neurobiologia delle sostanze di abuso
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La neurobiologia della dipendenza da farmaci 6 marzo 2003 metodi e potenzialità della ricerca in ambito neuroscientifico approccio razionale al dibattito e alla riflessione sul tema dell’uso di sostanze stupefacenti meccanismi di azione delle droghe nel cervello spunti per una riflessione Definizione medico-clinica di tossicodipendenza (dal sito web della Società Italiana di Farmacologia) «l’uso compulsivo di sostanze dovuto alla necessità di evitare i disturbi psicofisici dell’astinenza ed associato ad una serie di alterazioni patologiche derivanti dall’esposizione cronica ad alte dosi delle sostanze stesse e dei loro contaminanti» Da una conferenza stampa del vice presidente del Consiglio, febbraio 2002 «Per noi la droga è droga: non c’è nessuna distinzione tra pesante o leggera» un’altra dicotomia! dipendenza “psicologica” dipendenza “fisica” Fermezza La scienza dei bernoccoli cerebrali Natura umana Comparazione Causalità Eventualità Benevolenza Imitazione Spiritualità Venerazione Speranza Coscienziosità Cautela Auto-stima Continuità Idealismo Localizzazione Calcolo Costruttività Combattività Comportamenti alimentari Capacità amatorie movimento sensazioni somatiche visione spaziale capacità di giudizio udito linguaggio percezione di oggetti emozioni visione coordinazione motoria Riflesso patellare vie nervose • la sensazione di dolore • la risposta motoria allo stimolo dolorifico aree visive nel macaco vie nervose Aree e vie visive Circuiti del linguaggio The reward system Prima di tutto: come facciamo a sapere dell’esistenza nel cervello di un sistema della “ricompensa”? reward system mm Premendo la leva, il ratto si autosomministra minuscole scariche elettriche che attivano una specifica area di cervello (“rinforzo positivo”) nucleus accumbens human accumbens & VTA Nucleus Accumbens (NAc) & Ventral Tegmental Area (VTA) nucleo caudato nucleo accumbens putamen area tegmentale ventrale sostanza nera sistema dopaminergico il circuito della “ricompensa” il circuito della “ricompensa” alla corteccia frontale Neurone dopaminergico accumbens VTA Sinapsi dopaminergica Autosomministrazione di dopamina Il ratto si autosomministrerà dopamina... Ma solo se questa viene iniettata in VTA o accumbens Non si ottiene lo stesso effetto con altri neurotrasmettitori mm area tegmentale ventrale nucleo accumbens reward circuit oggi sappiamo che la stimolazione provoca un aumento della quantità di dopamina rilasciata dai neuroni dell’area VTA nell’accumbens L’importanza della dopamina • In seguito all’autostimolazione, una maggiore quantità di dopamina viene rilasciata nel circuito • Se il rilascio di dopamina viene impedito (o con un farmaco o lesionando il circuito) il ratto non preme la barra • Dunque ora conosciamo (alcune delle) strutture anatomiche e le sostanze chimiche implicate nel sistema della ricompensa Le ricompense “naturali” • Cibo • Bevande • Sesso • Cure parentali • Ecc. neocorteccia putamen nucleo caudato sostanza nera habit learning Il sistema della “ricompensa”… … e il fenomeno della dipendenza Autosomministrazione di farmaci mm somministrazione “intracerebrale” di una piccola quantità dello stesso farmaco. il principio attivo agisce solo nell’area interessata dall’iniezione somministrazione “sistemica” di una soluzione contenente un farmaco come la cocaina. il principio attivo diffonde nell’intero cervello attraverso la circolazione ematica la ricompensa dello sniffatore… sinapsi dopaminergica normale ricaptazione della dopamina blocco del reuptake aumento di produzione di cAMP ruolo del sistema dopaminergico attraverso una varietà di meccanismi, tutte le cosiddette droghe provocano un’attivazione anomala del circuito della ricompensa, caratterizzata da un’eccesso di attività dopaminergica dall’uso all’abuso squire & knowlton memoria dichiarativa (esplicita) fatti non dichiarativa (implicita) eventi abilità abitudini apprendimento associativo elementare apprendimento non associativo priming ippocampo lobo temporale mediale diencefalo risposte emotive striato corteccia motoria cervelletto neocorteccia muscolatura scheletrica vie riflesse amigdala cervelletto due tipi di “memoria” plasticità sinaptica associativa abituazione sensibilizzazione abitudini (habits) adattamenti non associativi dotata di circa 20000 neuroni... Aplysia californica abituazione del riflesso di retrazione della branchia esempio di meccanismo di tolleranza facilitazione presinaptica nella sensibilizzazione del riflesso di retrazione della branchia plasticità sinaptica associativa (LTP/LTD) terminologia tolleranza o assuefazione sensibilizzazione dipendenza sindrome di astinenza addiction tolleranza o assuefazione In seguito a esposizione prolungata, l’organismo non risponde più alla sostanza come all’inizio Per ottenere lo stesso effetto sono necessarie dosi maggiori della sostanza sensibilizzazione La risposta dell’organismo cresce d’intensità con l’esposizione ripetuta Molte sostanze possono dare luogo sia a tolleranza che a sensibilizzazione dipendenza L’organismo reagisce alla presenza prolungata della sostanza incorporandola nei suoi meccanismi omeostatici L’improvvisa sottrazione della sostanza provoca uno scompenso in tali meccanismi che dà luogo a un insieme di sintomi: Sindrome di astinenza addiction Uno stato dell’organismo caratterizzato da comportamenti compulsivi, finalizzati all’assunzione di una certa sostanza La capacità di controllare tali comportamenti e di limitare l’assunzione della sostanza è diminuita o abolita anche a costo di… fenomeni e terminologia tolleranza o assuefazione withdrawal dipendenza (s. astinenza) sensibilizzazione apprendimento associativo addiction ricadute ricerca e uso compulsivo classi delle sostanze di abuso • Nicotina • Etanolo • Stimolanti – Cocaina – Anfetamine e altre droghe di sintesi • Oppioidi – Eroina – Morfina • Cannabinoidi Eroina GABA endorfina GABA morfina L’azione dell’eroina nel cervello I recettori per la morfina si trovano in notevoli quantità nei centri che si trovano lungo il circuito della ricompensa regioni nel SNC che mediano lo sviluppo di tolleranza alla morfina aree cerebrali che mediano lo sviluppo della dipendenza da morfina Cocaina La ricompensa dello sniffatore la cocaina provoca un aumento dell’attività del nucleo accumbens e quindi un aumento del numero di impulsi nervosi verso la corteccia prefrontale. L’azione della cocaina nello striato il nucleo caudato è coinvolto nella produzione di movimenti automatici, stereotipati Tetraidrocannabinolo (THC) i siti di azione della marijuana i meccanismi dell’addiction • è sufficiente il rinforzo positivo collegato all’attivazione del circuito della ricompensa per spiegare i fenomeni collegati all’addiction come la ricerca compulsiva della droga e le ricadute dopo lunghi periodi di astinenza? corteccia nucleo caudato putamen sostanza nera plasticità sinaptica nello striato fasi dell’addiction Fase Perché si assume la droga Possibile substrato neuronale Sperimentazione, Iniziale automedicazione, pressione sociale Memoria esplicita del piacere; aumento di valore Precoce e di incentivo degli stimoli intermedia collegati alla droga Sollievo o evitamento dei sintomi di astinenza Tardiva e Catene automatiche di stimolo-risposta (habits) ricadute ? Plasticità sinaptica di ippocampo, amigdala e proiezioni allo striato ventrale Abituazione compensatoria in diverse regioni cerebrali Plasticità sinaptica di proiezioni neocorticali sullo striato dorsale Dipendenza Addiction Cambiamenti “generici” nelle risposte comportamentali Apprendimento associativo Alterazioni presinaptiche del rilascio Plasticità strutturale di specifiche di neurotrasmettitore; sinapsi glutamatergiche Alterazioni postsinaptiche della trasduzione del segnale Abituazione compensatoria (tolleranza e sindrome di astinenza) Sensibilizzazione indipendente dal contesto; Sensibilizzazione da stress Risposte condizionate a stimoli collegati alla droga; Sensibilizzazione dipendente dal contesto; Suscettibilità alle ricadute; 3,4-metilenediossi-Nmetilanfetamina e infine la più pericolosa di tutte Nicotina Nicotina • gli animali usati negli esperimenti di autostimolazione non fanno differenza fra nicotina e cocaina • la nicotina agisce aumentando i livelli di dopamina nel circuito della ricompensa (esattamente come cocaina, eroina e THC) Fumo di sigaretta • Una componente del fumo di sigaretta, ancora sconosciuta, inibisce le monoaminossidasi • L’aumento di dopamina sarebbe alla base dell’altissima incidenza di fumo di sigaretta in: – Soggetti che fanno uso di altre droghe (effetto potenziato!) – Depressione e altre turbe psichiche MAO La nicotina è una droga che induce • Addiction • Assuefazione • Dipendenza
