alla formulazione orale mensile, lo studio pivotal di non inferiorità ha confrontato l’efficacia
dei dosaggi: 100 mg o 150 mg una volta al mese, 50 mg/50 mg in due giorni consecutivi una volta al
mese vs il dosaggio giornaliero di 2,5 mg (formulazione non commercializzata in Italia) in 1609 pazienti. I
risultati ad un anno e a due anni hanno mostrato che tutti i dosaggi mensili sono risultati non inferiori e il
dosaggio da 150 mg è risultato superiore rispetto al dosaggio giornaliero (lo studio prevedeva che
qualora fosse stata raggiunta la non inferiorità si procedesse con l’analisi di superiorità).
La formulazione orale è stata studiata vs alendronato settimanale ed è risultata sostanzialmente
sovrapponibile in termini di efficacia, mentre uno studio che si è focalizzato sulla compliance ha mostrato
una maggior aderenza alla terapia con il trattamento mensile di ibandronato os vs alendronato os
settimanale.
La formulazione ev al dosaggio 3 mg da somministrarsi ogni 3 mesi è stata studiata in uno studio pivotal
di non inferiorità che ha arruolato 1395 donne con osteoporosi postmenopausale, che sono state
randomizzate a ricevere: ibandronato ev 2 mg ogni 2 mesi vs 3 mg ogni 3 mesi vs la formulazione orale
2,5 mg/die. Entrambi i gruppi trattati con la formulazione ev hanno mostrato efficacia sulla densità
minerale ossea almeno sovrapponibile alla formulazione orale.
Il costo del trattamento per un anno con acido ibandronico nella formulazione orale è di € 524,40 al
pubblico, quasi il doppio rispetto al trattamento con alendronato ( € 286,00 per un anno di terapia). La
terapia di un anno con ibandronato in formulazione endovenosa costa in ambito ospedaliero € 317,70 ed
è comunque superiore anche se di poco alla terapia con acido zoledronico (circa € 282).
La Commissione non ritiene di inserire in prontuario la formulazione orale del farmaco per
l’indicazione osteoporosi in quanto è di uso prevalentemente domiciliare e non ha mostrato
vantaggi in termini di efficacia rispetto alla formulazione settimanale di alendronato a fronte
di un costo molto superiore. Relativamente alla formulazione ev ritiene debba essere riservata
alle pazienti già in trattamento con la terapia orale, intolleranti alla stessa per i noti effetti
gastrointestinali dei bifosfonati.
Caratteristiche del prodotto
Acido ibandronico è un bifosfonato estremamente potente che appartiene al gruppo dei bifosfonati
contenenti azoto, che agisce selettivamente sul tessuto osseo e specificamente inibisce l’attività
osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione dell’osso. Non interferisce con il reclutamento
degli osteoclasti. L’acido ibandronico induce progressivi incrementi netti della massa ossea e una
diminuzione dell’incidenza delle fratture attraverso la riduzione ai valori pre-menopausali dell’elevato
turnover osseo delle donne in post-menopausa [1].
Inquadramento della patologia
L'osteoporosi è una patologia degenerativa che colpisce l'apparato scheletrico, con un incremento del
turnover osseo, una diminuzione della massa ossea con un conseguente elevato aumento del rischio di
fratture [2]. Nelle donne anziane, l'osteoporosi è una patologia cronica molto comune ed è stata rilevata
una diminuzione della massa ossea in più della metà delle donne caucasiche. Come risultato, alcuni
ricercatori hanno stimato che una donna di 50 anni ha il 40% di rischio di incorrere in una frattura da
osteoporosi durante il rimanente corso della sua vita. Sebbene le fratture non-vertebrali siano associate a
grave dolore e disabilità, le fratture vertebrali sono responsabili di una considerevole riduzione della
qualità della vita, un aumento del rischio di ospedalizzazione e di mortalità e sono il tipo di fratture più
frequenti tra le pazienti con osteoporosi. Inoltre, le pazienti che hanno già fatto esperienza di fratture
vertebrali sono anche quelli maggiormente a rischio di nuove fratture. L'osteoporosi è una patologia con
un grosso impatto socioeconomico. E' stato stimato che una donna su tre incorrerà in una frattura
durante la propria vita, con una spesa stimata tra i 10 e i 15 miliardi di dollari nei soli Stati Uniti [3].
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida del National Guideline Clearinghouse per il trattamento dell'osteoporosi raccomandano
l'utilizzo dei bifosfonati per ridurre il rischio di fratture vertebrali, fratture all'anca e altre fratture non
vertebrali, essendo questa la classe di farmaci che ha riportato i risultati migliori a supporto dell'
indicazione. Altri approcci terapeutici includono il roloxifene e la calcitonina. L'ormone paratiroideo (PHT)
è raccomandato in pazienti ad elevato rischio di fratture e può essere considerato la terapia di prima linea
per pazienti ad alto rischio. Le evidenze che supportano questa raccomandazione includono studi
randomizzati, controllati e metanalisi.
L'efficacia dei bifosfonati nella prevenzione di fratture in donne con osteoporosi dopo la menopausa, è
supportata da ottimi risultati in numerosi studi clinici, basati nella valutazione della densità minerale
ossea (BMD) e dei markers di turnover osseo. I risultati migliori sono stati ottenuti con alendronato,
risendronato e ibandronato (grado di raccomandazione I). Nell'osteoporosi indotta da glucocorticoidi i
bifosfonati che si sono dimostrati più efficaci sono l'alendronato e il residronato (grado
di raccomandazione II); mentre nella riduzione della massa ossea a seguito di trapianto numerosi studi
clinici hanno dimostrato l'efficacia di zoledronato e pamidronato in formulazione endovenosa. Tutti queste
raccomandazioni sono supportate da evidenze che includono studi sperimentali e controllati [4].
Trattamenti alternativi
I trattamenti per la prevenzione di fratture vertebrali e non, in pazienti con osteoporosi in postmenopausa comprendono il ricorso a diverse strategie terapeutiche. I farmaci maggiormente utilizzati a
questo scopo appartengono alla categoria dei bifosfonati: soprattutto Alendronato, Risendronato e
Zoledronato. L'ormone paratiroideo e la teriparatide sono raccomandati in quelle pazienti che presentano
un elevato rischio di fratture. Le linee guida riportano, inoltre, l'uso di Calcitonina, Raloxifene e Ranelato
di Stronzio. Come adiuvanti alla terapia vengono utilizzati integratori di calcio e vitamina D.
Dati di efficacia
L'efficacia di ibandronato orale a somministrazioni giornaliere è stata dimostrata principalmente in due
studi randomizzati di fase III, di cui solo uno svolto in doppio cieco. Nello studio principale (studio BONE)
sono state randomizzate 2929 donne tra i 55 e gli 80 anni che presentavano un punteggio BMD (densità
minerale ossea) compreso tra -2 e -5, e con da 1 a 4 pregresse fratture vertebrali [5]. Le pazienti sono
state randomizzate in blocchi di 6 ad assumere: ibandronato 2,5mg una volta al giorno (dosaggio
giornaliero), o ibandronato 20mg somministrato a giorni alterni per 12 dosi ogni 3 mesi (dosaggio
intermittente), o placebo, per un trattamento di 3 anni. A tutte le pazienti sono stati somministrati in
aggiunta anche 500mg di calcio + 400 IU vitamina D. L' obiettivo primario dello studio è stato quello di
valutare il numero di pazienti che riportavano nuove fratture nell'arco dei 3 anni di studio: nuove fratture
sono stati riportate nel 9,6%, 4,7% e 4,9% rispettivamente per le pazienti trattate con placebo,
ibandronato a dosaggio giornaliero e ibandronato a dosaggio intermittente. La riduzione del rischio
relativo rispetto al placebo è risultata del 62% (p=0.0001) e 50% (p=0.0006) rispettivamente per il
braccio giornaliero e intermittente. Inoltre l'analisi in uno sottogruppo post hoc ha dimostrato che la
somministrazione di ibandronato a dosi giornaliere è più efficace nel ridurre il rischio di fratture nel
sottogruppo di pazienti ad alto rischio (con BMD< -3). Uno studio in aperto ha valutato l'efficacia di
ibandronato os 2,5 mg nel dosaggio giornaliero somministrato 30 minuti o 60 minuti prima della
colazione su 213 donne con osteoporosi [6]. La somministrazione del farmaco a 60 minuti dalla colazione
si è dimostrata più efficace nell'incrementare il punteggio BMD del tratto lombare della colonna vertebrale
rispetto al baseline (incremento medio del 4,95% vs 3,07% della somministrazione a 30 minuti).
Col fine di migliorare la compliance nei pazienti e facilitare la continuità del trattamento, sono stati
condotti degli studi per valutare l'efficacia di ibandronato orale somministrato mensilmente. Uno studio
randomizzato di fase III della durata di 2 anni, è stato condotto su 1609 donne di età compresa tra i 55 e
80 anni, con osteoporosi (punteggio BMD lombare compreso tra -2.5 e -5.0). Le pazienti sono state
randomizzate a ricevere ibandronato orale nei seguenti dosaggi: 2,5mg giornalmente, 50mg/50mg in 2
giorni consecutivi mensilmente, 100mg mensilmente e 150mg mensilmente [3-7]. L'obiettivo
primario dello studio era quello di stabilire la non inferiorità dei quattro regimi posologici, andando a
valutare la variazione del punteggio
BMD lombare ad 1 anno dall'inizio del trattamento
e successivamente a 2 anni. I dati raccolti hanno permesso di osservare che tutti i regimi mensili
risultano non-inferiori, e il regime di 150mg superiore, rispetto al regime giornaliero. Inoltre, tutti i regimi
hanno apportato una diminuzione comparabile dei valori dei markers di turnover osseo (i dettagli sono
riportati in tabella). Uno studio di preferenza ha arruolato 350 pazienti con osteoporosi, randomizzate ad
assumere ibandronato orale 150mg una volta al mese per 3 mesi, seguiti da 12 settimane di alendronato
70 mg una volta a settimana, o vice versa. Si tratta di uno studio di 6 mesi, in aperto, crossover
[8]. Delle pazienti che hanno espresso una preferenza (93,1%), la maggior parte hanno preferito
l'assunzione del regime mensile di ibandronato (70,6%, p<0.0001) vs il regime settimanale di
alendronato (29,4%). Le ragioni principali di questa preferenza sono state: la maggior facilità di
mantenere il trattamento nel lungo termine (81,5%) e un miglior adattamento allo stile di vita (75,4%).
L'efficacia e la sicurezza di ibandronato per uso endovenoso sono state valutate in diversi studi clinici
randomizzati, in doppio cieco, ma solo uno di questi ha utilizzato il dosaggio approvato di 3mg ogni 3
mesi. Si tratta di uno studio multicentrico, di non inferiorità, che ha comparato due regimi di ibandronato
EV (2mg ogni 2 mesi e 3mg ogni 3 mesi) con ibandronato orale al dosaggio di 2,5mg al giorno [9-10]. Lo
studio ha arruolato 1.395 donne tra i 55 e gli 80 anni con osteoporosi che sono state randomizzate in uno
dei 4 gruppi di trattamento. Inoltre, per assicurare la condizione di doppia cecità è stato somministrato
placebo os o ev. I risultati a 1 e 2 anni hanno dimostrato che il regime 3mg ogni 3 mesi aumenta in
maniera statisticamente significativa il punteggio BMD lomare rispetto al regime giornaliero.
FORMULAZIONI ORALI:
Referenza Pazienti e trattamento Disegno
2929 donne tra i 55 e gli
80 anni, in menopausa
da almeno 5 anni, con
una prevalenza da 1 a 4
C.
fratture vertebrali (T1-L4)
RCT,
Chesnut III
ed un indice di densità
multicentrico,
Journal of minerale ossea (BMD) da
doppio cieco,
Bone and -2,0 a -5,0 in almeno
controllato da
Mineral
una vertebra (L1-L4),
Research sono stati randomizzati a placebo.
2004 [5]
ricevere:
-2,5 mg di
ibandronato orale al
giorno [977]
Fase Misure di esito
III
End-point
primario: % di
pz con nuove
fratture
vertebrali.
End-point
secondario:
variazione del
BMD lombare
Risultati
Jadad
principali
score
A 3 anni la
percentuale di pz
con nuove fratture
vertebrali è stata:
9,6% per il gruppo
placebo, 4,7% e
4,9% per i pz
3
trattati con
ibandronato a dosi
giornaliere o
intermittenti
rispettivamente. La
riduzione del
rischio relativo
rispetto al
placebo è stata del
62% (p=0.0001) e
50% (p=0.0006)
rispettivamente per
il braccio
giornaliero e
intermittente.
L'ibandronato
somministrato
giornalmente o a
dosi intermittenti
produce in
entrambi i casi un
significativo
aumento della BMD
lombare (6.5% e
5.7%
rispettivamente)
dopo 36 mesi
rispetto al placebo
(p<0.0001).
-20 mg di ibandronato
orale a dosi
intermittenti:
somministrato a giorni
alterni per un totale di
12 dosi ogni 3 mesi
(ricevendo placebo nei
giorni di non trattamento
attivo) [977]
-placebo [975]
per 3 anni di studio
1609 donne in
menopausa da almeno 5
anni, età compresa tra i
55 e 80 anni, con un
indice di densità
minerale ossea (BMD) <2.5 e >-5.0 nel tratto
lombare della colonna
P. D. Miller vertebrale,randomizzati
a ricevere:
Journal of
RCT,multicentrico,
Bone and - ibandronato os 2,5mg doppio cieco, di
III
al giorno
Mineral
non inferiorità
Research - ibandronato os
[3]
50mg/50mg al mese (in
2 dosi somministrate in 2
giorni consecutivi)
- ibandronato os 100mg
al mese
- ibandronato os 150mg
al mese
per 2 anni
J-Y
Reginster
Annals of Follow up a 2 anni dello
Rheumatic studio precedente
Diseases
[7]
Ad 1 anno il
punteggio BMD
End-point
lombare è
principale: % di aumentato del
variazione del
3,9%, 4,3%, 4,1%
punteggio BMD e 4,9%
lombare dal
rispettivamente per
baseline ad 1
i bracci 2.5, 50/50,
anno di terapia 100 e 150mg. Tutti
i regimi mensili si
End-point
secondario: % di sono dimostrati
5
non-inferiori, e il
variazione del
regime di 150mg
punteggio
BMD prossimale superiore, rispetto
ai regimi
al femore dal
giornalieri. Tutti i
baseline ad 1
anno di terapia, regimi hanno
e variazione dei apportato una
diminuzione
markers di
turnover osseo. comparabile dei
valori dei markers
di turnover osseo.
Un totale di 1291
pazienti hanno
completato i 2 anni
di studio. A 2 anni
l'incremento del
punteggio BMD
lombare è stato del
5.3% (95% IC da
4.8 a 5.9), 5.6%
End-point
secondario: % di (95% IC da 5.1 a
5
7.1) 6.6% (95% IC
variazione del
da 6.0 a 7.1)
punteggio
BMD lombare e rispettivamente per
i bracci 50/50, 100
prossimale al
e 150mg, rispetto
femore dal
al 5.0% (95% IC
baseline ad 2
anni di terapia, e da 4.4 a 5.5) del
braccio giornaliero.
variazione dei
Tutti i regimi
markers di
turnover osseo. mensili si sono
End-point
principale: % di
variazione del
punteggio BMD
lombare dal
baseline
a 1 anno di
terapia
RCT,multicentrico,
III
doppio cieco, di
non inferiorità
dimostrati noninferiori, e il
regime di 150mg
superiore, rispetto
ai regimi giornalieri
(p<0.001).
FORUMULAZIONE ENDOVENA:
Pazienti e
Referenza
Disegno
trattamento
Fase
Misure di
esito
1.395 donne
di età
compresa tra
55 e 80 anni,
in menopausa
da almeno 5
anni, con
punteggio
BMD lombare
<-2,5
sono state
randomizzate
a ricevere:
P. D. Delmas
Arthritis &
Rheumatism
[9]
-2mg
ibandronato
ev ogni 2
mesi + 400 IU
vitamina D e
500mg di
RCT, multicentrico,
calcio al
doppio cieco,
giorno
controllato vs
III
[n=454]
placebo, di non
-3mg
inferiorità
ibandronato
ev ogni 3
mesi + 400 IU
vitamina D e
500mg di
calcio al
giorno
[n=471]
End-point
primario:
variazione
del BMD
lombare ad 1
anno di
trattamento.
End-point
secondari:
variazione
del BMD
dell'anca,
variazioni dei
markers del
turnover
osseo ad 1
anno di
trattamento.
-2,5mg
ibandronato
os al giorno +
400 IU
vitamina D e
500mg di
calcio al
giorno
[n=470]
Risultati principali
Jadad
score
Ad 1 anno di trattamento il
BMD lombare medio è
aumentato del 5,1% nei pz
trattati con 2 mg di
ibandronato ev ogni 2 mesi,
del 4,8% nei pz trattati con 3
mg di Ibandronato ev ogni 3
mesi e del 3,8% nei pz
trattati con Ibandronato os: i
trattamenti con ibandronato
ev si sono dimostrati
superiori in termini di
efficacia rispetto a quello os
4
(p<0,001). Il BMD dell'anca è
aumentato in maniera più
consistente nei gruppi trattati
con ibandronato ev; i
markers di turnover osseo
sono
scesi considerevolmente in
tutti i bracci di trattamento.
Entrambi i regimi per
endovena si sono dimostrati
ben tollerati senza
compromissione della
funzione renale.
per 2 anni di
trattamento
follow-up a 2 RCT, multicentrico,
doppio cieco,
The Journal of anni del
III
controllato da
Rheumatology precedente
placebo
studio
2008 [10]
J. A. Eisman
End-point
primario:
variazione
del BMD
lombare a 2
anni di
trattamento.
End-point
secondari:
variazione
A 2 anni di trattamento il
BMD lombare medio è
aumentato del 6,4% nei pz
trattati con 2 mg di
ibandronato ev ogni 2 mesi,
del 6,3% nei pz trattati con 3 4
mg di Ibandronato ev ogni 3
mesi e del 4,8% nei pz
trattati con Ibandronato os: i
trattamenti con ibandronato
ev si sono mantenuti
del BMD
dell'anca,
variazioni dei
markers del
turnover
osseo a
2 anni di
trattamento
superiori in termini di
efficacia rispetto a quello os
(p<0,001) aumentando
rispetto ai dati raccolti ad 1
anno.
Dati di sicurezza
Per quanto riguarda il profilo di efficacia e sicurezza dell'ibandronato orale, l'EMEA riassume i risultati
ottenuti da 4 studi comparativi condotti su un totale di 3987 pazienti di cui: 1241 pazienti trattati con
ibandronato os ad un regime di 2,5mg al giorno (unico regime registrato per questa indicazione), 1245
pazienti trattati con placebo, 1055 pazienti trattati con ibandronato os ad un regime di 20 mg a dosi
intermittenti e 446 pazienti trattati con ibandronato a regimi diversi [11]. Di questi pazienti 2929 (il 73%
del totale) sono quelli che hanno partecipato allo studio principale (studio BONE), che è lo studio più
rappresentativo per quanto riguarda il profilo di efficacia e sicurezza dell'ibandronato nel regime
approvato per questa indicazione. In questi studi, gli eventi avversi riportati più frequentemente, sono
stati quelli ai sistemi respiratorio, digestivo, muscolo-scheletrico, nervoso e cardiovascolare. Globalmente
i risultati hanno dimostrato un profilo di efficacia e sicurezza paragonabile per i pazienti trattati con
placebo e quelli trattati con ibandronato. Nello studio BONE la percentuale di pazienti che hanno
riscontrato eventi avversi correlabili al trattamento è stata leggermente più elevata nel gruppo trattato
con ibandronato 2,5mg al giorno (19,8%), rispetto al gruppo placebo (17,9%), e la differenza si riferisce
soprattutto ad eventi quali diarrea, mialgia e dispepsia. Per la maggior parte dei casi questi eventi sono
stati considerati di lieve e moderata entità e non hanno causato una sospensione della terapia. Gli eventi
avversi gravi hanno riguardato gli apparati muscolo-scheletrico, cardiovascolare e digestivo, con una
percentuale di eventi maggiore nello studio BONE rispetto a tutti gli altri studi, dimostrando così una
correlazione tra eventi avversi gravi e durata del trial (lo studio BONE è stato l'unico che è durato 3
anni); la maggior parte degli eventi avversi gravi (>99% per lo studio BONE) non sono correlabili al
trattamento. Si sono verificati 14 decessi tra i pazienti trattati con ibandronato 2,5mg al giorno e 13 tra i
pazienti trattati con placebo, ma nessun decesso è stato correlato al trattamento. L'EMEA conclude
affermando che non è stata riscontrata differenza tra trattamento con placebo e trattamento attivo nella
frequenza o nella natura degli eventi avversi gravi correlati al trattamento così come nei decessi.
Per quanto riguarda l'ibandronato EV, i risultati dello studio pivotal (studio DIVA) hanno dimostrato che
entrambi i regimi di trattamento per via endovenosa (2mg ogni 2 mesi e 3mg ogni 3 mesi) sono stati ben
tollerati [9-10]. Gli eventi avversi riportati con maggior frequenza sono stati: dolore alla schiena,
artralgia e nasofaringite; questi si sono verificati con frequenza paragonabile nei 3 gruppi di trattamento.
Anche il numero di eventi avversi gravi è risultato simile nei 3 bracci di trattamento (14,4% nei pz trattati
con ibandronato os, 16,3% e 13,2% rispettivamente nei pz trattati con ibandronato ev 2 mg ogni 2 mesi
e 3mg ogni 3 mesi). Solo 11 eventi avversi gravi, registrati nell'arco dei 2 anni dello studio, sono stati
correlati al trattamento. Tuttavia, sono stati osservati un numero maggiore di eventi avversi all'apparato
muscolo-scheletrico (mialgia e artralgia) e reazioni di fase acuta, nei pazienti che hanno ricevuto il
trattamento per via endovenosa, rispetto a quelli con trattamento orale. Infine l'incidenza di eventi
avversi renali è risultata simile nei 3 bracci di trattamento, e non è stato riportato alcun episodio di
insufficienza renale acuta.
Valutazione della qualità degli studi
Indicazione studi in corso
Nel registro governativo americano sono presenti 19 studi in corso per Ibandronato nel trattamento
dell'osteoporosi in donne in post-menopausa. Due studi presentano un confronto attivo: il primo di
questi confronta ibandronato somministrato una volta al mese vs risendronato somministrato una volta a
settimana. Si tratta di uno studio di fase IV, randomizzato, cross-over in aperto, con l'obiettivo di
valutare la preferenza in 348 pazienti in post-menopausa con osteoporosi. L'altro studio di confronto ha
come obiettivo quello di valutare la sicurezza e tollerabilità a livello renale di ibandronato in formulazione
endovenosa vs alendronato orale in pazienti con osteoporosi ad alto rischio di disfunzioni renali.
Un ulteriore studio è stato realizzato per valutare l'efficacia di ibandronato orale nella prevenzione
dell'osteoporosi indotta da glucocorticoidi in pazienti in menopausa. Si tratta di uno studio di fase
IV randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, con un arruolamento previsto di 150 pazienti.
Infine, si segnala anche uno studio di fase III, ancora in fase di reclutamento, che si propone di valutare
l'efficacia di diverse associazioni di ibandronato orale e PHT (ormone paratiroideo).
Altri report HTA
Per la formulazione orale da 150mg, il report Has francese conclude che il farmaco non apporta alcun
miglioramento (livello V) rispetto alla formulazione da 2,5mg (che però non è in commercio in Italia), nel
trattamento dell'osteoporosi post menopausa al fine di ridurre i rischi di fratture vertebrali. L'efficacia nel
ridurre le fratture al collo del femore non è stata stabilita. Per la medesima formulazione il report
HTA dello Scottish Medicines Consortium ha raccomandato il farmaco, asserendo che ibandronato 150mg
si è dimostrato superiore rispetto alla formulazione giornaliera da 2,5mg nell'aumentare la densità
minerale ossea dopo 1 anno di trattamento.
Per la formulazione endovena da 3mg, il report Has francese conclude anche in questo caso che il
farmaco non apporta alcun miglioramento (livello V) nella cura dell'osteoporosi in post menopausa per la
riduzione delle fratture vertebrali. Viene pertanto indicato per quelle pazienti particolarmente a rischio
(pazienti con precedenti fratture o con un BMD<-3). Il report HTA dello Scottish Medicine Consortium
raccomanda l'uso di ibandronato 3mg endovena solo per uso ristretto in quelle pazienti inadatte o
incapaci di tollerare i trattamenti orali per l'osteoporosi. Inoltre l'inizio del trattamento deve essere
eseguito sotto la supervisione dello specialista.
Valutazione della innovatività
Analisi economiche
Non sono disponibili studi di farmacoeconomia pubblicati per l'indicazione in oggetto.
Popolazione target
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Principio
attivo
Acido
Ibandronico
Dosaggio
Costo al
Costo all'ospedale
pubblico per
per anno di terapia
anno di terapia
1 cps da 150
mg al mese
€ 317,64*
€ 524,40
1 fl da 3 mg
ogni 3 mesi
€ 317,70*
---
Note
os
Acido
ibandronico
Non è stato calcolato il prezzo al
pubblico in quanto si tratta di una
farmaco di classe H/osp2
EV
Costi delle alternative già presenti in PTORV
Costo
Principio
Dosaggio
all'ospedale per
attivo
anno di terapia
Acido
clodronico
os
Acido
clodrondico
- 1 cps da 400mg al
giorno per 30 giorni
seguiti da 60 giorni di
sospensione
€ 144,78 434,35§
Costo al
pubblico per
Note
anno di terapia
€ 318,77 995,20
- 1 cps da 400mg al
giorno
1 fl da 100mg ogni 7-14
€ 23,40 - 46,80§
giorni
€ 52,00 104,00
1 cps da 70mg ogni 7
giorni
€ 286,00
EV
Acido
alendronico
Acido
zoledronico
€ 173,16*
1 fl da 100 mg all'anno
€ 282,32*
1 cps da 5mg al giorno
€ 251,85*
---
EV
Acido
risedronico
Non è stato calcolato il
prezzo al pubblico in
quanto si tratta di una
farmaco di classe H/osp2
€ 417,14
os
Ormone
paratiroideo
1 cartuccia da 1,61mg al
€ 51.466,82*
giorno
€ 91.335,77
Solo per pazienti con
osteoporosi a grave rischio
di fratture
Teriparatide
1 penna da 20mcg al
giorno
€ 126.217,00*
€ 208.309,15
Solo per pazienti con
osteoporosi a grave rischio
di fratture
* prezzi ex factory, forniti da ditta produttrice, listino ottobre 2008
§ prezzi calcolati al 50% iva esclusa, da banca dati Farmadati, ottobre 2008
Bibliografia
1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. Charles H. Drugs 2006; 66 (10): 1351-1359
3. P. D. Miller, J. Bone and Mineral Research 2005; 20: 1315-1322
4. National Guideline Clearinghouse: Institute for Clinical System Improvement. Diagnosis and
treatment of osteoporosis; 2006
5. C. H. Chesnut, J of Bone and Mineral Research 2004; 19:1241-1249.
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13. http://www.has-sante.fr (accesso il 14/10/2008)
14. Scottish Medicines Consortium http://www.scottishmedicines.org.uk/ (accesso del 14/10/2008)
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Acido ibandronico è un bifosfonato estremamente potente che appartiene al gruppo dei bifosfonati
contenenti azoto, che agisce selettivamente sul tessuto osseo e specificamente inibisce l’attività
osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione dell’osso. Induce progressivi incrementi netti
della massa ossea e una diminuzione dell’incidenza delle fratture attraverso la riduzione ai valori premenopausali dell’elevato turnover osseo delle donne in post-menopausa
Inquadramento della patologia
L'osteoporosi è una patologia degenerativa che colpisce l'apparato scheletrico, con un incremento del
turnover osseo, una diminuzione della massa ossea con un conseguente elevato aumento del rischio di
fratture. Nelle donne anziane, l'osteoporosi è una patologia cronica molto comune, ed è stata rilevata una
diminuzione della massa ossea in più della metà delle donne caucasiche. Come risultato, alcuni ricercatori
hanno stimato che una donna di 50 anni ha il 40% di rischio di incorrere in una frattura da osteoporosi
durante il rimanente corso della sua vita.
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida del National Guideline Clearinghouse per il trattamento dell'osteoporosi raccomandano
l'utilizzo dei bifosfonati per ridurre il rischio di fratture vertebrali, fratture all'anca e altre fratture non
vertebrali, essendo questi la classe di farmaci che ha riportato i risultati migliori a supporto di questa
indicazione. Altri approcci terapeutici includono il roloxifene e la calcitonina. L'ormone paratiroideo (PHT)
è raccomandato in pazienti ad elevato rischio di fratture e può essere considerato la terapia di prima linea
per questi pazienti ad alto rischio. Le evidenze che supportano questa raccomandazione includono studi
randomizzati, controllati e metanalisi.
Trattamenti alternativi
I farmaci maggiormente utilizzati appartengono alla categoria dei bifosfonati: soprattutto Alendronato,
Risendronato e Zoledronato. L'ormone paratiroideo e la teriparatide sono raccomandati in quelle pazienti
che presentano un elevato rischio di fratture. Le linee guida riportano inoltre l'uso di Calcitonina,
Raloxifene e Ranelato di Stronzio. Come adiuvanti alla terapia vengono utilizzati integratori di calcio e
vitamina D.
Dati di efficacia
Uno studio randomizzato di fase III della durata di 2 anni, è stato condotto su 1609 donne di età
compresa tra i 55 e 80 anni, con osteoporosi (punteggio BMD lombare compreso tra -2.5 e -5.0). Le
pazienti sono state randomizzate a ricevere ibandronato orale nei seguenti dosaggi: 2,5mg giornalmente,
50mg/50mg in 2 giorni consecutivi mensilmente, 100mg mensilmente e 150mg mensilmente. L'obiettivo
primario dello studio era quello di stabilire la non inferiorità dei quattro regimi posologici, andando a
valutare la variazione del punteggio
BMD lombare ad 1 anno dall'inizio del trattamento
e successivamente a 2 anni. I dati raccolti hanno permesso di osservare che tutti i regimi mensili
risultano non-inferiori, e il regime di 150mg superiore, rispetto al regime giornaliero.
L'efficacia e la sicurezza di ibandronato per uso endovenoso sono state valutate in diversi studi clinici
randomizzati, in doppio cieco, ma solo uno di questi ha utilizzato il dosaggio approvato di 3mg ogni 3
mesi. Si tratta di uno studio multicentrico, di non inferiorità, che ha comparato due regimi di ibandronato
EV (2mg ogni 2 mesi e 3mg ogni 3 mesi) con ibandronato orale al dosaggio di 2,5mg al giorno. Lo studio
ha arruolato 1.395 donne tra i 55 e gli 80 anni con osteoporosi che sono randomizzate in uno dei 4 gruppi
di trattamento. Inoltre, per assicurare la condizione di doppia cecità è stato somministrato placebo os o
ev. I risultati a 1 e 2 anni hanno dimostrato che il regime 3mg ogni 3 mesi aumenta in maniera
statisticamente significativa il punteggio BMD lomare rispetto al regime giornaliero
Dati di sicurezza
Per quanto riguarda il profilo di efficacia e sicurezza dell'ibandronato orale, l'EMEA riassume i risultati
ottenuti da 4 studi comparativi condotti su un totale di 3987 pazienti. In questi studi, gli eventi avversi
riportati più frequentemente, sono stati quelli ai sistemi respiratorio, digestivo, muscolo-scheletrico,
nervoso e cardiovascolare. Globalmente i risultati hanno dimostrato un profilo di efficacia e sicurezza
paragonabile per i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con ibandronato. Nello studio BONE la
percentuale di pazienti che hanno riscontrato eventi avversi correlabili al trattamento è stata leggermente
più elevata nel gruppo trattato con ibandronato 2,5mg al giorno (19,8%), rispetto al gruppo placebo
(17,9%), e la differenza si riferisce soprattutto ad eventi quali diarrea, mialgia e dispepsia. L'EMEA
conclude affermando che non è stata riscontrata differenza tra trattamento con placebo e trattamento
attivo nella frequenza o nella natura degli eventi avversi gravi correlati al trattamento così come nei
decessi. Per quanto riguarda l'ibandronato EV, i risultati dello studio pivotal (studio DIVA) hanno
dimostrato che entrambi i regimi di trattamento per via endovenosa (2mg ogni 2 mesi e 3mg ogni 3
mesi) sono stati ben tollerati.
Indicazione studi in corso
Nel registro governativo americano sono presenti 19 studi in corso per Ibandronato nel trattamento
dell'osteoporosi in donne in post-menopausa. Due studi presentano un confronto attivo: il primo di
questi confronta ibandronato somministrato una volta al mese vs risendronato somministrato una volta a
settimana. L'altro studio di confronto ha come obiettivo quello di valutare la sicurezza e tollerabilità a
livello renale di ibandronato in formulazione endovenosa vs alendronato orale in pazienti con osteoporosi
ad alto rischio di disfunzioni renali. Un ulteriore studio è stato realizzato per valutare l'efficacia di
ibandronato orale nella prevenzione dell'osteoporosi indotta da glucocorticoidi in pazienti in menopausa.
Infine da citare uno studio di fase III, ancora in fase di reclutamento, che si propone di valutare l'efficacia
di diverse associazioni di ibandronato orale e PHT (ormone paratiroideo).
Altri report HTA
Per la formulazione orale da 150mg, il report Has francese conclude che il farmaco non apporta alcun
miglioramento (livello V) rispetto alla formulazione da 2,5mg (che però non è in commercio in Italia), nel
trattamento dell'osteoporosi post menopausa al fine di ridurre i rischi di fratture vertebrali. . Per la
medesima formulazione il report HTA dello Scottish Medicines Consortium ha raccomandato il farmaco.
Per la formulazione endovena da 3mg, il report Has francese conclude anche in questo caso che il
farmaco non apporta alcun miglioramento (livello V) nella cura dell'osteoporosi in post menopausa per la
riduzione delle fratture vertebrali. Il report HTA dello Scottish Medicines Consortium raccomanda l'uso di
ibandronato 3mg endovena solo per uso ristretto in quelle pazienti inadatte o incapaci di tollerare i
trattamenti orali per l'osteoporosi. Inoltre l'inizio del trattamento deve essere eseguito sotto la
supervisione dello specialista.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo del trattamento per un anno con acido ibandronico nella formulazione orale è di €524,40 al
pubblico, ed ammonta a quasi il doppio rispetto al trattamento con alendronato ( € 286,00 per un anno di
terapia). La terapia di un anno con ibandronato in formulazione endovenosa costa € 317,70 ed è
superiore alla terapia con acido zoledronico (che ammonta a circa € 282,00)