Linee Guida
per la profilassi e la terapia
del paziente immunocompromesso
Alfredo Marzano
UODU Gastro-Epatologia,
Ospedale S. Giovanni Battista di Torino
2010
Fattori associati col rischio di riattivazione epatitica B
Immunosoppressione
HBsAg anti-HBc +
Virus
Farmaci
Paziente
HBsAg +
Cya, AZA
steroidi
HBeAg +
antracicline
HBeAg -
Anticorpi
Monoclonali
Profilassi o terapia
Livelli HBV DNA
Età
Sesso
Malattia epatica
Portatore inattivo
Epatite cronica
Cirrosi
Tipo di Tumore
Stadio
Fattori associati col rischio di riattivazione epatitica B
Immunosoppressione
Virus
HBsAg anti-HBc +
Farmaci
Paziente
HBsAg +
steroidi
HBeAg +
antracicline
HBeAg -
Anticorpi
Monoclonali
Profilassi o terapia
Livelli HBV DNA
Età
Sesso
Malattia epatica
Portatore inattivo
Epatite cronica
Cirrosi
Tipo di Tumore
Stadio
Categorie virologiche HBV
Marzano A et al., DLD 2007
HBsAg-positivi
HBsAg-negativi
Replicazione
Attiva
Inattiva
HBeAg
Pos o Neg
Neg
Anti-HBc
Pos
Pos
HBsAg-negative
Pos
Anti-HBe
Neg o Pos
Pos
Neg o Pos
HBV DNA UI/mL
> 2.000°-20.000
< 2.000°°
Neg*
Pos
Pos
Pos
Incrementate
Normali
Normali
Persistenti o Intermittenti
Persistentemente
Persistentemente
> 90%
< 90%
No^
Neg
siero
HBV DNA UI/mL
fegato
Transaminasi
Epatite cronica^^
Stato di Portatore
Conclamato
Occulto
(OBI)
° anti-HBe pos. ; °° in 2/3 dei casi ; * in più del 90% dei “veri” OBI;
^ in assenza di concause di epatopatia o storia di pregressa epatite B; ^^score necro-infiammatorio > 4 HAI
Categorie virologiche HBV
Marzano A et al., DLD 2007
HBsAg-positivi
HBsAg-negativi
Replicazione
Attiva
Inattiva
HBeAg
Pos o Neg
Neg
Anti-HBc
Pos
Pos
HBsAg-negative
Pos
Anti-HBe
Neg o Pos
Pos
Neg o Pos
HBV DNA UI/mL
> 2.000°-20.000
< 2.000°°
Neg*
Pos
Pos
Pos
Incrementate
Normali
Normali
Persistenti o Intermittenti
Persistentemente
Persistentemente
> 90%
< 90%
No^
Neg
siero
HBV DNA UI/mL
fegato
Transaminasi
Epatite cronica^^
Stato di Portatore
Conclamato
Occulto
(OBI)
° anti-HBe pos. ; °° in 2/3 dei casi ; * in più del 90% dei “veri” OBI;
^ in assenza di concause di epatopatia o storia di pregressa epatite B; ^^score necro-infiammatorio > 4 HAI
OBI (Occult B Infection)
Vero e Falso portatore occulto di HBV
G. Raimondo et al, J Hepatol 2008
Schematic and Dinamic Phases of HBV
HBsAg+
Immune-Tolerant
(1)
Immune Reactive
(2)
Inactive HBV
Carrier state
(3)
Anti-HBs+
(cure?)
HBsAg-
Active HBV
Carrier state
(1, 2, 4)
HBeAg-negative
CHB
(4)
HBsAg-negative
Anti-HBc+
(5)
OBI
(5)
EASL Guidelines, J Hepatol 2009
Prevalenza di HBsAg e anti-HBc
in Italia in relazione all’età e immigrazione
Fabris P et al; J. of Clinical Gastroenterology 2008 .
HBsAg+
anti-HBc+
Prevalenza generale
in onco-ematologia e rischio di riattivazione
Prevalenza
HBsAg+
%
Portatori attivi e inattivi
Oncologia
Europa 5.3^-Asia12
Ematologia
Europa 8.8°-Asia 27*
Prevalenza
anti-HBc+
%
20-40*
%
riattivaz.
%
Mortalità
%
20-56
5-40
21-67
20
•Wang F, Cina (170 milioni portatori; prevalenza generale 5.3-12%)- ° Italia: prevalenza generale circa 1%
Rischio aumentato di malattia ematologica nei pazienti HBsAg+: OR 2.6 (China)-2.8 (USA) in B-NHL**
Korea: HBV (15.% vs 8.1% controlli) > HCV (2.1% vs.3% controlli)
Alexopoulos^, BJC 1999
Wang, Cancer 2007;
Ulcickas, Hepatology 2007;
Chen, Ann Hematol 2008;
Park, J Med Virol 2008;
Marcucci, Haematologica 2006
4
Marzano, DLD 2007
Occult B infection (OBI)
≅ 80% anti-core-positive
HBsAg- and anti-HBc+donors
Post-LT Hepatitis B risk
X
75%
Recipients
HBsAgantiHBcantiHBs-
9%
Recipients
HBsAgantiHBc+
antiHBs±
adapted from Marzabeita, Liver Transplantation 2002
HBV DNA intra-epatico determinabile
in soggetti positivi per anti-HBc
31%
Donatori
Fegato
62.5 %
Popolazione
generale
64%
Riceventi
Fegato
(HCV+)
Allice et al.
Raimondo et al
J Clin Microb
2007
J Hepatol
2008
Ghisetti &
Marzano
Liver Transp
2004
Evento clinico in OBI (HBsAg-)
siero-reversione
16
x valore normale
12
HBsAg+
8
4
0
tempo
ALT
HBV DNA
HBsAg
anti-HBs
Adattato da Wands 1975
Strategie terapeutiche
Marzano A et al., DLD 2007
Condizione virologica
Attiva
Inattiva
OBI
Replicazione
(originaria o esacerbazione)
Infezione
+
+
HBV DNA
+++
+/-
Malattia
+
-*
Trattamento
Terapia
Profilassi
Popolazione
Universale
Universale o Mirata
In presenza
HBV DNA >
2.000-20.000 UI/mL
* In assenza di concause
In presenza
HBV DNA+ e/o
HBsAg+
Terapia Epatite B
Farmaci disponibili 2010
Tolleranza, Costo e Resistenza dopo 1 anno di trattamento
Farmaco:
Lamivudina
Adefovir
Entecavir
Telbivudina
Tenofovir
Efficacia
100 mg/dì
++
0.5 mg/dì
+++
600 mg/dì
+++
Effetti
collaterali
Rari
10 mg/dì
+
Insuff.
renale
Rari
Rari
300 mg/dì
+++
Insuff.
renale
24% ↑
0↑
< 1%
4% ↑
0
21% ↑
0↑
< 1%
3% ↑
0
+
+++
+++
+++
++
Dose
Resistenze a
un anno
(HBeAg +)
Resistenze a
un anno
(HBeAg -)
Costo
Prof./Combo
Incidenza cumulativa di resistenza
in pazienti naive trattati in monoterapia
100%
1 anno
2 anni
3 anni
4 anni
5 anni
6 anni
90%
80%
70%
67%
70%
60%
50%
40%
49%
38%
29%
30% 24%
20%
11%
3%
0%
10%
0%
22%
18%
LAM
ADV
0.5% 1.2% 1.2% 4%
0.2% 1.2% 1.2%
ETV
LdT
0%0%
TDF
Modificato da Linee Guida EASL B, J Hepatol 2009
Caratteristiche replicative e
rischio di resistenza ai farmaci anti-HBV
HBV DNA UI/mL x 1.000
Terapia nel portatore con attiva replicazione
200
+
20
2
0.2
-
0.02
HBV DNA
Mutanti
Farmaci anti-HBV
Terapia
Potenza
LdT
ETV
TNF
LAM
ADV
+
Profilo di resistenza
-
HBV: Linee Guida Italiane
Terapia
Carosi G, Rizzetto M 2010, in stampa
1.
I portatori con attiva replicazione (HBV DNA > 2.000 IU/mL)
dovrebbero essere trattati come gli immunocompetenti …………
Entecavir, Tenofovir o Telbivudine (in caso di replicazione con
HBV DNA < 2,000,000 IU/ml)…………….. …. L’aggiunta di un
secondo farmaco è consigliabile in caso di risposta virologica
parziale o di mancata risposta primaria (BIII).
Caratteristiche replicative e
rischio di resistenza ai farmaci anti-HBV
HBV DNA UI/mL x 1.000
Profilassi nel portatore inattivo (PI) o OBI
200
+
20
2
PI
0.2
PI
OBI
OBI
-
0.02
HBV DNA
Mutanti
Potenza
Farmaci anti-HBV
Profilassi
LAM
+
Profilo di resistenza
-
HBV: Linee Guida Italiane
Profilassi
Carosi G, Rizzetto M 2010, in stampa
2. Nei portatori inattivi sottoposti a trapianti e/o a chemioterapia antitumorale oppure ad immunosoppressione giudicata ad alto rischio
……. dovrebbe essere usata la Lamivudina (CIII).
3. I soggetti positivi per anti-HBc con malattia ematologica sottoposti a
trattamenti che favoriscono la riattivazione (fludarabina, regimi dosedense, auto- o allo-trapianto di midollo e/o trattamenti con anticorpi
monoclonali, quali anti–CD20 e anti-CD52) dovrebbero essere trattati
con Lamivudina, indipendentemente dallo stato dell’anti-HBs (CIII).
……..alcuni esperti suggeriscono la profilassi anche in pazienti nonematologici trattati con anti-CD20. Negli altri ambiti clinici i pazienti
HBsAg negativi e anti-HBc positivi dovrebbero essere sottoposti al
solo monitoraggio degli enzimi epatici e dell’HBsAg ogni 1-3 mesi.
(A III). In questo caso il trattamento con analoghi dovrebbe essere
iniziato al momento della riattivazione e/o della ripresa viremica. .
Stresa 2, 2010
Gazzetta Ufficiale – Serie Generale n.99 del 29-4-2010
DETERMINAZIONE 29 marzo 2010
Inserimento del medicinale «Lamivudina», nell'elenco dei medicinali erogabili
a totale carico del Servizio sanitario nazionale per l'indicazione terapeutiva:
• profilassi della riattivazione dell'epatite B in portatori inattivi di HBsAg
in corso di terapia immunosoppressiva
• di soggetti HBsAg-negativi e anti-HBC positivi candidati a terapie
fortemente immunosoppressive
• profilassi dell'epatite B in riceventi di trapianto epatico
da donatori HBsAg negativi e anti-HBC positivi.
Fattori associati col rischio di riattivazione epatitica B
Immunosoppressione
HBsAg anti-HBc +
Virus
Farmaci
Paziente
HBsAg +
Cya, AZA
steroidi
HBeAg +
antracicline
HBeAg -
Anticorpi
Monoclonali
Profilassi o terapia
Livelli HBV DNA
Età
Sesso
Malattia epatica
Portatore inattivo
Epatite cronica
Cirrosi
Tipo di Tumore
Stadio
Fattori associati col rischio di riattivazione epatitica B
Immunosoppressione
Virus
HBsAg anti-HBc +
Farmaci
Paziente
HBsAg +
steroidi
HBeAg +
antracicline
HBeAg -
Anticorpi
Monoclonali
Profilassi o terapia
Livelli HBV DNA
Età
Sesso
Malattia epatica
Portatore inattivo
Epatite cronica
Cirrosi
Tipo di Tumore
Stadio
Valutazione epatologica basale (baseline)
nel paziente immuno-compromesso
Marzano A et al., DLD 2007
Obiettivo: valutare la condizione virologica, le comorbilità e la presenza di epatopatia significativa
Cause di co-morbilità
COINFEZIONI
EPATITE
Malattia
epatica
HBV
Altri fattori
(dismetabolismo, alcol,
farmaci, ferro, altri virus…)
M ieloma
M ultiplo
ALM
CLL
2010
12
63
%
11
Linfoma
CDM
N.
87
25
HBsAg
neg
neg
Anti-HBc
before BMT
neg
pos
2/3
1%6%
AA
117 recipients
%
%
7%
Donor
Proph.
Anti-HBc+
post-BMT
Hepatitis B
82 AntiHBc-
no
0/82
0
5 AntiHBc+
no
1/5
0
3 antiHBc+
11 LAM
(>2005)
7/11
0
3 antiHBc+
14 no
(< 2005)
10/14
3 HBsAg+
LAM
3/3
(2 NA)
(1 NA)
3
neg
2
2/2
Rischio
maggiore
in
Mieloma
Multiplo
e
CLL,
pos
pos
NA
LAM
HBsAg3-13 m post-BMT
3/14 (21%)
0
0
HBV: Linee Guida Italiane
Terapia
Carosi G, Rizzetto M 2010, in stampa
1.
Tutti i pazienti immunocompromessi e quelli candidati alla
chemioterapia, a terapia immunosoppressiva e/o a trapianti
dovrebbero essere sottoposti a screening per HBsAg e anti-HBc.
(AI).
2.
I
pazienti
sieronegativi
dovrebbero
essere
vaccinati,
preferibilmente con cicli rinforzati per la diminuita risposta legata alla
condizione immunologica (BIII).
3.
Nei pazienti HBsAg-negativi e anti-HBc positivi, l’HBV DNA
dovrebbe essere determinato al basale per distinguere il “vero” dal
“falso” OBI (CIII).
Prevalenza di HBV e rischio di riattivazione epatitica
nel portatore attivo (PA), inattivo (PI) e occulto (OBI)
Trap
Emato
Onco
Trap.
fegato
Organi solidi
HBsAg+
5- 8
1
1
Anti-HBc+
2-4
1
1
Riattivazione
epatitica
In HBsAg+
Riattivazione
in OBI
Mortalità
20-30%*
Nefro
Reumat
HIV
1
2
1
1
1
2
1
1
>50%
>50%
> 50%
>50%
PA
PA
PA
PA e PI
< 10%
< 10%
< 10%
PI
PI
PI
<5%
20-30%
1 = populazione generale * Mieloma Multiplo, Leucemia Linfatica Cronica, trapianto midollo
Fattori associati col rischio di riattivazione epatitica B
Immunosoppressione
HBsAg anti-HBc +
Virus
Farmaci
Paziente
HBsAg +
Cya, AZA
steroidi
HBeAg +
antracicline
HBeAg -
Anticorpi
Monoclonali
Profilassi o terapia
Livelli HBV DNA
Età
Sesso
Malattia epatica
Portatore inattivo
Epatite cronica
Cirrosi
Tipo di Tumore
Stadio
Fattori associati col rischio di riattivazione epatitica B
Immunosoppressione
Virus
HBsAg anti-HBc +
Farmaci
Paziente
Cya, AZA
HBsAg +
steroidi
HBeAg +
antracicline
HBeAg -
Anticorpi
Monoclonali
Profilassi o terapia
Livelli HBV DNA
Età
Sesso
Malattia epatica
Portatore inattivo
Epatite cronica
Cirrosi
Tipo di Tumore
Stadio
Pathogenesis of HBV-related hepatitis
IG
Pathogenesis of HBV-related hepatitis
+/-
Active carrier:
HBV DNA +++
Pathogenesis of HBV-related hepatitis
IG
+
++
Inactive carrier or OBI:
HBV DNA -/+
Ruolo dei diversi farmaci immunosoppressori
Steroidi
Glucocorticoid responsive
element on hepatitis B virus
Farmaci utilizzati in Reumatologia
Proposta degli esperti Single Topic AISF Torino 2005 e 2007.
Alto rischio: anti-TNF, steroidi > 7.5-10 mg/die per periodi prolungati,
ciclofosfamide, metotrexate, leflunomide, ciclosporina, tacrolimus,
azatioprina and micofenolato.
Basso rischio: steroidi <7.5 mg/die, salazopirina and idrossiclorochine.
Marzano A, DLD 2007
Chemioterapici associati con la
riattivazione di HBV
•Antibiotici anti-tumorali
•Doxorubicina
•Epirubicina
•Mytomicina C
•Bleomicina
• Alcaloidi della Vinca
•Vincristina
•Vinblastina
• Alchilanti
•Ciclofosfamide
•Cisplatino
• Antimetaboliti
•5-Fluorouracile
•Methotrexate
•Gemcitabina
Corticosteroidi
nella profilassi del vomito
indotto dalla chemioterapia
Corticosteroidi (Desametasone))
•
•
•
Alte dosi
– giorno 1:
– giorni 2-5:
20 mg
16 mg
Dosi Moderate
– giorno 1 :
– giorni 2-5:
16 mg
8 mg
Basse dosi
– giorno 1 :
8 mg
Anticorpi monoclonali in oncologia
Anticorpi Monoclonali
Attivi contro….
Rituximab
linfomi
Trastuzumab
Ca mammella HER-2-positivo
Gemtuzumab
Leucemia acuta mieloide
Alemtuzumab
Leucemia linfocitica cronica
Ibritumomab
Linfomi indolenti
Cetuximab
Cancro capo-collo-colon-retto
Ibritumomab
Cancro polmone, colon-retto, mammella
Ruolo dei diversi farmaci immunosoppressori
Biologici
RITUXIMAB
ABATAC EPT
MRA
IL-6
ANAKINRA
Ruolo dei diversi farmaci immunosoppressori
Rituximab
Infezioni virali correlate al Rituximab in pazienti con linfoma
(Medline 64 case reports)
Età media dei casi 61 anni (range: 21 - 79).
Latenza media tra l’inizio del Rituximab e la riattivazione virale:
5 mesi (range: 1 - 20).
Infezioni virali più frequenti: HBV (39.1%, n=25), CMV (23.4%,
n= 15), (HVZ) (9.4%, n= 6), altre (28.1%, n= 18).
Mortalità del 50% nelle forme di riacutizzazione HBV correlate al
virus B, solo il 33% nei casi con altre infezioni.
Aksoy, Leuk Lymphoma 2007;48(7):1307-12. Profilassi e terapia della riattivazione epatitica B
negli immunodepressi
Virus
Farmaci
Paziente
Patologia
Profilassi
Terapia
Monitoraggio
Conclusioni
Profilassi e terapie dell’epatite B
nell’immunocompromesso
Marzano A et al., DLD 2007
Portatore attivo
Ematologia
Terapia
Oncologia
Terapia
Nefrologia
Terapia
Trapianto organi solidi
Terapia
Trapianto fegato
Terapia§
Immunologia clinica
Terapia
HIV
Terapia
Portatore inattivo
OBI
(anti-HBc+)
Profilassi
Profilassi
Universale
Universale°
Profilassi
Universale
Profilassi
Universale*
Profilassi
Universale
Profilassi
Universale§
Profilassi
Universale**
Profilassi
Universale @
Monitoraggio°°
Monitoraggio
Monitoraggio
Monitoraggio
Monitoraggio
Monitoraggio
° trapianto midollo, onco-ematologia, Rituximab;°° monitoraggio HBsAg; * attento monitoraggio e definizione
della categoria virologica; § antivirale e HBIG; ** terapie ad alto rischio (Rituximab, anti-TNF etc); @ nei
pazienti sottoposti a terapia anti-retrovirale (ART)
