La chimica del cervello

La chimica del cervello
Il funzionamento del cervello visto con gli occhi del chimico
Stefano Mammi
Dipartimento di Scienze Chimiche
Università di Padova
[email protected]
Liceo Scientifico
P. Paleocapa
14 Aprile 2014
Organizzazione del Cervello
Lobo Parietale
Lobo Frontale
Lobo Occipitale
Cervelletto
Lobo Temporale
Il Cervello Umano
movimento
sensazioni
visione
giudizio
ricompensa
memoria
coordinazione
chimico
matematico
biologo
psicologo
medico
fisico
sociologo, filosofo, etc...
Fisiologia Molecolare
Biologia Molecolare
Genetica Molecolare
Psichiatria
Molecolare
Patologia Molecolare
Medicina Molecolare
Primo Principio del Nuovo Quadro
Intellettuale per la Psichiatria
Tutti i processi mentali, anche i processi psicologici più
complessi, derivano da operazioni del cervello.
Kandel, ER. A New Intellectual Framework for Psychiatry. Am. J. of Psychiatry: 155 1998, p. 457.
Pensieri, Sentimenti, Comportamento
Mente/Cervello
Circuiti
Cellule
Il chimico
conosce le
molecole
Membrane
Molecole
capisce come
reagiscono e
perché
Riconoscimento Molecolare
Atomi, ioni e molecole
Atomi, ioni e molecole
Nei meandri del cervello...
Connessione fra neuroni
Tipica Disposizione nelle
Connessioni Neurali
• I neuroni comunicano attraverso
segnali elettrici
• I neuroni sono eccitabili
• Nel corpo cellulare vi è un reticolo
endoplasmatico esteso e nucleoli
prominenti
• Sono presenti lunghe appendici o
processi:
•Dendriti (ricevono informazioni)
•Assoni (trasmettono informazioni);
alcuni sono ricoperti di mielina
Un insieme di assoni
costituisce un NERVO
Attraverso la membrana neuronale c’è
una distribuzione asimmetrica di ioni
2 K+
ATP
3
Na+
ADP + Pi
3 Na+
Na+
Ca++
Glucose
K+ Cl-
K+
Na+
Attraverso la membrana neuronale c’è
una distribuzione asimmetrica di ioni
2 K+
ATP
3
ADP + Pi
Na+
3 Na+
Na+
Ca++
Glucose
K+ Cl-
K+
Na+
http://digilander.libero.it/itisaltamura/arizona/lipidi/trasporto.htm
Attraverso la membrana neuronale c’è
una distribuzione asimmetrica di ioni
2 K+
ATP
3
ADP + Pi
Na+
3 Na+
Na+
Ca++
Glucose
K+ Cl-
K+
Potenziale
di membrana
Na+
http://digilander.libero.it/itisaltamura/arizona/lipidi/trasporto.htm
http://www.bris.ac.uk/synaptic/public/basics_ch1_2.html
E se ci sono molti ioni che diffondono?
Concentrazioni ioniche dentro e fuori la membrana:
Dentro
Fuori
Potenziale all’equilibrio
Na+
15 mM
150 mM
+60 mV
K+
150 mM
6 mM
-90 mV
Cl-
9 mM
125 mM
-70 mV
100 nM
1.3 mM
+130 mV
Ca++
Potenziale di membrana a riposo: -70 mV
++++
+++++
Na+
++++
+++
––––
–––––
––––
–––
K+
Cl-
Potenziale d’azione:
sua propagazione lungo l’assone
Potenziale
d’azione
La mielina agisce da isolante ed inibisce
il passaggio di ioni attraverso la
membrana che circonda.
Propagazione
del potenziale
d’azione
http://www.bris.ac.uk/synaptic/public/basics_ch1_2.html
I potenziali
d’azione causano
il rilascio di
neurotrasmettitori
da parte del
terminale
assonale
presinaptico
Trasmissione
sinaptica
http://www.mind.ilstu.edu/flash/synapse_1.swf
L’attività del neurotrasmettitore viene interrotta da: diffusione lontano
dalla sinapsi, trasporto all’interno di cellule (gliali o il neurone
presinaptico), o degradazione da parte di enzimi specifici.
Eccitazione ed inibizione
Eccitazione
ed inibizione
http://www.bris.ac.uk/synaptic/public/basics_ch1_2.html
Classi di Neurotrasmettitori
Ammine Biogene
Peptidi
Acetilcolina (Ach)
Monoammine:
Serotonina (5-HT)
Dopamina (DA)
Adrenalina (Epinefrina)
Noradrenalina
Istamina
Ossitocina
Neuropeptide Y
Sostanza P
Neurochinine
Endorfine
Encefaline
… e centinaia di altri
Amminoacidi
Eccitatori: Glutammato
Inibitori: GABA, Glicina
Neurotrasmettitori Cerebrali
• Noradrenalina/Adrenalina - stimolante, rabbia, paura,
ansietà, lotta, fuga
• Serotonina - sedativo, sonno, calma, piacere
• Dopamina - percezione, movimento, piacere
• GABA - rilassante, riduzione dello stress,
controllo attività neuronale
• Endorfine - sollievo dal dolore, piacere
• Acetilcolina - azioni involontarie, memoria,
incentivazione
• Anandamide - memoria, nuovo apprendimento, calma
• Glutammato - organizzazione dei segnali cerebrali,
memoria, dolore
Il sistema Serotonina
La Serotonina
(5-HT) è il
neurotrasmettitore
dei nuclei del rafe.
È implicata nel
controllo del sonno
e della veglia.
Gangli della base
Neocorteccia
Talamo
Ipotalamo
Lobo temporale
Nuclei del rafe
Cervelletto
Il sistema Dopamina
La Dopamina è il
neurotrasmettitore
della Substantia nigra
e dell’area
tegmentale ventrale.
Lobo frontale
Striato
Ha un ruolo
fondamentale nel
Area tegmentale ventrale
controllo dei
movimenti corporei
e nella motivazione e nel rinforzo emozionale.
Substantia
nigra
Un Sacco di
Chimica!!!!
la Serotonina e la
Noradrenalina ci fanno
sentire eccitati
La Dopamina ci fa
sentire felici
F 3C
O
Fluoxetine
Prozac
CH
(C H 2 ) 2 -NH CH 3
HN
CH 3
HC
CH3
CH 2
O
C
H2
O
Ecstasy
Serotonina nella Corteccia Cerebrale
Normale
2 Settimane
dopo Ecstasy
7 anni
dopo Ecstasy
Sentirsi bene:
il Sistema di Ricompensa della Dopamina
Certe Azioni Naturali Aumentano
i Livelli di Dopamina
CIBO
200
% of Basal DA Output
Accumbens
150
100
Scatola
50
Vuota
Cibo
0
0
60
120
Time (min)
Di Chiara et al., Neuroscience, 1999.
180
La Cocaina aumenta i livelli di DA
impedendone la ricaptazione
Sistemi Neurochimici di Rinforzo
Neurone Inibitorio
(Encefalina o
Dinorfina)
Neurone Inibitorio
(Encefalina)
Neurone eccitatorio
(Glutammato)
Recettori
(κ Oppioidi)
Recettori (Dopamina)
Neurone Dopaminergico
Neurone
GABA-ergico
RICOMPENSA
Recettori
(µ Oppioidi)
Recettori (GABA-A)
Retroinibizione (GABA)
Neurone Inibitorio
(GABA)
Recettori
Presinaptici
(Oppioidi)
(µ, δ?)
Area Tegmentale Ventrale
(VTA)
Nucleus Accumbens
(NAc)
Stimolazione del Circuito di
Ricompensa da parte dell’Eroina
GABA-ergic
Neuron
Dopamine
Dopamine
Receptor
CH3
OH
H3C
H3C
O
C5H11
tetrahydrocannabinol
Azioni Acute di Sostanze d’Abuso sull’Area
Ventrale Tegmentale e sul Nucleus Accumbens
From: Nestler EJ, Nat Neurosci, 2005, 8:1445-1449.
amphetamines
opiates
THC
PCP
ketamine
Nucleus
alcohol
benzodiazepines
barbiturates
accumbens
Dopamine Pathways
DA
DA
DOPAC
DOPAC
HVA
HVA
00
11
22
33
44
Tempo
Tempo dopo
dopo Anfetamina
Anfetamina
NICOTINA
NICOTINA
200
200
Accumbens
Accumbens
Caudato
Caudato
100
100
00
00
11
22
33 hr
hr
Tempo
Tempo dopo
dopo Nicotina
Nicotina
400
400
Accumbens
Accumbens
COCAINA
COCAINA
DA
DA
DOPAC
DOPAC
HVA
HVA
300
300
200
200
100
100
00
55 hr
hr
250
250
150
150
% del
del Rilascio
Rilascio Basale
Basale
%
ANFETAMINA
ANFETAMINA
250
250
% del
del Rilascio
Rilascio Basale
Basale
%
Accumbens
Accumbens
1100
1100
1000
1000
900
900
800
800
700
700
600
600
500
500
400
400
300
300
200
200
100
100
00
% del
del Rilascio
Rilascio Basale
Basale
%
% del
del Rilascio
Rilascio Basale
Basale
%
Effetto di Droghe sul Rilascio di Dopamina
00
11
22
33
44
Tempo
dopo
Cocaina
Tempo dopo Cocaina
Accumbens
Accumbens
55 hr
hr
ETANOLO
ETANOLO
Dose
Dose (g/kg
(g/kg ip)
ip)
0.25
0.25
0.5
0.5
11
2.5
2.5
200
200
150
150
100
100
00
00
Di
Di Chiara
Chiara and
and Imperato,
Imperato, PNAS,
PNAS, 1988
1988
11
22
33
4hr
4hr
Tempo
Tempo dopo
dopo Etanolo
Etanolo
MPPP: un’eroina sintetica
MPPP
MPTP
CH3
O
O
eroina
N
N
CH3
CH3
1-metil-4-fenilpropionossipiperidina
1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetraidropiridina
Effetti dell’MPTP
MPTP
MPDP+
N
CH3
N+
CH3
MPP+
Dopamina
OH
HO
N+
CH3
+
NH3
Effetti dell’MPTP
Confronto fra varie droghe
Dipendenza
Difficoltà di astinenza
nicotina>eroina>cocaina>alcol>caffeina
Assuefazione
(alcol=eroina=nicotina)>cocaina>caffeina
(alcol=cocaina=eroina=nicotina)>caffeina
Gravità dei sintomi di astinenza alcol>eroina>nicotina>cocaina>caffeina
nicotina>alcol>(cocaina=eroina)>caffeina
Morti
Importanza nella vita
(alcol=cocaina=eroina=nicotina)>caffeina
dell’utilizzatore
Prevalenza
caffeina>nicotina>alcol>(cocaina=eroina)
Caffeina
• Blocca i recettori di Adenosina
• Causa l’aumento dei livelli di Adrenalina
• Modifica i livelli di Dopamina
NH2
N
HO
N
O
H
H
OH
H
OH
H
N
NH2
H3C
N
O
N
N
O
N
N
N
CH3
adenosine
caffeina
N
CH3
O
H
H
O
H
OH
H
O P
O
N
O
N
cAMP
Come si passa
dall’uso
occasionale alla
dipendenza?
Il Ciclo della Dipendenza dal
Punto di Vista Neurobiochimico
DA↑
↑
Endorfine↑
↑
Glucocorticoidi↑
↑
Preoccupazione
Anticipazione
DA↑
↑
Endorfine↑
↑
Eccesso
Intossicazione
Astinenza
Emozioni negative
DA↓
↓ CRF↓
↓
Endorfine↓
↓
Dipendenza
Cambiamenti Allostatici negli Stati Emotivi
Associati alla Transizione verso la Dipendenza
Adapted from: Koob GF and Le Moal M, Neuropsychopharmacology, 2001, 24:97-129.
Classi di Recettori di Membrana
Le sinapsi esprimono due tipi di recettori:
Plasticità Neuronale Causata da Droghe
Canale Ionico
M
Recettore
Adenilato
ciclasi
GβGγ
Gα
cAMP / Messaggeri
Secondari
Ca++
Chinasi
Ca-dependenti
PKA / protein chinasi
Modifica nella
Espressione Genica
Adattamento nella
funzionalità neuronale
CREB
Geni Bersaglio
∆FosB
BDNF
Nestler, Eric - Molecular Biology of Addiction. Am J of Addictions 10:201-217, 2001
I Recettori della Dopamina sono ridotti nei dipendenti
Disponibilità dei Recettori DA-D2
Cocaina
Meth
Alcol
Eroina
controllo
dipendente
Non c’è
reale
differenza
fra
dipendenza
fisica e
psicologica
Circuiti Coinvolti nell’Abuso
di Droghe e nella Dipendenza
CONTROL
CONTROLLO
INIBITORIO
PFC
PFC
ACG
ACG
Hipp
Hipp
OFC
OFC
SCC
SCC
MOTIVAZIONE/
DETERMINAZIONE
NAcc
NAcc
VP
VP
Amyg
Amyg
RICOMPENSA
MEMORIA/
APPRENDIMENTO
Modifiche nei Circuiti Cerebrali
in Seguito a Dipendenza
Cervello Normale
Cervello Dipendente
Controllo
Ricompensa
Motivazione
Memoria
Adattato da Volkow et al., Neuropharmacology, 2004.
Controllo
Ricompensa
Motivazione
Memoria
Negli adolescenti...
PFC
Che bello
ubriacarsi!!
Amygdala
NAcc
Questo sbilanciamento porta a...
pianificazione
impulsività
autocontrollo
rischio
più discorsi “arditi”, meno discorsi “pacati”
Sviluppo Corticale nell’Infanzia e Adolescenza
Gogtay et al., 8174–8179 PNAS May 25, 2004 vol. 101
FORTUNATAMENTE…
…verso i 20-25 anni si sviluppano
pienamente i neuroni della PFC, e lo
sbilanciamento è superato
Penso a
costruirmi
un futuro
Amygdala
NAcc
PFC
Imaging Cerebrale: Anatomia
TAC
Fotografia
PET
MRI
Source: modified from Posner & Raichle, Images of Mind
Principi di Risonanza Magnetica
α
B0
β
α
Osserv.
Impulso RF
β
FT
CSF
moto
veloce
moto
intermedio
Materia grigia
moto
lento
Materia bianca
Scansione di Immagini Cerebrali
per Risonanza Magnetica (MRI)
Risonanza Magnetica per Immagini
(MRI) e Lesioni Cerebrali
MRI e functional-MRI (fMRI)
MRI studia l’anatomia
cerebrale.
Functional-MRI (fMRI) studia
la funzione cerebrale.
Il Primo Esperimento di “Brain Imaging”
… e probabilmente anche il più economico!
Angelo Mosso
fisiologo Italiano
(1846-1910)
E = mc2
???
“[In Mosso’s experiments] the subject to be observed lay on a delicately balanced table
which could tip downward either at the head or at the foot if the weight of either end were
increased. The moment emotional or intellectual activity began in the subject, down went the
balance at the head-end, in consequence of the redistribution of blood in his system.”
-- William James, Principles of Psychology (1890)
MRI vs. fMRI
alta risoluzione
(<1 mm)
MRI
fMRI
risoluzione più bassa
(~2 mm, e sta migliorando!)
un’immagine sola
…
Tante immagini
fMRI
(e.g., ogni 2 sec per 5 min)
Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD)
⇒ il segnale è una misura indiretta dell’attività neuronale
↑ attività neuronale
⇒ ↑ ossigeno nel sangue ⇒ ↑ segnale fMRI
Effetto BOLD
HbO2
A
Riposo
Hb
segnale
arteria
vena
Sotto
Stimolo
segnale
Attivazione del Segnale fMRI
Stimolo visivo alternato:
Attività
cerebrale
OFF (60 s) - ON (60 s)
Fonte: Posner & Raichle, Images of Mind
Tempo Fonte: Kwong et al., 1992
Mappatura dell’Homunculus Motorio
LINGUA
LABBRO
MANO
GOMITO
SPALLA
ANCA
GINOCCHIO
CAVIGLIA
Mappe fMRI di Aree del Linguaggio
Giochi di Neuroeconomia
Previsione di perdita
Previsione di guadagno
La Marijuana Riduce il Metabolismo del
Glucosio nei Lobi Frontale e Temporale
Temporal Gyri
Medial OFC
P. hipp.
Superior
Middle
Inferior
Effetto dell’Alcool sul Cervello
maschio, 15 anni
astemio
maschio, 15 anni
alcolista
Attività Cerebrale durante un Compito di Memoria
Effetto dell’Alcool sul Cervello
Alcolista
Controllo
Normale
chimico
matematico
biologo
psicologo
medico
fisico
sociologo, filosofo, etc...
Riuscirà il cervello umano a
comprendere il cervello umano