108 Bif XIV N. 3 AGGIORNAMENTI 2007 Terapie con grandi attese, farmaci con pochi dati Introduzione macologico soprattutto nell’ambito di patologie invalidanti. La ricerca clinica che conduce all’immissione in commercio di un nuovo farmaco è un processo molto rigoroso, standardizzato a livello internazionale. Modalità rigorose di verifica dell’efficacia di un nuovo farmaco non perseguono solo l’obiettivo, di per sé importante, di produrre informazioni affidabili e riproducibili. Esse rispondono anche a una doppia necessità: da un lato di sottoporre sempre il minor numero di soggetti all’assunzione di prodotti che possono risultare più rischiosi che utili, dall’altro di ottenere le informazioni nel minore tempo possibile. Se una nuova terapia è veramente efficace bisogna saperlo presto in modo da consentire l’accesso a tutti coloro che ne possono beneficiare. Di seguito vengono descritti due esempi concreti di terapie per le quali si sono create in Italia grandi attese, in gruppi di pazienti affetti da patologie gravi, nonostante l’assenza di dimostrazioni accettabili che i benefici siano superiori ai rischi. moltiplicarsi delle fonti di informazione deIla ldicate a temi riguardanti il farmaco e, in genere, salute espone il cittadino/paziente a un vero e proprio bombardamento mediatico in cui diventa difficile districarsi. La grande quantità di informazione messa a disposizione spesso non è accompagnata da una qualità adeguata. Nel fare informazione spesso non vengono forniti quegli elementi critici che possono aiutare l’operatore sanitario e il paziente a impiegare solo farmaci di dimostrata efficacia e in maniera appropriata. Solo una corretta informazione può diventare da un lato uno strumento essenziale per una pratica clinica efficiente dall’altro un modo per non creare false aspettative ai pazienti. Alcuni farmaci vengono presentati come molto promettenti per la cura di patologie gravi e invalidanti anche solo in presenza di dati incerti o del tutto preliminari. I pazienti possono essere così indotti a sottoporsi a trattamenti anche potenzialmente rischiosi, e spesso molto costosi, a fronte di benefici attesi scarsi o inesistenti. Certo CRM 197 e cancro si tratta di un problema delicato che ha a che fare con la gestione dell’incertezza: nel caso di maIl cross-reacting material 197, denominato con lattie gravi e progressive anche un beneficio poco la sigla CRM, è una variante atossica probabile può essere considerato di della tossina difterica (tossoide). Vieinteresse. Situazioni di incertezza, ne impiegato nell’allestimento di altuttavia, devono rappresentare lo cuni vaccini per l’immunoprofilassi stimolo per approfondimenti in conAlcuni farmaci attiva di soggetti contro patologie indizioni controllate e non la premessa vengono vasive causate da alcuni batteri. In per trattare i pazienti a qualunque particolare, il tossoide viene coniugacosto con farmaci di cui non si copresentati to chimicamente ad oligosaccaridi otnoscono né l’efficacia clinica né gli come molto tenuti dalla capsula (membrana estereffetti a lungo termine. La prepromettenti per na) di alcuni batteri fungendo così da scrizione di un farmaco da parte del carrier proteico. medico dovrebbe, invece, essere la cura di Di recente alcuni siti internet e altri sempre basata su un’attenta analisi patologie gravi media hanno dato ampio spazio e ridel beneficio ottenibile dal tratlevanza al CRM 197 presentandone potamento, a fronte dei rischi di e invalidanti tenziali proprietà antitumorali. Sulla reazioni avverse. La valutazione del anche solo base di dati incompleti (o quasi inesirapporto tra i benefici attesi e i rischi in presenza di dati stenti) per lo più aneddotici vengono rappresenta una condizione essenziale per il processo decisionale incerti o del tutto create illusioni per pazienti oncologici, talora anche allo stadio terminale, che che porta il medico ad optare per preliminari quotidianamente lottano contro il uno specifico intervento di tipo far- “ ” ! Agenzia Italiana del Farmaco bollettino d’informazione sui farmaci Bif XIV N. 3 dramma della loro malattia. Dall’analisi dei dati presenti in letteratura emerge che le evidenze sull’efficacia e sulla sicurezza del CRM 197 nel trattamento del cancro sono molto scarse. Attualmente mancano studi clinici di fase I e II tali da giustificarne l’impiego esteso nei pazienti oncologici. Il meccanismo d’azione attraverso cui il tossoide eserciterebbe la sua azione antitumorale non è noto. Il CMR 197 è un inibitore dell’heparin-binding epidermal growth factor-like (HBEGF). L’ipotesi su cui si basa la presunta attività antitumorale è legata al fatto che recenti studi1,2 indicano che l’espressione genica dell’HBEGF è significativamente aumentata in molti tumori e sembra sia coinvolta nella loro formazione. Pertanto, l’HB-EGF potrebbe rappresentare un target per nuove strategie nell’ambito della terapia dei tumori. I due studi clinici3,4 condotti finora per valutare l’efficacia e la sicurezza del CRM 197 nei pazienti oncologici hanno arruolato un numero molto basso di pazienti (rispettivamente 25 e 12) affetti da vari tipi di cancro e refrattari alle terapie standard. Il CRM 197 impiegato in tali studi è stato somministrato per via sottocutanea a livello addominale 3 oppure inoculato direttamente nella lesione tumorale4. I risultati ottenuti non sono in grado di sostenere l’efficacia e l’estensione dell’uso del tossoide nella popolazione ma al più possono essere considerati accettabili per condurre ulteriori approfondimenti in condizioni controllate che possono essere garantite nell’ambito della sperimentazione clinica. 109 2007 affetti dalla malattia rispetto al placebo5. Il riluzolo è, quindi, indicato per prolungare la vita o posticipare il ricorso alla ventilazione assistita dei pazienti affetti da SLA. Numerose molecole sono al momento oggetto di sperimentazione per il trattamento della SLA. In particolare, circa 20 molecole sono attualmente nella fase II e III della sperimentazione clinica6 e, tra di esse, si annovera il fattore di crescita insulino-dipendente ricombinante (rhIGF-1) che possiede un’azione neurotrofica. Negli anni ‘90 sono stati effettuati due studi clinici7,8 randomizzati, in doppio cieco, placebocontrollati, con somministrazione subcutanea di rhIGF-1, in pazienti affetti da SLA. Per entrambi gli studi la misura di esito principale è rappresentata dalla modificazione nella progressione di malattia determinata dal punteggio totale all’Appel Amyotrophic Lateral Sclerosis Rating Scale (AALSRS). Purtroppo i risultati dei due studi sono considerati contradditori e non conclusivi. Nell’ambito di una recente metanalisi9 la valutazione combinata dei dati ottenuti nei due studi dimostra una riduzione significativa del punteggio dell’AALSRS a favore dei pazienti trattati con rhIGF-1. Tuttavia, gli autori della revisione sottolineano che entrambi gli studi presentano errori metodologici quali: • scarsa numerosità campionaria, che potrebbe aver impedito di osservare piccole differenze. Lunghezza del follow-up inadeguata rispetto al decorso della malattia (gli autori della metanalisi suggeriscono almeno 12, se non addirittura 18 mesi); • scelta discutibile dell’indicatore di esito primario; la scala AALSRS possiede una struttura eterogenea e permette di misurare indici clinici poco rilevanti per il paziente rispetto ad altri parametri, come qualità di vita, mortalità e sopravvivenza senza ricorso alla ventilazione meccanica; • alta percentuale di pazienti che non hanno completato lo studio (47% nello studio nordamericano7, e 48% in quello europeo8), sui quali non sono disponibili dati per ulteriori approfondimenti e che potrebbero dar luogo a notevoli perdite di informazioni; • scarsa affidabilità della cecità (i pazienti nel braccio IGF-1 hanno presentato frequentemente reazioni cutanee locali nel punto di iniezione, rendendo immaginabile da parte degli sperimentatori a quale trattamento erano stati assegnati); Fattore di crescita e sclerosi laterale amiotrofica La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla degenerazione del I e del II motoneurone ad ineluttabile andamento peggiorativo fino al coinvolgimento della muscolatura respiratoria e all’exitus. L’etiopatogenesi della malattia è ad oggi sconosciuta e non sono note terapie efficaci in grado di rallentarne in maniera significativa la progressione. L’incidenza della malattia è pari all’incirca a 1,5/2 casi per 100.000 abitanti all’anno: si tratta, pertanto, di una malattia rara. L’unico medicinale autorizzato (in Europa e negli USA) per il trattamento della SLA è il riluzolo. Il farmaco determina un prolungamento della sopravvivenza di circa 3 mesi dei pazienti ! Agenzia Italiana del Farmaco 110 Bif XIV N. 3 AGGIORNAMENTI 2007 • l’analisi statistica degli studi, basata sulla “last observation carried forward”, impedisce una completa oggettiva valutazione dei risultati di questi trial. o mecasermina) imponendone l’approvvigionamento. L’utilizzo del farmaco in questo caso comporta tutti i rischi segnalati nell’introduzione senza acquisire informazioni adeguate che servano per tutti i potenziali pazienti. Ciò comporta inoltre una sottrazione di risorse rilevanti che potrebbero essere destinate a trattamenti di provata efficacia. Proprio per approfondire ulteriormente il potenziale ruolo terapeutico dell’IGF-1 nella SLA è tuttora in corso un altro studio, che ha avuto il sostegno dei National Institutes of Health e che ha coinvolto circa 300 pazienti. I risultati preliminari saranno disponibili durante l’estate 2007. Si sottolinea comunque che in nessun Paese l’IGF-1 è attualmente autorizzato per il trattamento della SLA. Il farmaco è al momento registrato negli USA per il trattamento del malaccrescimento in bambini con severa e primaria deficienza del fattore di crescita o che presentano delezione del gene dell’ormone della crescita (GH) e che hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti l’ormone. In Italia si sta verificando una crescente richiesta d’impiego dell’IGF-1, considerato dai pazienti, unicamente su base “aneddotica” e sulla scia di informazioni non ufficiali, farmaco in grado di migliorare “significativamente” la progressione della malattia. L’unico Per ottenere tale farmedicinale maco, dietro prescrizione da parte del autorizzato medico, i pazienti (in Europa sono ricorsi alla Mae negli USA) gistratura che, in taluni casi, ha disposto per il il trattamento con trattamento IGF-1/IGF1-BP3 (complesso costituito della SLA dall’IGF-1 e dalla sua è il riluzolo proteina legante BP3 Bibliografia 1. Miyamoto S, Yagi H, Yotsumoto F, Kawarabayashi T, Mekada E. Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor as a novel targeting molecule for cancer therapy. Cancer Sci 2006; 97: 341-7. 2. Wang F, Liu R, Lee SW, Sloss CM, Couget J, Cusack JC. Heparin-binding EGF-like growth factor is an early response gene to chemotherapy and contributes to chemotherapy resistance. Oncogene 2007; 26: 2006-16. 3. Buzzi S, Rubboli D, Buzzi G, Buzzi AM, Morisi C, Pironi F. CRM197 (nontoxic diphtheria toxin): effects on advanced cancer patients. Cancer Immunol Immunother 2004; 53: 1041-8. 4. Buzzi S, Bubboli D, Buzzi G, Buzzi AM, Morisi C, Pironi F. CRM197 and cancer: effects of intratumoral administration. Therapy 2004; 1: 61-6. 5. Miller RG, Mitchell JD, Lyon M, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev 2007. 6. www.clinicaltrials.gov 7. Lai EC, Felice KJ, Festoff BW, et al. Effect of recombinant human insulin-like growth factor-I on progression of ALS. A placebo-controlled study. The North America ALS/IGF-I Study Group. Neurology 1997; 49: 1621-30. 8. Borasio GD, Robberecht W, Leigh PN, et al. A placebo-controlled trial of insulin-like growth factor-I in amyotrophic lateral sclerosis. European ALS/IGF-I Study Group. Neurology 1998; 51: 583-6. 9. Mitchell JD, Wokke JH, Borasio GD. Recombinant human insulin-like growth factor I (rhIGF-I) for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. Cochrane Database Syst Rev 2002. “ ” ! Agenzia Italiana del Farmaco