Farmacologia
Antispicotici
Table 355-2: Principal Classic Neurotransmitters
Neurotransmitter
Dopamine
Norepinephrine
(NE)
Anatomy
Clinical Aspects
Substantia nigra
striatum (nigrostriatal
pathway)
Parkinson's disease (selective cell
death)
MPTP parkinsonism (toxin transported
into neurons)
Substantia nigra
limbic system and
widespread cortex
Addiction, behavioral disorders
Arcuate nucleus of
hypthalamus anterior
pituitary (via portal
veins)
Locus ceruleus (pons)
limbic system,
hypothalamus, cortex
Medulla locus
ceruleus, spinal cord
Postganglionic
neurons of sympathetic nervous system
Inhibits prolactin secretion
Mood disorders (MAO-A inhibitors and
tricyclics increase NE and improve
depression)
Anxiety
Orthostatic tachycardia syndrome
(mutations in NE transporter)
(follows)
Table 355-2: Principal Classic Neurotransmitters
Neurotransmitter
Serotonin
γ-aminobutyric
acid (GABA)
Anatomy
Pontine raphe nuclei
widespread projections
Medulla/pons dorsal
horn of spinal cord
Major inhibitory
neurotransmitter in
brain; widespread
cortical interneurons and
long projection pathways
Glycine
Major inhibitory
neurotransmitter in
spinal cord
Glutamate
Major excitatory
neurotransmitter;
located throughout CNS,
including cortical
pyramidal cells
Clinical Aspects
Mood disorders (SSRIs improve depression)
Migraine pain pathway
Pain pathway
Stiff person syndrome (antibodies to
glutamic acid decarboxylase, the
biosynthetic enzyme for GABA)
Epilepsy (Gabapentin and valproic acid
increase GABA)
Spasticity
Hyperekplexia (myoclonic startle syndrome)
due to mutations in glycine receptor
Strichnine poison
Seizures due to ingestion of domoic acid (a
glutamate analogue)
Rasmussen's encephalitis (antibody against
glutamate receptor 3)
Excitotoxic cell death
Differenti ipotesi nella genesi della depressione
•Ridotto livello di neurotrasmettitori monoaminergici (NA, 5-HT) nello spazio intersinaptico;
•“Upregulation” dei recettori monoaminergici postsinaptici;
•“Upregulation” degli autorecettori monoaminergici presinaptici che controllano il rilascio delle
monoamine
Antidepressivi: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
•Blocco della ricaptazione di monoamine
•Non selettivi (NA, 5-HT)
Antidepressivi triciclici (TCA)
Es. Amitriptilina, imipramina, nortriptilina;
b. Selettivi (5-HT) (SSRI)
Non-triciclici o "nuova generazione"
Es. Fluoxetina, paroxetina
c. Selettivi (NA) (SNRI)
Non-triciclici o "nuova generazione"
Es. Reboxetina
Antidepressivi: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
•Il blocco della ricaptazione di monoamine aumenta la concen-trazione di neurotrasmettitori nello
spazio intersinaptico.
Effetti collaterali TCA, SSRI e SNRI
•TCA : effetto anticolinergico (secchezza delle fauci, stipsi) e antiH1 (sedazione). Ipotensione
posturale per blocco dei recettori 1 periferici. Crisi epilettiche. Aumento del peso corporeo.
Nell’intossicazione acuta a scopo suicida (molto frequente!), la morte si ha per aritmie.
•I farmaci di “nuova generazione” non hanno attività anticolinergica o di blocco dei recettori H1.
Minor tossicità nelle intossicazioni acute a scopo suicida.
•La fluoxetina (e analoghi) può anche essere somministrata a pazienti bulemici.
•I più recenti farmaci antidepressivi hanno una minore incidenza di effetti collaterali, ma sono
comuni nausea, insonnia, ansia, anoressia, impotenza e diminuzione della libido.
•Il rischio di tentativo di suicidio (che esiste) è simile per tutte le classi di farmaci, ma i nuovi
farmaci sono meno tossici.
•Un aumento di tentativi di suicidio nei soggetti in trattamento con antidepressivi è soprattutto
registrato nei primi giorni di trattamento (1-30 gg).
Antidepressivi: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
•Inibitori selettivi delle MAO (monoaminossidasi):
•Irreversibili: selegilina (MAO B)
•Reversibili: moclobemide (MAO A)
Il blocco delle MAO determina un aumento dei livelli di neurotrasmettitori nello spazio sinaptico
•Antagonisti di recettori
•presinaptici 2
•5-HT2: (trazodone)
Il blocco del recettore presinaptico aumenta il rilascio di neurotrasmettitori
Antidepressivi: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
•Sali di litio ((?) effetto sul turnover dell'inositolfosfato e interazione con i sistemi recettoriali che
usano come secondo messaggero il PI per blocco della re-sintesi del precursore e inibizione di altri
recettori Gs)
•Il litio (concentrazione plasmatica tra 0.8 e 1.2 mEq/l) è attivo nei pazienti con crisi bipolari
(maniaco-depressive); nel mantenimento la litiemia deve essere mantenuta tra 0.6 e 0.8 mEq/l.
•I farmaci più usati nel trattamento della depressione sono gli inibitori (selettivi e non selettivi) del
re-uptake delle monoamine.
•Circa il 70% dei pazienti depressi è responsivo ad una corretta terapia, contro il 35% responsivo
all’uso del “placebo”.
•Nei pazienti con crisi depressive ricorrenti, una terapia di mantenimento con basse dosi riduce le
ricadute (solo nel 15% pazienti), mentre l’interruzione determina una ricaduta nel 65% di pazienti.
Farmaci attivi sul sistema dopaminergico centrale
•Farmaci nel trattamento del morbo di Parkinson
•Farmaci antipsicotici
•Antiemetici
•Nuove terapie nel trattamento delle tossico-dipendenze e nel “craving”.
Principali vie dopaminergiche
•(1) →nuclei della base : via nigrostriatale: modulazione delle funzioni motorie
•(2) →accumbens, corteccia, ipotalamo: via mesolimbica-mesocorticale: processi
cognitivi,emozionali e comportamentali.
•Inoltre altri neuroni raggiungono l'ipofisi ed il pavimento del IV ventricolo (CZT)
CH2CH2NH2
OH
OH
Farmaci attivi nel trattamento del Parkinson
•Drastica diminuzione dei contenuti di dopamina nello striato che determinano la comparsa della
sintomatologia parkinsoniana (tremore a riposo,rigidità muscolare e difficoltà ad iniziare il
movimento, bradicinesia)
Antiparkinson: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
• Precursori della dopamina: Levodopa
La levodopa passa la barriera ematoencefalica e qui è decarbossilata a DOPAMINA.
Effetti collaterali: sindrome dopaminergica periferica (si ricorre alla contemporanea
somministrazione di carbidopa o benserazide)
Stimolazione del centro del vomito, ipotensione ortostatica e tachicardia riflessa
Discinesie, insommia, agitazione psicomotoria
Antiparkinson: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
•Inibitori delle MAO B: (deprenil ed isomero levo) selegilina (irreversibili)
Effetti collaterali: nausea, vertigini
Agitazione e confusione
•Agonisti del recettore D2: bromocriptina
Effetti collaterali: nausea, vomito
Agitazione e confusione
•Antagonisti muscarinici centrali: controllano i tremori che non rispondono alla Levodopa
Antiparkinson: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
Trattamento farmacologico del morbo di Parkinson
•I farmaci in uso, specialmente se la cura è iniziata precocemente possono migliorare i sintomi e la
qualità della vita dei pazienti, ma non bloccano la degenerazione dei neuroni nigro-stratali.
Psicosi (schizofrenia)
•Parte dei sintomi della malattia sono sovrapponibili all'aumentata attività dei neuroni
dopaminergici delle vie mesolimbica-mesocorticale
Antipsicotici e antimaniacali
•I farmaci:
Antagonisti recettoriali della DOPAMINA (recettore D2)
Recettore D2: corteccia, striato, ipofisi
Il blocco dei recettori a livello mesolimbico, mesocorticale determinerebbe l'effetto antipsicotico
Effetti collaterali:
•Sonnolenza e sedazione
•Deficit cognitivi
•Aumento della prolattina circolante
•Il blocco a livello nigro-striatale determina rigidità ed effetti sulla mobilità e sul tono muscolare
(Parkinson iatrogeno)
