Procedura terapia ponte TAO

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Approvato da:
DDCG
Emesso da:
Data
24/11/2010
Firma:
_________________
Data
24/11/2010
Firma:
_________________
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Gruppo di lavoro:
Firma
Dr. Carmelo Guccione
Direttore Dipartimento Chirurgia
Generale e d’Urgenza
Dr. Diego Cognolato
DSC Chirurgia Vascolare Bassano
Dr. Enrico Sartorello
DSC Ortopedia e Traumatologia
Bassano
Dr. Michele Iuliani
DSC Chirurgia Asiago
Dr. Giovanni Costacurta
DSC Ortopedia e Traumatologia
Asiago
Dr. Piero Borin
DSC Farmacia
Dr. Fabio Barbero
Dirigente SC Cardiologia
Dr. Marco Baiocchi
Dirigente SC Anestesia e
Rianimazione
Dr. Giuliano Gangeri
Dirigente SC Chirurgia Bassano
AQSCB
Indice
1) Scopo e Campo di Applicazione
2) Glossario
3) Premesse sulla TAO
4) La terapia ponte
5) Impostazione della terapia ponte
• 5.1 primo passo
• 5.2 secondo passo
• 5.3 terzo passo
• 5.4 quarto passo
6) Fasi della terapia ponte
• 6.1 fase preoperatoria
• 6.2 giorno dell'
intervento
• 6.3 fase postoperatoria
7) Gestione domiciliare della terapia ponte
8) Evidenze scientifiche sulla terapia ponte
9) Sintesi sulla terapia ponte
Bibliografia
Scheda informativa per i pazienti
Scheda operativa per la terapia ponte
Schema terapia ponte domiciliare pre-operatoria
Nomogramma per il calcolo della superficie corporea
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(1) Scopo e Campo di Applicazione
Il presente documento ha come scopo quello di definire le procedure più appropriate per la gestione dei pazienti in
terapia anticoagulante orale (TAO) che devono affrontare un intervento chirurgico o una procedura invasiva per i quali
è richiesta la sospensione della TAO. Il documento, elaborato da un gruppo di lavoro multidisciplinare, è stato
realizzato dal Dr. Giuliano Gangeri, dirigente SC Chirurgia Bassano.
Tali procedure si applicano ai pazienti trattati nelle SC afferenti al Dipartimento di Chirurgia Generale e d’Urgenza
dell’Azienda ULSS 3:
• Chirurgia Generale di Bassano,
• Chirurgia Vascolare di Bassano,
• Ortopedia e Traumatologia di Bassano,
• Chirurgia Generale di Asiago,
• Ortopedia e Traumatologia di Asiago.
(2) Glossario
ACC: American College of Cardiology (Collegio dei Cardiologi Americani)
ACCP: American College of Chest Physicians (Collegio Americano degli Pneumologi)
AHA: American Heart Association
AQCGB: Assicuratore di Qualità della Struttura Complessa di Chirurgia Generale di Bassano
DCG: Dipartimento di Chirurgia Generale e d’Urgenza
DDCG: Direttore del Dipartimento di Chirurgia Generale e d’Urgenza
EBPM: Eparine a Basso Peso Molecolare
ENF: Eparina Non Frazionata
eGFR: estimated Glomerular Filtration Rate (velocità di filtrazione glomerulare calcolata)
EP: Embolia Polmonare
Equazione MDRD: modification of diet in renal disease (equazione per il calcolo della GFR normalizzata per
1,73m2 di superficie corporea).
ESC: European Society of Cardiology (Società Europea di Cardiologia)
FCSA: Federazione Centri per la diagnosi della trombosi e Sorveglianza terapia Antitrombotiche
FDA: Federal and Drug Administration
FE: Frazione di Eiezione del ventricolo sinistro
HIT: Heparin Induced Thrombocytopenia (Trombocitopenia indotta da eparina)
PLT: piastrine
RCT: Randomized Controlled Trial (studio prospettico controllato)
TAO: Terapia Anticoagulante Orale
TEV: TromboEmbolismo Venoso (indica una TVP e/o una EP)
TVP: Trombosi Venosa Profonda
TIA: Transiet Ischemic Attack (attacco ischemico transitorio)
(3) PREMESSE SULLA terapia anticoagulante orale (TAO)
INDICAZIONI ALLA TAO
Le principali indicazioni alla terapia anticoagulante orale (TAO) sono le valvole cardiache meccaniche, la fribrillazione
atriale cronica, ed il tromboembolismo venoso-TEV (trombosi venosa profonda-TVP e/o embolia polmonare-EP).
FARMACI della TAO
La TAO si basa su farmaci che antagonizzano l'
effetto della vitamina K sul fegato derivati della coumarina (vengono
chiamati infatti “farmaci dicumarolici” o “antagonisti della vitamina K”) il cui effetto finale è l'
inibizione della sintesi
dei fattori della coagulazione II, VII, IX, X (i cosiddetti fattori della coagulazione vitamina-K dipendenti). Il principale
farmaco di questa classe è il warfarin sodico (nome commerciale Coumadin); molto meno usato è l'
acenocumarolo
effetto anticoagulante di questi farmaci viene misurato con un test di laboratorio
(nome commerciale Sintrom). L'
chiamato tempo di protrombina (PT) espresso in secondi, ormai normalizzato in tutti i laboratori sotto forma di INR
espresso da un semplice numero (normale < 1.3, range terapeutico 2.0-3.0; > 3 sovraterapeutico con maggiori rischi
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emorragici).
La particolarità della TAO con dicumarolici è che tali farmaci hanno una significativa “inerzia”, ovvero quando la TAO
viene iniziata per la prima volta, o quando viene ripresa dopo un periodo di sospensione, impiegano un certo numero
di giorni prima di raggiungere l'
effetto anticoagulante-antitrombotico (in media 5 giorni); viceversa quando vengono
sospesi, a causa della loro lunga emivita, l'
effetto anticoagulante permane per qualche giorno, ed il paziente ritorna ad
avere una coagulazione normale dopo circa 5 giorni. Per semplificazione i farmaci antagonisti della vitamina K
verranno di seguito indicati genericamente con i termini di TAO e di Coumadin.
PERCHE' LA TAO?
La TAO riduce i rischi tromboembolici a cui il paziente è esposto per la sua patologia di base:
• valvola cardiaca meccanica: rischi di trombosi e malfunzionamento della valvola, rischi di caridoembolismo
arterioso (soprattutto ictus).
• fibrillazione atriale cronica: rischi cardioembolici arteriosi (soprattutto ictus).
• Tromboembolismo venoso (TEV): rischi di recidiva di TVP e/o EP.
Si stima che la TAO riduca tali rischi di almeno l'
80%.
(4) la TERAPIA PONTE
Necessita' della sospensione perioperatoria della TAO
I pazienti in TAO che devono essere sottoposti ad un intervento chirurgico o ad una procedura invasiva devono
necessariamente essere ricoagulati nel periodo perioperatorio per evitare complicanze emorragiche anche gravi.
Ciò significa che la TAO deve essere temporaneamente sospesa prima dell'
intervento e ripresa successivamente.
A causa dell'
inerzia del Coumadin, la TAO deve essere interrotta almeno 5 giorni prima dell'
intervento (in modo che
il paziente arrivi ricoagulato all'
intervento) e dopo l'
esecuzione dell'
intervento alla ripresa del Coumadin ci vorranno
altri 5 giorni prima che il paziente ritorni ad essere scoagulato e quindi protetto dai rischi tromboembolici della sua
patologia di base.
Solo nella chirurgia di superficie (asportazione di nei, verruche, altre piccole lesioni cutanee, lipomi superficiali) si
può considerare di non sospendere la TAO e quindi ovviare alla strategia della terapia ponte.
Rischi tromboembolici durante la finestra di ricoagulazione
Durante questo periodo di ricoagulazione il paziente, se da un lato può affrontare in maggior sicurezza l'
intervento
chirurgico dal punto di vista dei rischi emorragici, dall'
altro risulta esposto ai rischi tromboembolici della patologia di
base prima segnalati. La probabilità statistica di eventi tromboembolici per un periodo limitato di sospensione della
TAO risulta molto basso, ma considerata la gravità clinica di tali eventi appare opportuno adottare una strategia per
limitare il più possibile il periodo di ricoagulazione.
La Terapia PONTE
La strategia seguita è quella di somministrare nel periodio di ricoagulazione del paziente un farmaco
anticoagulante a inizio rapido di azione e di breve durata d'
azione, da sospendere poco prima dell'
intervento e da
riprendere nel postoperatorio modulandone il dosaggio a seconda del rischio emorragico postoperatorio. Questo
farmaco anticoagulante fa dunque da “PONTE” tra il momento in cui la TAO viene sospesa ed il momento in cui
l'
effetto anticoagulante della TAO si ripristina alla ripresa della TAO stessa.
OBIETTIVO della terapia ponte : rendere il più breve possibile il periodo in cui il paziente è scoperto dalla
terapia anticoagulante, riducendo al minimo i rischi di complicanze tromboemboliche, senza aumentare
significativamente le complicanze emorragiche.
RISCHI della terapia ponte : rischio di maggiori complicanze emorragiche postoperatorie nel caso in cui si
impieghino dosaggi scoagulanti e tempo precoce di inizio nel postoperatorio. Tali complicanze emorragiche sono
doppiamente deleterie: (1) perchè espongono il paziente a rischi di reintervento, trasfusioni di sangue, morbimortalità; (2) impongono la sospensione della terapia ponte per più giorni aumentando così i rischi tromboembolici.
Clive Kearon e Jack Hirsh della McMaster University (Hamilton, Ontario, Canada), uno dei santuari del
tromboembolismo venoso, nel 1997 sottolineano come sulla base dei dati disponibili nel processo decisionale del
regime di terapia ponte bisogna tenere presente che “il rischio assoluto di eventi tromboembolici nel corso di pochi
giorni perioperatori di anticoagulazione subterapeutica è generalmente molto basso, ed il rischio di emorragia
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associato all’impiego di eparina postoperatoria ev a dosaggi terapeutici è spesso relativamente alto”.
Kearon C, Hirsh J. Management of anticoagulation before and after elective surgery. NEJM 1997;336:1507.
Si tratta di un argomento:
•
molto attuale e con cui ci si confronta molto frequentemente, visto il numero sempre crescente di pazienti in terapia
anticoagulante orale, prevalentemente per motivi cardiologici, nonchè l’enorme diffusione anche delle terapie
antiaggreganti.
•
molto delicato, problematico e rischioso vista la grande rilevanza clinica (in termini di morbidità e mortalità) degli
eventi che si vogliono prevenire e che sono tra di loro in competizione: gli eventi tromboembolici legati alla
sospensione dell’anticoagulante orale e le complicanze emorragiche legati all’impiego di un farmaco anticoagulante
alternativo nel postoperatorio a dosaggi scoagulanti..
•
difficile, che richiede molto giudizio clinico, sia perché le evidenze scientifiche sono scarse, sia perché il
bilanciamento dei rischi tromboembolico ed emorragico non è standardizzabile.
•
in cui l’evidenza scientifica è debole e va interpretata con cautela, in quanto non vi sono studi prospettici
randomizzati che abbiano valutato efficacia e sicurezza della terapia ponte, vi è una preponderanza di studi
osservazionali, eterogenei tra loro per categorie di pazienti in TAO arruolati, per tipologie di interventi
chirurgici/procedure invasive, per regimi di terapia ponte, senza criteri uniformi per valutare i rischi trombotici ed
emorragici. Amir Jaffer (associate professor of medicine at the Cleveland Clinic) sottolinea nel 2006 che “more
research is urgently needed. This is really a common clinical dilemma that is too important to say, ‘there is no answer”.
Considerazioni sulla TERAPIA PONTE
QUESITI
RISPOSTE E RICADUTE
Qual è il RISCHIO TROMBOEMBOLICO??
delle patologie che hanno richiesto la TAO (soprattutto
• Applicare modelli di stratificazione del rischio.
fibrillazione atriale, valvola cardiaca meccanica, TEV);
• Governa la decisione se è necessario attuare la terapia
qual è il rischio tromboembolico legato alla sospensione
ponte e con quali dosaggi.
temporanea della TAO ? come è possibile stratificare i
pazienti in categorie di rischio?
• in caso di insufficienza renale grave (GFR < 30 ml/min)
l’impiego di dosaggi scoagulanti/subscoagulanti di EBPM
è problematico poichè questi farmaci hanno una
Qual è la FUNZIONE RENALE del paziente??
elimiazione renale e vanno incontro a bioaccumulo; la
misurata come creatininemia e con la velocità di filtrazione
gestione della terapia ponte è dunque più complessa. le
glomerulare stimata con la formula MDRD (eGFR)
opzioni sono:
• uso di dosaggi dimezzati di EBPM
• uso dell’ENF che non risente della funzione renale
Qual è il RISCHIO EMORRAGICO??
• Governa la decisione se è necessario interrompere la TAO
qual è il rischio emorragico dell’intervento/procedura
prima dell’intervento.
invasiva? il paziente ha altri fattori di rischio emorragico? è • Nei casi in cui si attui la terapia ponte influenza il dosaggio
adeguata l’emostasi post-operatoria?
dell’anticoagulante nel postoperatorio.
Come BILANCIARE il RISCHIO TROMBOEMBOLICO con
quello EMORRAGICO?
Uso sapiente del giudizio clinico.
Vi sono dimostrazioni di EFFICACIA e SICUREZZA della
Mancano evidenze scientifiche robuste.
terapia ponte??
#!"#
QUESITI
RISPOSTE E RICADUTE
• Scegliere il farmaco (EBPM sc o ENF e.v.).
• Decidere quanto tempo prima sospendere la TAO e
quando riprenderli.
Come GESTIRE la TERAPIA PONTE?? (aspetti pratici ed
• Decidere quando iniziare l’anticoagulante e a quale
organizzativi)
dosaggio nel pre e postoperatorio.
• Definire gli aspetti organizzativi per la gestione domiciliare
pre e postoperatoria.
(5) Impostazione della TERAPIA PONTE
Dunque la terapia ponte è spesso necessaria (per ridurre i rischi di eventi tromboembolici) ma essa stessa può essere
causa di complicanze emorragiche. Nel definire una strategia ottimale di terapia ponte bisogna quindi
• quantificare il rischio tromboembolico della patologia di base su cui va costruito il regime di terapia ponte
• scegliere il farmaco anticoagulante più opportuno (tenendo conto della funzione renale del paziente e del suo
peso)
intervento e modulare su esso la terapia ponte postoperatoria.
• quantificare il rischio emorragico dell'
5.1 Il primo passo è quello di QUANTIFICARE il RISCHIO TROMBOEMBOLICO del paziente, poiché esso definisce,
governa, la necessità della terapia ponte e l'
intensità della scoagulazione. Le necessità “teoriche” di terapia ponte
potranno essere attuate senza problemi nella fase preoperatoria, nel postoperatorio esse andranno invece
modulate/bilanciate sul rischio emorragico. Sono stati formulati diversi modelli di stratificazione del rischio trombotico,
generalmente suddivisi in tre categorie di rischio (alto, medio e basso). Si tratta di modelli basati sul consenso di esperti,
nessuno dei quali sottoposto a validazione scientifica. Quelli più noti sono
• quello della Cleveland Clinic del 2003 (tre livelli di rischio),
• quello dell'ACCP 2008 (tre livelli di rischio),
• quello dell'ACC/AHA 2008 (due livelli di rischio per le valvole meccaniche).
5.2 Il secondo passo è la SCELTA del REGIME di TERAPIA PONTE.
Sui livelli di rischio tromboembolico vengono impostati i regimi di terapia ponte. La letteratura e l'
esperienza clinica
propongono tre regimi di terapia ponte:
1. regime profilattico: impiego di EBPM a dosaggio profilattico alto (in genere tra i 4000 e i 5000 UI sc die)
2.
regime subscoagulante: corrispondono a circa il 70% del dosaggio scoagulante terapeutico delle EBPM,
quindi circa 70 UI/kg sc x 2 die. Questo dosaggio è stato proposto soprattutto dalla FCSA italiana 2005
(Federazione Centri per la diagnosi della trombosi e Sorveglianza terapia Antitrombotiche) e confermato nella
sua efficacia dallo studio di Pengo del 2009; esso è stato scelto per ridurre i rischi emorragici ed è stato
modulato su fasce di peso per consentire l’uso dei dosaggi commerciali disponibili delle EBPM. Tale regime di
terapia ponte è stato recepito e raccomandato anche dalla ESC 2009 (Società Europea di Cardiologia) nei
pazienti ad alto rischio trombotico.
• FCSA 2005: “Tale scelta è maturata dopo aver preso atto che in Italia non viene considerato sicuro applicare le dosi
terapeutiche piene nel bridging mentre è invalsa la pratica di ridurle del 30-40%. Sugli effetti di tale modalità di impiego
esistono dati preliminari di uno studio italiano (27). Nella scelta delle dosi raccomandate si è tenuto conto delle
confezioni e dei dosaggi disponibili in Italia per le diverse EBPM anche se questo ha comportato inevitabili
arrotondamenti e dunque una certa variabilità della dose pro Kg. Per enoxaparina e nadroparina la dose cui tendere è
stata fissata intorno a 70 U/Kg x 2”. Prisco D per la Task Force della FCSA (Federazione Centri per la diagnosi della
trombosi e Sorveglianza terapia Antitrombotiche) su anticoagulazione, chirurgia e manovre invasive. Terapia
anticoagulante orale, chirurgia e manovre invasive. Raccomandazioni della FCSA (novembre 2005).
http://www.fcsa.it/sito2008/raccomandazioni/FCSAchirurgiaDefinitiva.pdf
Baudo F, et al. Management of patients on long term oral anticoagulant therapy undergoing elective surgery: survey of the clinical
practice in the Italian anticoagulation clinics. Intern Emerg Med 2007;2:280.
!"#
• Pengo 2009: Nello studio di Pengo sono state valutate la nadroparina e l'
enoxaparina.
Pengo V, et al. (for the Italian Federation of Centers for the Diagnosis of Thrombosis and Management of Antithrombotic Therapies
(FCSA). Standardized low-molecular weight heparin bridging regimen in outpatients on oral anticoagulants undergoing invasive
procedure or surgery. An inception cohort management study. Circulation 2009;119:2920.
• ESC 2009: nei pazienti ad alto rischio trombotico viene raccomandata una EBPM al dosaggio di 70 UI/kg x
2 die.
Poldermans D, et al (The Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac
Surgery of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Guidelines for
pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery. European Heart Journal
2009;30:2769.
In caso di impiego di ENF ev si considera subterapeutico un dosaggio che porti l'
aPTT a valori di 50'
'
-60'
'
.
3. regime scoagulante: per le EBPM corrisponde ad un dosaggio di 100 UI/kg x 2 sc die (per alcune EBPM
è previsto anche un dosaggio monogiornaliero, di 200 o 150 UI/kg sc die, che però appare meno sicuro in un
regime di terapia ponte in particolare nel postoperatorio). In caso di impiego di ENF ev l'
ACC/AHA 2008
raccomanda dosaggi tali da ottenere un aPTT tra 55 e 70 sec.
Nei pazienti con recente TEV oltre alla terapia ponte bisogna applicare anche la profilassi meccanica con calze
elastiche +/- compressione pneumatica intermittente. In caso di chirurgia maggiore o ad alto rischio emorragico (in
cui è prevedibile di non poter riprendere precocemente la scoagulazione nel postoperatorio) non differibile da
eseguire nelle prime 2 settimane dopo un evento di TEV acuto bisogna considerare di inserire un filtro cavale.
5.3 Il terzo passo è la scelta del FARMACO ANTICOAGULANTE da utilizzare per la terapia ponte.
La scelta preferenziale è rivolta alle eparine a basso peso molecolare (EBPM sc) per i loro numerosi vantaggi:
• somministrazione sc anche domiciliare
• dosaggio fisso in funzione del peso corporeo senza necessità di monitoraggio di laboratorio,
• minori rischio di trombocitopenia indotta da eparina
La seconda scelta è rivolta alla eparina non frazionata (ENF ev) che a fronte del suo principale vantaggio del non essere
influenzata dalla funzione renale ha come svantaggi:
• impiego preferenziale in infusione ev continua con necessità della ospedalizzazione
• maggiori rischi di trombocitopenia indotta da eparina
aPTT
• necessità del monitoraggio dell'
• frequente difficoltà nel mantenre stabile il range di scoagulazione con rischi di periodi di ipocoagulazione
(aPTT subterapeutico) e di iperscoagulazione (aPTT sovraterapeutico)
EPARINA NON FRAZIONATA (ENF) ev
Vantaggi
• Non risente della funzione renale e può
essere usata senza problemi nei pazienti con
insufficienza renale severa.
• Vantaggiosa nei pazienti gravemente obesi.
• Rapida scomparsa dell’effetto anticoagulante
alla sospensione.
• Disponibilità di un’antidoto completo (la
protamina) in grado di neutralizzare
immediatamente e completamente l’effetto
anticoagulante in caso di problemi
emorragici.
Svantaggi/Limiti
• Somministrazione e.v.
• Necessità di monitoraggio di laboratorio
(aPTT).
• Necessità di ospedalizzazione; non consente
la gestione domiciliare.
• Rischio di trombocitopenia indotta da eparina
(HIT).
• Scoagulazione spesso incostante con rischi di
iperscoagulazione, specie nel postoperatorio,
con conseguente aumento dei rischi
emorragici.
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EPARINE a BASO PESO MOLECOLARE (EBPM) sc
Vantaggi
• Somministrazione sc.
• Non necessitano di monitoraggio di
laboratorio.
• Scoagulazione costante, predicibile, dose in
base al peso corporeo, non espongono a
rischi di iperscoagulazioni o
iposcoagulazioni.
• Minori rischi di HIT.
Svantaggi/Limiti
• Hanno una clearance renale per cui
diventano problematiche in caso di
insufficienza renale grave.
• Di difficile gestione nei pazienti gravemente
obesi.
• Non dispongono di un antidoto completo (la
protamina neutralizza circa il 50% del loro
effetto).
• Consentono la gestione domiciliare.
• Semplificano tutta la gestione della terapia
ponte.
• Dispongono di maggiori dati di letteratura.
In questa seconda fase bisogna anche tener contro della FUNZIONE RENALE del PAZIENTE, poiché in caso di
insufficienza renale grave (GFR < 30 ml/min) l'
impiego di EBPM a dosaggi scoagulanti/subscoagulanti è problematico in
quanto questi farmaci hanno una eliminazione renale e quindi il paziente può andare incontro a bioaccumulo del farmaco
ed a iperscoagulazione. L’ENF invece, ai comuni dosaggi indicati, non risente per nulla dell’insufficienza renale.
L'
accertamento di una insufficienza renale grave può basarsi su questi criteri:
•
•
creatinina plasmatica > 2.0 mg%
eGFR calcolata con la formula MDRD in automatico dal laboratorio e corretta per la superficie corporea del
paziente = < 30 ml/min
L’impiego di una EBPM sc in pazienti con insufficienza renale grave, specie se a dosaggi subscoagulanti/scoagulanti,
richiede un aggiustamento di dosaggio preferenzialmente sulla base del monitoraggio dell’attività anti-Xa; tale test di
laboratorio è complesso e raramente disponibile. Ne deriva che nei casi di insufficienza renale grave per la terapia ponte
si preferisce optare per l'
ENF in infusione ev (in pompa siringa) con il monitoraggio dell'
aPTT.
OBESITA' marcata
Un altro aspetto da prendere in considerazione è il peso del paziente, in particolare la presenza di un'
(>110kg) rende difficile da gestire una terapia ponte con EBPM a dosaggi scoagulanti poiché nelle fasce di peso
oltre i 110 kg non vi sono indicazioni sicure sul dosaggio teorico corretto di EBPM e bisognerebbe misurare l'
effetto
anticoagulante con il dosaggio dell'
attività anti Xa; tale strategia è molto problematica per cui in caso di necessità di
terapia ponte a dosaggi scoagulanti e obesità con peso > 110 kg, anche con una funzione renale non
compromessa, si preferisce optare per l'
ENF ev il cui effetto anticoagulante può essere facilmente misurato con
l'
aPTT.
5.4 Il quarto passo è quello di QUANTIFICARE il RISCHIO EMORRAGICO del paziente e su di esso “modulare”
l'
intensità della terapia ponte ed il timing di inizio della stessa nel postoperatorio. Esso dipende da:
•
rischio emorragico prevedibile per il tipo di chirurgia (non esistono però modelli di rischio)
•
fattori di rischio emorragico propri del paziente (età, fattori di rischio, comorbidità)
•
adeguatezza dell’emostasi postoperatoria
•
considerare la gravità clinica dell’eventuale complicanza emorragica sul sito chirurgico
se il RISCHIO EMORRAGICO è ALTO o l’EMOSTASI POSTOPERATORIA non è sicura bisogna ridurre al minimo
l’anticoagulazione postoperatoria, e le opzioni possibili sono:
•
la rinuncia alla terapia ponte.
•
il posticipo nella ripresa dell’ anticoagulazione a 48-72 ore, ad emostasi assicurata.
•
l’uso di una terapia ponte a dosaggi bassi profilattici (consapevoli che questo approccio conferirà ancora un
.!"#
certo grado di protezione nell’ambito del TEV, mentre è incerto se sarà di qualche beneficio nel contesto del
tromboembolismo arterioso) e passare poi, quando si riterrà sicuro farlo, ad emostasi assicurata, ai dosaggi
scoagulanti/subscoagulanti.
(6) FASI DELLA TERAPIA PONTE
6.2 FASE PRE-OPERATORIA
(1) QUANTIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO
Il rischio trombotico, o tromboembolico, rappresenta il rischio, in termini probabilistici, che il paziente, a seguito della
sospensione temporanea della TAO, sviluppi una complicanza tromboembolica clinica (trombosi di una valvola cardiaca,
ictus, ischemia cerebrale, TVP, embolia polmonare, mortalità).
Rispetto ai modelli di stratificazione del rischio trombotico proposti dalla letteratura e dalle linee guida (che prevedono tre
livelli di rischio: alto, moderato e basso) abbiamo apportato alcune modifiche:
•
abbiamo ritenuto di porre maggior enfasi al rischio tromboembolico nei pazienti con valvola cardiaca
meccanica, considerando questi pazienti a rischio molto alto o alto, e non considerarli mai a rischio
moderato o basso,
•
per i pazienti in fibrillazione atriale abbiamo evitato di introdurre il sistema a punteggio CADHS2 ritenuto non
facilmente applicabile nella pratica dei reparti chirurgici, ed abbiamo identificato i fattori di rischio principali per
collocare accuratamente i pazienti direttamente nella categoria di rischio alto da un lato e moderato/basso
dall'
altro.
•
Le categorie di rischio identificate sono: (1) molto alto, (2) alto, (3) moderato/basso (specificate nella tabella
successiva).
(2) IDENTIFICAZIONE DEL REGIME DI TERAPIA PONTE
Sulla base dei livelli di rischio trombotico abbiamo deciso di adottare tre differenti regimi di terapia ponte, riportati nella
tabella successiva.
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Categorie di rischio TROMBOTICO
Indicazioni alla TAO
RISCHIO MOLTO ALTO
• protesi mitralica meccanica
• protesi aortica di vecchia
VALVOLA CARDIACA
MECCANICA
generazione (monodisco)
• protesi aortica di nuova
generazione (doppio disco)
con fibrillazione atriale o
precedente embolismo
arterioso
RISCHIO ALTO
RISCHIO
MODERATO/BASSO
protesi aortica di nuova
generazione (doppio disco)
senza fibrillazione atriale o MAI
precedente
embolismo
arterioso
• pregresso
FIBRILLAZIONE ATRIALE
embolismo
arterioso (TIA/ictus)
TUTTI GLI ALTRI CASI
• valvulopatia mitralica
• grave disfunzione
ventricolare sin (FE < 30%)
TROMBOEMBOLISMO
VENOSO
• TEV negli ultimi 3 mesi
• trombofilia severa **
Regimi di TERAPIA PONTE
TUTTI GLI ALTRI CASI
(TEV da oltre 3 mesi senza
trombofilia severa)
REGIME SCOAGULANTE
REGIME SUBSCOAGULANTE
REGIME PROFILATTICO
EBPM sc = 100 UI/kg sc x 2 die
EBPM sc = 70 UI/kg sc x 2 die
ENF ev con aPTT 55'
'
-70'
'
ENF ev con aPTT 50'
'
-60'
'
EBPM sc 4000-5000 UI sc
die
** La TROMBOFILIA SEVERA è identificata dalle seguenti condizioni:
• deficit di antitrombina III
• deficit di proteina C
• omozigosi per la mutazione del fattore V Leiden o per la mutazione del gene G20210A della prorombina
• doppia eterozigosi per il fattore V Leiden e gene G20210A della protrombina
A.
REGIME SCOAGULANTE: per le EBPM ciò corrisponde ad un dosaggio di 100 UI/kg sc x 2 die. In caso di
impiego dell'
ENF ev la ACC/AHA 2008 raccomanda che l'
aPTT deve raggiungere valori di 55'
'
-70'
'
. Tale regime
è stato scelto limitatamente alle valvole cardiache meccaniche a più alto rischio trombotico.
B.
REGIME SUB-SCOAGULANTE: tale dosaggio è pari al 70% della dose piena scoagulante, quindi per le EBPM
70 UI/kg x2 sc die. Questo dosaggio è stato proposto dalla FCSA italiana (Federazione Centri per la diagnosi
della trombosi e Sorveglianza terapia Antitrombotiche) e confermato nella sua efficacia dallo studio di Pengo del
2009; esso è stato scelto per ridurre i rischi emorragici ed è stato modulato su fasce di peso per consentire l’uso
dei dosaggi commerciali disponibili delle EBPM. Nello studio di Pengo sono state valutate la nadroparina e
l'
enoxaparina.
“Tale scelta è maturata dopo aver preso atto che in Italia non viene considerato sicuro applicare le
dosi terapeutiche piene nel bridging mentre è invalsa la pratica di ridurle del 30-40%. Sugli effetti
di tale modalità di impiego esistono dati preliminari di uno studio italiano (27). Nella scelta delle
dosi raccomandate si è tenuto conto delle confezioni e dei dosaggi disponibili in Italia per le
diverse EBPM anche se questo ha comportato inevitabili arrotondamenti e dunque una certa
!"#
variabilità della dose pro Kg. Per enoxaparina e nadroparina la dose cui tendere è stata fissata
intorno a 70 U/Kg x 2”. Prisco D per la Task Force della FCSA (Federazione Centri per la
diagnosi della trombosi e Sorveglianza terapia Antitrombotiche) su anticoagulazione, chirurgia e
manovre invasive. Terapia anticoagulante orale, chirurgia e manovre invasive. Raccomandazioni
della FCSA (novembre 2005).
http://www.fcsa.it/sito2008/raccomandazioni/FCSAchirurgiaDefinitiva.pdf
In caso di impiego di ENF ev si considera subterapeutico un dosaggio che porti l'
aPTT a valori di 50'
'
-60'
'
.
C.
REGIME PROFILATTICO: per le EBPM ciò vuol dire impiegare dosaggi compresi tra i 4000 UI e i 5000 UI sc
die, che corrispondono ai dosaggi comunemente utilizzati per la profilassi del TEV nei pazienti ad alto rischio.
Nei pazienti con peso > 90 kg si è deciso di aumentare il dosaggio dell'
EBPM (in particolare exoxaparina 6000
UI sc die)
(3) SCELTA del FARMACO ANTICOAGULANTE
EBPM Gli studi osservazionali pubblicati sulla terapia ponte dimostrano che l'
anticoagulante maggiormente utilizzato
è un'
eparina a basso peso molecolare (EBPM) sulla cui efficacia nel trattamento anticoagulante e nella
profilassi del TEV esiste una mole di documentazione scientifica. Numerosi sono infatti i vantaggi delle
EBPM sc rispetto alla ENF ev., prima dettagliati.
In particolare nel registro REGIMEN del 2006 (studio osservazionale multicentrico prospettico sulla terapia
ponte nel nord america che ha esaminato 901 pazienti) l’EBPM e l’ENF sono state impiegate
rispettivamente nell’80% dei casi e nel 20% dei casi di terapia ponte; il dosaggio terapeutico è stato
impiegato nel 72% dei casi trattati con ENF e nel 72% dei casi trattati con EBPM (in oltre il 95% dei casi con
un regime di doppia somministrazione giornaliera).
Spyropoulos AC, et al. Clinical outcomes with unfractionated heparin or low-molecular weight heparin as bridging therapy in patients on
long-term oral anticoagulants: the REGIMEN registry. J Thromb Haemost 2006;4:1246
Nella nostra procedura di terapia ponte abbiamo deciso di utilizzare come EBPM l'
enoxaparina (Clexane)
principalmente perchè fornisce una disponibilità di dosaggi commerciali che rendono più agevole la
somministrazione della dose appropriata sulla base del peso corporeo sia nel dosaggio scoagulante che
subscoagulante.
Dosaggi commerciali del Clexane
•
•
•
•
•
Clexane 2000
Clexane 4000
Clexane T 6000
Clexane T 8000
Clexane T 10000
Per il regime di DOSAGGIO PROFILATTICO si impiega la dose di Clexane 4000 UI sc die (in caso di peso
> 90 kg dose di 6000 UI sc die).
Dosaggi del Clexane nei regimi di terapia ponte scoagulante e subscoagulante in base al peso corporeo:
Regime scoagulante
Clexane 100 UI/kg x 2/die
Peso (kg)
4.000 x 2/die
< 50
6.000 x 2/die
50-69
8.000 x 2/die
70-89
10.000 x 2/die
90-110
ENF ev
> 110
"!"#
Regime sub-scoagulante
Clexane 70 UI/kg x 2/die
Peso (kg)
2.000 x 2/die
< 50
4.000 x 2/die
50-69
6.000 x 2/die
70-89
8.000 x 2/die
90-110
10.000 x 2/die
> 110
ENF ev. L'
impiego della ENF in infusione ev viene riservata ai casi di regime di terapia ponte scoagulante o
subscoagulante unicamente nei pazienti con insufficienza renale grave (creatinina > 2.0 mg% o filtrato
glomerulare eGFR < 30 ml/min) e nei pazienti con marcata obesità (peso > 110kg), poiché in tali categorie
di pazienti il dosaggio corretto di EBPM in assenza di monitoraggio dell’attività anti-Xa (e quindi la
sicurezza) non sono certi.
Vi possono essere dei casi molto rari in cui sia l'
EBPM che l'
ENF sono controindicate, ciò accade in caso di
pregressa trombocitopenia indotta da eparina (HIT), allergia alle eparine. Tali rarissimi casi vanno
gestiti con approccio individuale; un'
opzione praticabile è rappresentata dall'
impiego del Fondaparinux
(Arixtra).
(A) Controllo della FUNZIONE RENALE
Nella scelta del farmaco anticoagulante risulta fondamentale accertare la funzione renale del paziente per
identificare una eventuale insufficienza renale grave. Infatti le EBPM hanno tutte una eliminazione renale e
quindi in caso di insufficienza renale grave e somministrazione di EBPM a dosaggi scoagulanti o subscoagulanti
il paziente può andare incontro a bioaccumulo del farmaco ed a iperscoagulazione.
La funzione renale può essere valutata mediante:
o
dosaggio della creatinina plasmatica: stima approssimativa perché influenzata da numerose altre
variabili quali soprattuto l’età e la massa magra.
o
calcolo del filtrato glomerulare eGFR mediante l’equazione MDRD: è un parametro più accurato che
viene calcolato in automatico dal laboratorio, attendibile in pazienti con funzione renale stabile, il dato è
normalizzato per 1,73m2 di superficie corporea, quindi va corretto per la superficie corporea attuale del
paziente (calcolabile mediante il NOMOGRAMMA allegato).
L’accertamento di una insufficienza renale grave può basarsi su questi criteri:
•
Se la creatininemia è > 2.0 mg% il paziente è già inserito nella categoria dell'
insuficienza renale severa,
•
Se la creatininemia è tra 1.0 e 2.0 si deve guardare al valore calcolato di eGFR corretto per la
superficie corporea del paziente (utilizzando un nomogramma), se è < 30 ml/min il paziente è in
insufficienza renale severa.
Nei pazienti con insufficienza renale grave che necessitano di un regime di terapia ponte SCOAGULANTE o
SUBSCOAGULANTE abbiamo deciso di non utilizzare l’enoxaparina e di optare per l’ENF in infusione ev
poiché essa non è influenzata dalla funzione renale.
Nei pazienti con insufficienza renale grave che necessitano di un regime di terapia ponte a dosaggi
PROFILATTICI abbiamo deciso di utilizzare la Calciparina 0,2 ml (5000 UI) x 3 die.
(B) PESO del paziente
Nei pazienti di peso > 110 kg che necessitano di una terapia ponte SCOAGULANTE si preferisce optare per
l'
ENF in infusione ev rispetto alla EBPM poiché le dosi che garantiscono efficacia e sicurezza delle EBPM non
sono certi in assenza di un controllo dell'
attività anti-Xa (non disponibile nei normali laboratori).
+!"#
Negli stessi pazienti che necessitano di una terapia ponte SUBSCOAGULANTE si impiega il Clexane alla dose
di 10.000 UI sc x 2 die
Nei pazienti che necessitano di una terapia ponte a dosaggi PROFILATTICI con peso > 90 kg si impiega un
dosaggio di Clexane aumentato, pari a 6000 UI sc die.
(4) QUANDO SOSPENDERE IL COUMADIN
Se in corso di TAO l'
INR è nel range terapeutico (tra 2.0 e 3.0) la sospensione della TAO per 5 giorni consente all'
INR,
dopo 5 giorni, di tornare a valori normali (< 1.2). Se però l'
INR in corso di TAO è sovraterapeutico (> 3.0) sono necessari
almeno 6 giorni di sospensione della TAO affinche l'
INR si normalizzi.
Da ciò scaturisce il seguente schema di comportamento:
CONTROLLO preliminare dell'INR
INR è nel range terapeutico (2.0-3.0) la TAO viene sospesa 5 giorni prima dell'intervento.
• se l'
INR è sovraterapeutico (> 3.0) la TAO viene sospesa 6 giorni prima dell'intervento.
• se l'
White RH, et al. Temporary discontinuation of Warfarin therapy: changes in the international normalized ratio. Ann Int Med 1995;122:40.
Palareti G, Legnani C. Warfarin withdrawal: pharmacokinetic-pharmacodynamic considerations. Clin Pharmacokinet 1996;30:300.
La mattina prima dell'
intervento l'
INR viene ricontrollato, se è > 1.5 si somministra vitamina K (Konakion) 3-5 gtt per os
in modo tale da essere sicuri di avere il giorno dell'
intervento un INR nella norma. Un ulteriore controllo dell'
INR potrà
essere fatto la sera prima dell'
intervento o la mattina presto. Si ricorda che 10 gtt di Konakion corrispondono a 1 fiala
ev/im e l'
effetto delle gtt è analogo alla somministrazione parenterale. L'
effetto ricoagulante del Konakion si realizza in
circa 12 ore. Si ricorda inoltre di non utilizzare dosi elevate di Konakion (non superare le 5 gtt) altrimenti il paziente
manifesterà una resistenza al Coumadin alla ripresa della TAO nel postoperatorio e saranno necessari numerosi giorni
prima che l'
INR ritorni a livelli terapeutici.
(4) QUANDO INIZIARE la TERAPIA PONTE
In linea teorica la terapia ponte va iniziata nel momento in cui, dopo la sospensione della TAO, l'
INR scende sotto il limite
inferiore del range terapeutico (< 2.0). In base alla curva temporale di discesa dell'
INR dopo la sospensione del
Coumadin si calcola che nella maggior parte dei casi 2 giorni dopo la sospensione della TAO (ovvero 3 giorni dopo
l'
ultima dose) l'
INR scende sotto il 2.0.
Pertanto dopo la sospensione della TAO non è necessario monitorare tutti i giorni l'
INR ed il paziente inizierà la terapia
ponte in modo prestabilito 3 giorni dopo l'
ultima dose di Coumadin, che corrisponde a 3 giorni prima dell'
intervento.
• Utilizzando come terapia ponte una EBPM sc, il paziente potrà iniziare la terapia ponte a domicilio con il Clexane alle
dosi stabilite.
• Se invece si prevede una terapia ponte con ENF in infusione ev il paziente necessariamente dovrà essere ricoverato.
Poiché la velocità di discesa dell'
INR alla sospensione del Sintrom è più rapida, se il paziente assume come TAO il
Sintrom anziché il Coumadin, la terapia ponte verrà iniziata con 1 giorno di anticipo.
(5) QUANDO RICOVERARE il PAZIENTE
PER I PAZIENTI DA SOTTOPORRE A CHIRURGIA IN REGIME DI RICOVERO
Il giorno di ricovero del paziente è dettato dalle condizioni cliniche del paziente, dall'
organizzazione della singola SC,
dalla tipologia di terapia ponte:
• se il paziente fa la terapia ponte con EBPM sc (Clexane), inizia tale terapia ponte a domicilio e può essere
ricoverato la mattina precedente l'
intervento con controllo immediato dell'
INR al momento del ricovero per
valutare eventuale necessità di una dose di vitamina K (Konakion).
• Se il paziente deve fare una terapia ponte con ENF ev (regime scoagulante + insufficienza renale grave e/o
obesità > 110 kg) necessariamente dovrà essere ricoverato 3 giorni prima dell'
intervento.
PER I PAZIENTI DA SOTTOPORRE A CHIRURGIA DI DAY SURGERY
,!"#
Se il paziente deve fare una terapia ponte scoagulante o subscoagulante con EBPM (Clexane) è opportuno che
l'
intervento, seppur di day surgery, venga eseguito in regime di ricovero secondo le modalità prima indicate; se si
prevede l'
impiego dell'
ENF ev il ricovero è una scelta obbligata.
Diversamente se il paziente può fare una terapia ponte a dosaggi profilattici il paziente puo'seguire il consueto iter della
day surgery. Bisogna però prevedere nell'
organizzazione il controllo dell'
INR la mattina precedente l'
intervento, con la
possibilità di dover somministrare al paziente la vitamina K (Konakion) ed eventualmente ricontrollare l'
INR la mattina
presto dell'
intervento. Diversamente ogni singola SC può decidere di gestire questi casi anche in regime di ricovero.
Controllo finale dell'INR
L'
INR deve essere controllato la mattina precedente l'
intervento con la premura di ottenere e valutare il risultato entro le
ore 11:00. Le misure da adottare in base al risultato ottenuto sono le seguenti:
INR < 1.5: nessuna azione
INR >1.5 < 2.0: somministrare vitamina K (Konakion) 2-3 gtt; ricontrollare l'
INR alle ore 20,00.
INR 2.0-2.5: somministrare vitamina K (Konakion) 5 gtt; ricontrollare l'
INR alle ore 20,00.
Eventualmente eseguire un controllo finale dell'
INR la mattina presto dell'
intervento. La maggior parte della chirurgia può
essere eseguita con un INR < 1.5. In caso di chirurgia ad alto rischio emorragico è opportuno avere un INR nel range di
normalità (INR < 1.2)
(6) QUANDO SOMMINISTRARE L’ULTIMA DOSE DI ANTICOAGULANTE
In caso di terapia ponte scoagulante o subscoagulante si somministra l'
ultima dose la mattina precedente l'
intervento; la
sera prima si somministra una dose più bassa, profilattica, di Clexane 4000.
Se si affronta un intervento maggiore, ad alto rischio emorragico, si può considerare di non somministrare
anticoagulanti la sera prima..
In caso di impiego di ENF ev si interrompe l'
infusione 6 h prima dell'
intervento.
6.2 GIORNO DELL’INTERVENTO
A.
Nei pazienti che assumono la TAO per un recente/pregresso TEV, oltre alla terapia ponte farmacologica è
opportuno utilizzare anche la PROFILASSI MECCANICA del TEV con calze elastiche antitrombo+/- dispositivo
di compressione pneumatica intermittente da indossare poco prima di andare in sala operatoria e da proseguire
fino alla ripresa di una adeguata deambulazione.
B. PUNTURA NEUROASSIALE (anestesia spinale/catetere peridurale):
• Se si esegue terapia ponte con ENF ev appare prudente non eseguire punture neuroassiali.
• Se si esegue terapia ponte con EBPM sc (Clexane), anche scoagulante/subscoagulante secondo le modalità
prima delineate, si può eseguire una puntura neuroassiale.
C.
CATETERE PERIDURALE per analgesia postoperatoria:
• NO se si impiegano dosaggi scoagulanti/subscoagulanti di terapia ponte
• SI se si impiegano dosaggi profilattici di terapia ponte.
6.3 FASE POST-OPERATORIA
(A) Quando RIPRENDERE la TERAPIA PONTE?
Questo è l’aspetto della terapia ponte più difficile da affrontare, e più rischioso, perché è proprio nella fase
postoperatoria che si realizza il “confronto” tra rischio emorragico e rischio trombotico, è la fase in cui con è
possibile standardizzare i comportamenti e bisogna seguire un approccio individualizzato ed usare molto giudizio
clinico. Se da un lato bisogna proteggere il rischio tromboembolico bisogna anche cercare di evitare le complicanze
emorragiche in quanto queste hanno un duplice effetto deleterio, infatti se da un lato rappresentano fonte di morbidità
anche grave per il paziente, dall'
altro incrementano il rischio trombotico in quanto impongono una sospensione di
!"#
qualunque scoagulazione.
pazienti in REGIME di terapia ponte SCOAGULANTE o SUBSCOAGULANTE (per rischio trombo-embolico
molto alto/alto)
Il TIMING di ripresa della terapia ponte, specie se si adotta il regime a dosaggio terapeutico, deve essere scelto con
molta cautela e prudenza, in quanto i rischi emorragici associati a dosi postoperatorie terapeutiche di eparina sono
relativamente alti (Kearon 1997).
Cosa dice la letteratura sui RISCHI EMORRAGICI:
•
Nello studio PROSPECT del 2007 in cui è stato impiegato un regime di terapia ponte a dosi scoagulanti di
enoxaparina su 260 pazienti, nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore (chirurgia di durata > 1 h) vi è stata una
incidenza di complicanze emorragiche maggiori del 20%, rispetto allo 0% dei pazienti sottoposti a chirurgia minore
(chirurgia di durata < 1h) e 0.7% dei pazienti sottoposti a procedure invasive.
Dunn AS, et al. Bridging therapy in patients on long-term oral anticoagulants who require surgery: the Prospective Peri-operative
Enoxaparin Cohort Trial (PROSPECT). J Thromb Haemost 2007;5:2211.
•
Douketis nelle linee guida ACCP 2008 riporta che “A prospective multicenter registry evaluated 493 patients who
required interruption of a VKA and received bridging with LMWH or UFH or no bridging (Jaffer A, submitted for
publication). After adjustment for surgical and patient-specific bleeding risk factors, the administration of therapeuticdose LMWH or UFH after the surgery or procedure conferred a greater than fourfold greater risk for major bleeding
(OR, 4.4; 95% CI: 1.5–14.7) compared to the postoperative administration of either a low-dose LMWH or UFH
regimen or no bridging”.
•
Jaffer della Cleveland Clinic, 2009, riporta che “Patients who received full-dose LMWH or UFH after surgery had a
fivefold to sixfold increase in the incidence of major bleeding compared with patients who received prophylactic
doses. The study centers that frequently used full-dose bridge protocols were four times as likely to report major
bleeding events”
Jaffer AK, Brotman DJ, White RH. The perioperative and periprocedural management of warfarin: the PPMW study.
J Thromb Haemost 2005; 3(suppl 1). Abstract OR309.
Jaffer AK. Perioperative management of warfarin and antiplatelet therapy. Clev Clin J Med 2009;76:S37.
•
I commenti su questa fase critica della terapia ponte di Douketis sulle linee guida ACCP 2008 sono:
“patients who receive bridging anticoagulation with therapeutic-dose LMWH, this regimen should be administered
carefully in the postoperative period”.....
”It appears that therapeutic-dose LMWH can be safely resumed on the day after surgery in patients who have had
a minor surgical or other invasive procedure and in whom there is adequate hemostasis. On the other hand,
administering therapeutic-dose LMWH within 24 h after major surgery appears to confer an unacceptably high risk
for bleeding complications”......
”In patients undergoing major surgery or a procedure (surgical or nonsurgical) associated with a high bleeding risk,
management options that are preferable over administering therapeutic-dose SC LMWH or IV UFH in close
proximity to surgery (ie, within 24 h) include: (1) delaying the resumption of therapeutic-dose LMWH or UFH for 48
to 72 h after the surgery/procedure; (2) administering only low-dose LMWH after the surgery/procedure; and (3)
avoiding the use of LMWH altogether in the postoperative period. The management option chosen is individualized
and will depend on both the bleeding risk associated with the surgical or other invasive procedure and the
adequacy of postoperative hemostasis. For example, in patients undergoing major surgery (eg, bowel resection), it
may be reasonable to delay the resumption of therapeutic-dose LMWH or UFH. In patients undergoing a surgery
(eg, radical prostatectomy) or procedure (eg, kidney biopsy) associated with a high risk for bleeding, it may be
reasonable to not administer any LMWH or UFH after surgery and to simply resume VKAs”....
“We recommend considering the anticipated bleeding risk and adequacy of postoperative hemostasis in individual
patients to determine the timing of LMWH or UFH resumption after surgery instead of resuming LMWH or UFH at a
fixed time after surgery in all patients”.
•
Pengo (2009) riporta: “We recommended resuming postprocedure LMWH on the first or second postprocedure
day, but the final decision was dependent on the operator’s (surgeon/interventionist) judgment of the patient’s
hemostatic status”.
•
Le linee guida ACC/AHA 2006/2008 sui pazienti con valvole cardiache meccaniche riportano “restarted as early
#!"#
after surgery as bleeding stability allows”.
•
Linee guida SMDC (USA) “if the bleeding risk of the procedure is felt to be high (ie craniotomy, spinal surgery,
partial organ removals, etc.), consideration should be given to administering reduced doses of LMWH or UFH or
holding therapy until the bleeding risk subsides”.
•
Jaffer della Cleveland Clinic, 2009, riporta che“... In light of these findings (aumento dei rischi emorragici), waiting
a couple of days after surgery to initiate full-dose bridge therapy is recommended, and prophylactic dosing may be
considered in the interim”.
Complessivamente la letteratura è orientata a suggerire una ripresa precoce di tale terapia ponte, ovvero il giorno dopo
l'
intervento/procedura a condizione di avere una emostasi assicurata.
Nel caso in cui si impieghi l’ENF in infusione ev, alla ripresa nel postoperatorio non bisogna somministrare il bolo,
la velocità di infusione deve essere quella di mantenimento preoperatoria, la prima determinazione dell’aPTT può
essere fatta 12 ore dopo; bisogna essere molto attenti ai dosaggi ed al monitoraggio dell’aPTT in modo da evitare il
più possibile periodi di iperscoagulazione nel postoperatorio che incrementerebbero ulteriormente i rischi
emorragici.
In caso di CHIRURGIA MAGGIORE o CHIRURGIA/PROCEDURA INVASIVA ad ALTO RISCHIO EMORRAGICO, o
se l’EMOSTASI POSTOPERATORIA non è assicurata bisogna ridurre al minimo l’anticoagulazione postoperatoria,
le opzioni possibili sono:
• la rinuncia alla terapia ponte.
emostasi è assicurata
• il posticipo della ripresa dell’anticoagulazione a 48-72 ore, quando l'
• iniziare con dosaggi profilattici e poi, quando si riterrà sicuro farlo, passare ai dosaggi
scoagulanti/subscoagulanti.
La scelta dell'
opzione più appropriata si basa sul rischio emorragico previsto dell'
intervento/procedura invasiva, sulle
conseguenze cliniche di una eventuale complicanza emorragica e sulla valutazione clinica dell'
adeguatezza
dell'
emostasi postoperatoria.
Si rimarca il principio che bisogna evitare complicanze emorragiche perchè queste, oltre a costituire una diretta
morbidità per il paziente, impongono una sospensione di qualunque anticoagulazione con conseguente aumento dei
rischi trombotici.
pazienti in REGIME di terapia ponte PROFILATTICA (per rischio trombo-embolico moderato/basso)
potrà essere ripresa la sera dell'
intervento/procedura ad emostasi assicurata o il giorno dopo.
(A) Quando RIPRENDERE la TAO?
Il GIORNO DI RIPRESA DEL COUMADIN nel postoperatorio e di conseguenza la ripresa dei controlli dell'
INR
dipendono dal tipo di procedura chirurgica, dalla possibilità di ripresa della terapia orale, e soprattuto dalla durata del
rischio emorragico postoperatorio; tener conto che il Coumadin impiega circa 5 giorni prima di raggiungere un effetto
antitrombotico efficace, e che tale tempo è maggiore se si sono impiegate dosi di vitamina K (Konakion) preoperatorie.
Il giorno di ripresa del Coumadin non può essere dunque standardizzato e va deciso in base alla tipologia di
pazienti della propria SC. In linea generale il Coumadin viene a ripreso precocemente, ad emostasi assicurata.
Il Coumadin va ripreso con le seguenti modalità:
o
senza dose di carico
o
al dosaggio di regime del paziente
o
monitorizzando l’INR nei giorni successivi
(B) Quando SOSPENDERE la TERAPIA PONTE?
La terapia ponte va sospesa quando il Coumadin ha raggiunto l'effetto anticoagulante in modo stabile,
tecnicamente quando l'INR raggiunge valori > 2.0 in due determinazioni successive.
!"#
(7) GESTIONE DOMICILIARE della TERAPIA PONTE
o Se la terapia ponte viene condotta con ENF ev tutte le fasi della terapia ponte (preoperatoria e post-operatoria)
dovranno essere gestite completamente a livello intraospedaliero, ed il paziente al momento della dimissione sarà
già di nuovo in TAO con INR terapeutico.
o Se la terapia ponte viene condotta con EBPM sc, come accade nella maggior parte dei casi, vi è la possibilità della
GESTIONE DOMICILIARE della stessa; la gestione domiciliare richiede alcune condizioni:
•
impiego come farmaco anticoagulante della EBPM sc (Clexane),
•
compliance del paziente e dei familiari (la terapia ponte richiede la somministrazione sc dell'
EBPM), assenza
di gravi comorbidità,
•
coinvolgimento dei MMGG
Fase preoperatoria domiciliare, è una fase ben standardizzata:
o almeno 10 giorni prima dall'
INR ( (per verificare
impostazione della terapia ponte il paziente deve controllare l'
se è nel range terapeutico o sovraterapeutico) e la funzione renale (per accertare una eventuale insufficienza
renale grave);
o il paziente riceve istruzioni in merito al tempo di sospensione del Coumadin,
o gli vengono fornite le fiale di Clexane del dosaggio appropriato e le istruzioni su modalità e tempi di
somministrazione, non sono richiesti controlli dell'
INR.
o viene programmato il giorno del ricovero (in genere il giorno prima dell’intervento con controllo immediato
all’ingresso dell’INR) in funzione delle condizioni cliniche del paziente, della patologia da trattare
chirurgicamente, dell’organizzazione di ciascuna SC.
Fase postoperatoria:
è una fase meno standardizzabile e non è possibile definire uno schema di gestione univoco per tutti i pazienti. In
linea generale per poter attuare una gestione domiciliare è necessario (oltre alle condizioni inizialmente
specificate):
o assicurare la possibilità di controlli anche frequenti dell'
INR.
o assicurare controlli clinici per rilevare eventuali complicanze emorragiche domiciliari tardive.
Il paziente viene dimesso secondo i tempi previsti dal tipo di intervento e decorso postoperatorio,
eseguirà/continuerà la embricazione tra Coumadin e Clexane a domicilio e sospenderà il Clexane a INR
terapeutico in 2 determinazioni successive..
(8) EVIDENZE SCIENTIFICHE sulla TERAPIA PONTE
L’EVIDENZA SCIENTIFICA è DEBOLE.
In tema di TERAPIA PONTE mancano evidenze scientifiche robuste, pertanto non è possibile stabilire quale sia il
regime di trattamento ottimale nelle diverse situazioni cliniche e manca un protocollo di terapia ponte
standardizzato e condiviso.
Infatti non vi sono trial prospettici randomizzati (RCT) che abbiano messo a confronto differenti regimi di terapia
ponte (in particolare terapia ponte versus no terapia ponte, o terapia ponte scoagulante versus terapia ponte profilattica),
né RCT che abbiano messo a confronto EBPM vs ENF.
Quindi non vi sono alti livelli di evidenzia scientifica che dimostrino che la terapia ponte, nei suoi differenti regimi,
protegga, ed in che misura, dai rischi tromboembolici. Non è possibile affermare che un farmaco anticoagulante sia
migliore di un altro in un regime di terapia ponte (in particolare ENF vs EBPM). E'documentato che la terapia ponte a
regime scoagulante aumenta significativamente I rischi emorragici postoperatori rispetto ai dosaggi profilattici.
Come esempio si riporta il commento dell'
ACC/AHA/ESC 2006 per quanto concerne i pazienti in TAO per fibrillazione
atriale “it is the consensus of the Writing Committee that anticoagulation may be interrupted for a period of up to 1 wk
-!"#
for surgical or diagnostic procedures that carry a risk of bleeding without substituting heparin. In high-risk patients
(particularly those with prior stroke, TIA, or systemic embolism) or when a series of procedures requires interruption
of oral anticoagulant therapy for longer periods, unfractionated or low-molecular-weight heparin may be administered
intravenously or subcutaneously although the efficacy of these alternatives in this situation is uncertain”.
Vi sono solo 6 studi osservazionali di coorte importanti (Douketis-2004, Kovacs-2004, Jaffer-2005, studio
PROSPECT-2007, Garcia-2008, Pengo-2009) però con diversi limiti: in alcuni casi bassa numerosità campionaria, non è
utilizzata una stratificazione dei rischi standardizzata, vi sono differenze nelle tipologie di pazienti inclusi, sono esclusi i
pazienti con insufficienza renale severa, i pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o chirurgia ad alto rischio emorragico
sono stati una minoranza in tutti gli studi, gli outcome clinici spesso non sono differenziati per categorie di rischio
trombotico, vengono utilizzati regimi di terapia ponte differenti, non hanno fornito risultati conclusivi in particolare nei
pazienti sottoposti a chirurgia maggiore e in quelli con valvole cardiache meccaniche. Di questi studi quello di
Pengo del 2009 per numerosità, disegno prospettico, tipologia di regime di terapia ponte e risultati appare il più
interessante. La novità proposta dallo studio di Pengo è l'
impiego di un regime di terapia ponte cosiddetto
subscoagulante, pari al 70% del dosaggio terapeutico scoagulante; tale dosaggio è stato scelto in aderenza alle linee
guida della FCSA italiana (Federazione Centri per la diagnosi della trombosi e Sorveglianza terapia Antitrombotiche) del
2005 con il duplice scopo lo scopo di limitare i rischi emorragici postoperatori (rispetto al dosaggio scoagulante
completo) e consentire di dosare in modo adeguato le EBPM per le differenti fasce di peso dei pazienti sulla base dei
dosaggi commercialmente disponibili.
le linee guida più interessanti in tema di Terapia ponte sono
quelle della FCSA italiana 2005 (Federazione Centri per la diagnosi della trombosi e Sorveglianza Terapia
Antitrombotiche) del 2005.
quelle dell'
ACCP 2008, che affronta la tematica in modo aggiornato, completo e accurato
quelle dell'
ACC/AHA 2006, limitate ai pazienti con valvola cardiaca meccanica
quelle dell'
ESC 2007 limitate ai pazienti con valvola cardiaca meccanica
quelle dell'
ACC/AHA/ESC 2006 limitate ai pazienti con fibrillazione atriale
quelle di Jaffer (Cleveland Clinic, USA) 2009
Nel maggio 2009 è iniziato uno STUDIO PROSPETTICO RANDOMIZZATO promosso dal National Heart, Lung, and
Blood Institute (NHLBI) del National Institute of Health (NIH) degli USA, chiamato “Effectiveness of Bridging
Anticoagulation for Surgery, The BRIDGE Study”, che valuterà l’efficacia di un regime di terapia ponte basato sulla
dalteparina sc a dosaggio terapeutico (doppia somministrazione giornaliera, iniziando 3 giorni prima dell’intervento e
proseguendo per 6 giorni dopo l’intervento), confrontata col placebo, in pazienti con fibrillazione atriale ad alto rischio
(sia non valvolare che valvolare, con presenza di almeno un fattore di rischio maggiore di ictus), che devono sospendere
la TAO per eseguire interventi chirurgici o procedure invasive. Saranno esclusi dallo studio i casi sottoposti a chirurgia
cardiaca, neurochirurgia, interventi chirurgici o procedure che, a discrezione del chirurgo/operatore, precludono la
somministrazione di EBPM a dosaggio terapeutico nel periodo postoperatorio. Si prevede che lo studio sarà concluso
nel 2013.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00786474.
.!"#
(9) SINTESI sulla TERAPIA PONTE
A. Ogni SC deve identificare tra i propri dirigenti medici un REFERENTE per le tematiche della profilassi
antitromboembolica, terapia ponte nei pazienti anticoagulati e gestione della terapia antiaggregante.
B. La chirurgia elettiva deve essere posticipata almeno 1 mese dopo un evento tromboembolico arterioso o venoso.
C. Le linee guida elaborate fanno riferimento ai pazienti in TAO per valvola cardiaca meccanica, fibrillazione atriale,
pregresso/recente TEV.
D. La STRATIFICAZIONE del RISCHIO TROMBOTICO (ovvero rischio di eventi tromboembolici) dei pazienti in TAO è
stata adattata rispetto a quella della letteratura, ponendo maggiore enfasi al rischio delle valvole meccaniche. Viene
così proposta una stratificazione in 3 LIVELLI di RISCHIO TROMBOEMBOLICO: (1) molto alto, (2) alto e (3)
moderato/basso a cui si fanno corrispondere 3 differenti strategie di terapia ponte.
E. Scelta preferenziale come farmaco anticoagulante per la terapia ponte di una eparina a basso peso molecolare
(EBPM), in particolare l’ENOXAPARINA (Clexane), ed in alternativa l'
eparina non frazionata (ENF) ev.
F. L’impiego della Eparina Non Frazionata (ENF) ev viene consigliato nei pazienti con INSUFFICIENZA RENALE
GRAVE definita come valori di creatinina > 2.0 mg% o eGFR < 30 ml/min.
G. Pertanto in tutti i casi in cui si prevede di dover attuare una terapia ponte in pazienti in TAO bisogna controllare, nella
fase preparatoria all’intervento, oltre al valore recente dell’INR, i livelli di creatinina plasmatica ed il filtrato
glomerulare stimato (eGFR). L'
eGFR viene calcolato automaticamente dal laboratorio con l'
equazione MDRD, il cui
valore è normalizzato per una superficie corporea standard di 1,73m2. Il valore va dunque corretto per la superficie
corporea attuale del paziente, utilizzando un nomogramma allegato al documento.
H. Se la creatininemia è > 2.0 mg% il paziente è già inserito nella categoria dell'
insuficienza renale severa,
I.
Se la creatininemia è tra 1.0 e 2.0 si deve guardare al valore calcolato di eGFR corretto per la superficie corporea del
paziente, se è < 30 ml/min il paziente è in insufficienza renale severa.
J. La STRATIFICAZIONE del RISCHIO EMORRAGICO dell’intervento/procedura invasiva è a carico di ciascuna
specialità chirurgica.
K. La maggior parte delle procedure chirurgiche possono essere eseguite con un INR < 1.5.
L. Sono stati definiti di 3 REGIMI di TERAPIA PONTE modulati sui 3 livelli di rischio tromboembolico.
o
nei pazienti a rischio molto alto: TERAPIA PONTE SCOAGULANTE, con EBPM sc in base al peso corporeo in
2 somministrazioni giornaliere (Clexane 100 UI/kg x 2/die) o in alternativa ENF ev con aPTT tra 55'
'
-70'
'
.
o
nei pazienti a rischio alto: TERAPIA PONTE SUBSCOAGULANTE, con EBPM sc pari al 70% della dose
scoagulante (Clexane 70 UI/kg x 2/die) o in alternativa ENF ev con aPTT tra 50'
'
-60'
'
.
o
nei pazienti a rischio moderato/basso: TERAPIA PONTE PROFILATTICA (Clexane 4000 UI/die, in caso di peso
> 90 kg Clexane 6000 UI sc die, in caso di insufficienza renale grave ENF sc (Calciparina 0,2 ml x 3 die).
M. Estrema attenzione deve essere posta ad evitare complicanze emorragiche post-intervento/procedura poiché esse
determinerebbero una sospensione dell'
anticoagulazione aumentando così il rischio tromboembolico (usare tecniche
chirurgiche che ottimizzino l'
emostasi, usare giudizio clinico nella ripresa postoperatoria della terapia ponte
scoagulante o subscoagulante).
N. Adeguata INFORMAZIONE del paziente/familiari rendondoli consapevoli dei rischi tromboembolici ed emorragici
(predisposta una scheda informativa).
(3) In caso di pregressa TROMBOCITOPENIA INDOTTA DA EPARINA (HIT) non è utilizzabile l'
EBPM né la ENF;
il caso andrà affrontato singolarmente, un'
opzione praticabile è l'
impiego del fondaparinux.
O. Nei pazienti con recente TEV oltre alla terapia ponte bisogna applicare anche la profilassi meccanica con calze
elastiche +/- compressione pneumatica intermittente. In caso di chirurgia maggiore o ad alto rischio emorragico (in
cui è prevedibile di non poter riprendere precocemente la scoagulazione nel postoperatorio) non differibile da
eseguire nelle prime 2 settimane dopo un evento di TEV acuto bisogna considerare di inserire un filtro cavale.
" !"#
(10) BIBLIOGRAFIA
Pengo V, et al. (for the Italian Federation of Centers for the Diagnosis of Thrombosis and Management of Antithrombotic Therapies
(FCSA). Standardized low-molecular weight heparin bridging regimen in outpatients on oral anticoagulants undergoing invasive
procedure or surgery. An inception cohort management study. Circulation 2009;119:2920.
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s Duluth Clinic (SMDC) Disease Management Guidelines Anticoagulation Bridging
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Baudo et al, per la Task Force della FCSA (Federazione Centri per la diagnosi della trombosi e Sorveglianza terapia Antitrombotiche) su
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(novembre 2005). http://www.fcsa.it/sito2008/raccomandazioni/FCSAchirurgiaDefinitiva.pdf
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Fuster V, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. This article has been copublished in the
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Europace 2006;8:651.
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2006 Bonow RO, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of
Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the
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by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. Circulation. 2006;114:e84.
2008 Bonow, American College of Cardiology/American Heart Association, 2008. 2008 focused update incorporated into the ACC/AHA 2006
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task force on practice guidelines. Endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and
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2008;133:299.
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British Society of Gastroenterology; British Committee for Standards in Haematology; British Cardiovascular Intervention Society, 2008. Veitch AM,
et al. Guidelines for the management of anticoagulated and antiplatelet therapy in patients undergoing endoscopic procedures. Gut 2008;57:1322.
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Poldermans D, et al (The Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery
of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Guidelines for pre-operative
cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery. European Heart Journal 2009;30:2769.
" !"#
(11) SCHEDA INFORMATIVA per il PAZIENTE
I pazienti in terapia anticoagulante orale (con Coumadin o Sintrom) che devono essere sottoposti ad una procedura
invasiva o ad un intervento chirurgico, nella maggior parte dei casi devono sospendere temporaneamente la terapia
anticoagulante orale per evitare complicanze emorragiche intra-postoperatorie; tale terapia anticoagulante orale verrà
successivamente ripresa nel periodo post-operatorio dopo qualche giorno.
La sospensione della terapia anticoagulante espone il paziente al rischio di eventi tromboembolici legati alla patologia
di base che ha motivato l'
assunzione del Coumadin/Sintrom: tali rischi sono comunque rari, in termini probabilistici,
quando la sospensione della terapia anticoagulante orale avviene per un breve periodo.
CHE COS'È la TERAPIA PONTE:
Il Coumadin/Sintrom sospeso viene sostituito con un farmaco anticoagulante alternativo a breve durata d'
azione, che
viene somministrato fino al giorno precedente l'
intervento e ripreso precocemente nel postoperatorio ad emostasi
assicurata. La terapia con questo farmaco anticoagulante, che sostituisce temporaneamente il Coumadin/Sintrom,
viene chiamata TERAPIA PONTE.
I BENEFICI della terapia ponte sono mirati a limitare i rischi tromboembolici (rari ma gravi) conseguenti alla
sospensione temporanea del Coumadin.
I RISCHI della terapia ponte, specie se attuata con dosaggi scoagulanti o subscoagulanti, sono rappresentati da un
aumento dei rischi emorragici nel periodo postoperatorio, potenzialmente gravi, con rischio di reintervento e mortalità,
necessità di interrompere l’anticoagulazione e conseguente aumento anche dei rischi trombotici.
La modalità di terapia ponte a Lei proposta sulla base della patologia per cui assume il Coumadin/Sintrom è stata scelta
sulla base di linee guida interne elaborate e condivise da un gruppo multidiscliplinare sulla base della letteratura
disponibile e dell'
esperienza clinica. La scelta del regime di terapia ponte e dei farmaci anticoagulanti si basa sul grado
di rischio trombotico e sulla funzione renale.
Insufficienza renale grave
terapia ponte scoagulante
Clexane 100 UI/kg sc x 2 die
ENF endovena
terapia ponte subscoagulante
Clexane 70 UI/kg sc x 2 die
ENF endovena
terapia ponte profilattica
Clexane 4000 UI sc sc die
Calciparina 0,2 ml sottocute x 3 die
Il Coumadin/Sintrom verrà sospeso 5 giorni prima dell'
intervento; la terapia ponte con Clexane verrà iniziata a domicilio 3
giorni prima dell'
intervento. Se si prevede di impiegare per la terapia ponte l'
eparina non frazionata endovena il ricovero
avverrà 3 giorni prima dell'
intervento.
Dopo l'intervento chirurgico, ad emostasi assicurata, il Coumadin/Sintrom verrà ripreso. Saranno necessari almeno 5
giorni affinchè il Coumadin/Sintrom raggiunga l'
effetto anticoagulante protettivo; ciò comporta che per almeno 5 giorni ci
sarà la somministrazione contemporanea di Coumadin/Sintrom e di Clexane sottocute (o ENF endovena). Quando l'
INR
ritornerà a valori terapeutici il Clexane/ENF verrà sospeso. Pertanto è possibile che la terapia ponte con Clexane
sottocute verrà proseguita a domicilio, insieme al Coumadin, fino a che l'
INR ritornerà a livelli terapeutici.
Le decisioni in merito alla ripresa della terapia ponte scoagulante o subscoagulante dopo l’intervento saranno modulate
ed individualizzate sulla base del rischio emorragico dell'
intervento/procedura invasiva e dell'
adeguatezza dell'
emostasi
raggiunta.
In sintesi la terapia ponte cercherà di contenere i rischi trombotici (rari ma gravi) conseguenti alla sospensione del
Coumadin/Sintrom e sarà modulata nel postoperatorio per evitare un aumento delle complicanze emorragiche anche
gravi della procedura invasiva/intervento chirurgico a cui verrà sottoposto; tuttavia contenere e limitare i rischi non vuol
dire annullarli, ma ridurre (anche sensibilmente) la probabilità che essi si verifichino:
EVENTI TROMBOEMBOLICI legati alla patologia di base (ictus cerebrale, trombosi di valvola cardiaca, trombosi
venosa profonda, embolia polmonare, mortalità).
EVENTI EMORRAGICI che possono necessitare di un reintevento chirurgico o di altre procedure invasive e
""!"#
trasfusioni di sangue.
Il paziente dichiara di aver letto il presente documento informativo, di averne compreso i contenuti e di aver chiesto
eventuali chiarimenti a cui ha avuto risposte esaustive.
data.........................................................
firma...........................................................................................
"+!"#
(12) SCHEDA OPERATIVA per la TERAPIA PONTE
",!"#
" !"#
(13) SCHEMA per la TERAPIA PONTE DOMICILIARE PREOPERATORIA
Paziente.................................................................................................. nato il .............................
Intervento/procedura .........................................................................................................................
In terapia anticoagulante orale con
Coumadin alla dose di ...................................................
In terapia anticoagulante orale con
Sintrom alla dose di ...................................................
Ultimo INR data ......................... valore .......................
Schema di terapia ponte pre-operatoria domiciliare:
-6
-5
-4
-3
-2
-1
**
stop
stop
stop
stop
stop
CLEXANE
dose
________
dose
________
dose
________
Calciparina^
dose
________
dose
________
dose
________
RICOVERO
___
___
___
intervento
data
giorno
COUMADIN/
SINTROM§
** Se l’INR di base è in range (2.0-3.0) il Coumadin viene sospeso 5 giorni prima
** Se l’INR di base è > 3.0 il Coumadin viene sospeso 6 giorni prima
§ In caso di terapia anticoagulante con Sintrom la terapia ponte viene iniziata con 1 giorno di
anticipo
^ L’impiego della Calciparina è riservato ai casi di insufficienza renale grave (creatinina > 2.0
mg%, eGFR < 30 ml/min corretta per la superficie corporea del paziente).
Data ................................
Medico ..................................................
"#!"#
(14) NOMOGRAMMA per il CALCOLO della SUPERFICIE CORPOREA