Diapositiva 1 - San Camillo

INCONTRI PEDIATRICI
SERALI DEL SAN
CAMILLO-FORLANINI
27 Novembre 2013, Roma
COMUNICAZIONE
La cute e le malattie genetiche
Marco Castori
Ambulatorio di Genetica Medica
U.O.C. Laboratorio di Genetica Medica
(Direttore: Prof.ssa Paola Grammatico)
Dipartimento di Medicina Molecolare
Sapienza Università di Roma
A.O. San Camillo-Forlanini, Roma
INCONTRI PEDIATRICI
SERALI DEL SAN
CAMILLO-FORLANINI
27 Novembre 2013, Roma
Caso 1
Ragazzo di 13 anni.
Caso isolato, genitori non consanguinei. Per il resto sano.
Discromia ipocromica notata dopo la prima esposizione solare.
Generalmente più evidente dopo abbronzatura, per il resto stabile.
INCONTRI PEDIATRICI
SERALI DEL SAN
CAMILLO-FORLANINI
27 Novembre 2013, Roma
Caso 1
?
Nevo ipocromico congenito
blaschkoide
INCONTRI PEDIATRICI
SERALI DEL SAN
CAMILLO-FORLANINI
27 Novembre 2013, Roma
Caso 2
Ragazzo di 6 anni.
Caso isolato, genitori non consanguinei. Per il resto sano.
Discromia ipercromica notata dopo la prima esposizione solare.
Generalmente più evidente dopo abbronzatura, per il resto stabile.
INCONTRI PEDIATRICI
SERALI DEL SAN
CAMILLO-FORLANINI
27 Novembre 2013, Roma
Caso 1
?
Neurofibromatosi 1 in
mosaico
INCONTRI PEDIATRICI
SERALI DEL SAN
CAMILLO-FORLANINI
27 Novembre 2013, Roma
Caso 3
Neonato.
Gemello
monozigote sano,
storia familiare
negativa.
Discromia
complessa
congenita.
Lieve attenuazione
nel tempo della
componente
vascolare.
INCONTRI PEDIATRICI
SERALI DEL SAN
CAMILLO-FORLANINI
27 Novembre 2013, Roma
Caso 3
?
Facomatosi
pigmentovascolare
INCONTRI PEDIATRICI
SERALI DEL SAN
CAMILLO-FORLANINI
27 Novembre 2013, Roma
Si parla di….
MOSAICISMI CUTANEI
Definizioni
Per mosaicismo genetico si intende la presenza in un singolo individuo
di due o più linee cellulari geneticamente diverse originate tutte dallo
stesso zigote.
A seconda dell’epoca in cui compare la “mutazione” e quindi del
momento in cui si formano le linee cellulari diverse, avremo:
1. una diversa estensione dei segmenti coinvolti;
2. un numero diverso di tessuti coinvolti;
3. un rischio diverso di trasmissione della patologia alle generazioni
successive (coinvolgimento gonadico);
4. una tipologia diversa di patologia in termini nosologici e prognostici
(patologia costituzionale – ad es. nevo - vs patologia acquisita – ad es.
tumore).
Tipologie di mosaicismi: somatico vs germinale
Mosaicismo somatico (puro):
mutazione confinata ad una o più
linee cellulari non coinvolte nella
gametogenesi
Mosaicismo gonadico (puro):
mutazione confinata alla linea
cellulare germinale
Mosaicismo gonosomico: mutazione
che coinvolge sia linee cellulari
somatiche che la linea cellulare
germinale
Tipologie di mosaicismi: distribuzione topografica
(Molho-Pessach e Schaffer, 2011)
Tipologie di mosaicismi: nevi circoscritti (shapes)
Tre “forme” riconoscibili:
1. Ovale, tondeggiante
2. Indentata
3. A “goccia”
(Torrelo et al., 2005)
Tipologie di mosaicismi: nevi estesi (patterns)
Oltre ai pattern classici…
Agminato, a “colpo di cannone”
A “veste”
(Torrelo et al., 2005)
Tipologie di mosaicismi: linee di Blaschko
(Molho-Pessach e Schaffer, 2011)
(Happle and Assim, 2001)
Mosaicismo somatico: patologie AD
Mosaicismo di I tipo
spermatozoo
Ovulo
zigote
divisioni cellulari
(embriogenesi)
NF1 segmentale: tipo “solo neurofibromi”
MUTAZIONE !
Tessuto “malato”
(Molho-Pessach e Schaffer, 2011)
Tessuto sano
NF1 segmentale: tipo “solo macchie caffè-latte”
Mosaicismo somatico: patologie AD
Mosaicismo somatico: patologie AD
Mosaicismo di II tipo
spermatozoo
Ovulo
zigote
divisioni cellulari
(embriogenesi)
MUTAZIONE ! (*)
(Molho-Pessach e Schaffer, 2011)
Leiomiomatosi multipla
Tessuto “più malato”
Tessuto malato
(*): perdita di eterozigosità (loss of heterozygosity – LOH)
Mosaicismo somatico: patologie AD
Mosaicismo somatico: patologie AD
Mosaicismo di I+II tipo
spermatozoo
Ovulo
zigote
divisioni cellulari
(embriogenesi)
MUTAZIONE #1
Lesione di background
MUTAZIONE #2
(LOH)
Tessuto “malato”
Tessuto sano
Mosaicismo somatico: patologie AD
Mosaicismo somatico: twin-spotting
(Molho-Pessach e Schaffer, 2011)
Fenomeno con potenzialità
fenotipiche infinite…
Didimosi atrico-melanotica
Mosaicismo somatico: twin-spotting
Cutis Tricolor
Mosaicismo somatico: twin-spotting
Mosaicismo somatico: patologie AD
Mosaicismo di III tipo
(Happle and König, 1999)
Fenomeno estremamente raro (teorico?), probabilmente descritto in un
solo caso (Eng et al., 1991), per cui una patologia autosomica
dominante generalizzata è soggetta a crossing-over allelico (twin
spotting, vedi dopo) con la formazione in una regione discreta della cute
di aree appaiate di cute sana e cute più/eccessivamente affetta.
Mosaicismo somatico: twin-spotting
Mosaicismo somatico: patologie AR
Mosaicismo revertante
spermatozoo
Ovulo
zigote
divisioni cellulari
(embriogenesi)
Fenomeno (probabilmente non raro) tramite il quale in
un individuo affetto da una patologia (cutanea) a
trasmissione AR, un fenomeno mutazionale postzigotico determina una parziale o completa
restituzione di funzione ad un allele con conseguente
formazione di un’area di cute più o meno estesa
naturalmente sana (natural gene therapy)
Epidermolisi bollosa distrofica recessiva
RETRO-MUTAZIONE
Tessuto sano
Tessuto malato
(Pasmooij et al., 2011)
Mosaicismo somatico: patologie AR
Mosaicismo somatico: geni “letali”
La maggior parte (se non tutti) delle lesioni
neviche sono considerate il risultato di un
misaicismo di tipo I per geni che se ereditati mutati
risultano “letali in utero”. Questo fenomeno per
ora è stato dimostrato solo per sindrome di
McCune-Albright, sindrome Proteus e nevo
epidermico non epidermolitico FGFR3-associato.
(Happle, 1999)
Mosaicismo somatico: eredità paradominante
Fenomeno raro che spiega la trasmissione non-mendeliana di patologie neviche per il
quale la presenza di una mutazione in un singolo allele non determina patologia ma si
trasmette nelle generazioni; una LOH somatica eccezionalmente riscontrata in individui
consanguinei determina la ricorrenza della patologia a mosaico, mentre una LOH
germinale esita in aborto spontaneo (letalità in utero)
(Steijlen and van Steensel, 1999)
Mosaicismo somatico: patologie X-linked
Patologia X-linked dominante
con letalità maschile
X Y
X X
X X
X X
X Y
X Y
Femmina affetta
Femmina sana
Aborto spontaneo
Maschio sano
Meccanismi per i quali una patologia X-linked dominante può manifestarsi
nei maschi:
1. Allele ipomorfico (mutazione con effetto patogeno inferiore)
2. Complemento sessuale maschile XXY (sindrome di Klinefelter)
3. Mosaicismo somatico
Mosaicismo somatico: patologie X-linked
Incontinentia pigmenti
Sindrome di Goltz
Mosaicismo gonadico
Maschio affetto
Maschio sano
Femmina affetta
Femmina sana
La ricorrenza di una patologia dominante (eterozigote) generalizzata tra fratelli nati da
genitori entrambi clinicamente non affetti viene spiegata dalla persistenza di una linea
cellulare mutata nelle gonadi di uno dei due genitori, così da determinare la nascita di
più di un figlio affetto. Questo fenomeno è generalmente molto raro (<1%). Per alcune
genodermatosi (ad es. sclerosi tuberosa) può essere significativamente più alto.
Mosaicismo gonosomico
Clinicamente affetto con
patologia a mosaico
Maschio affetto
Maschio sano
Femmina affetta
Femmina sana
Simile al mosaicismo gonadico, ma in questo caso il genitore portatore non lo presenta
solo a livello gonadico (asintomatico) ma anche sull’organo bersaglio, in questo caso
cute, con manifestazioni neviche. Fenomeno raro, attualmente descritto in poche
genodermatosi, quali eritrodermia ittiosiforme bollosa (ipercheratosi epidermolitica) e
neurofibromatosi 1.
Mosaici cutanei per dermatosi poligeniche
Una distribuzione blaschko-lineare può essere osservata anche per patologie
dermatologiche di tipo infiammatorio considerate poligeniche. Per queste,
l’aggregazione familiare non è mendeliana ma la topografia cutanea (linee di Blaschko)
suggerisce la presenza di un mosaicismo per un gene maggiore di suscettibilità.
Mosaicismo tipo I
Mosaicismo tipo II
(Happle, 2007)
(Molho-Pessach e Schaffer, 2011)
Lichen striato
Blaschkite
Nevo porocheratotico
Lesioni psoriasiche blaschkoidi
Vitiligine
Psoriasi e psoriasi pustolosa
Dermatite atrofica
Lichen planus
LES
Granuloma anulare
Eritema multiforme
Reazioni avverse a farmaci e trapianti