Master OA definitiva 2012
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Master di II Livello Il trattamento della patologia degenerativa del ginocchio La terapia conservativa: ruolo della terapia medica; ruolo della terapia infiltrativa Prof. Maurizio Taglialatela Ordinario di Farmacologia Dipartimento di Medicina e di Scienze della Salute Università del Molise EFFETTO DELLA TERAPIA PROLUNGATA SULLE FASI EVOLUTIVE DELL’ARTROSI Gravità dell’artrosi Terapia Fasi distruzione e riparazione Scompenso articolare Tempo Patologia conclamata Consensus Conference 2003 EFFETTI CLINICI DI TRATTAMENTI DI DURATA DIVERSA CON FARMACI ANTIINFIAMMATORI Schema tradizionale Obiettivo terapeutico: diminuzione del dolore Soglia dolore Remissione breve Infiammazione Tempo Obiettivo terapeutico: • diminuzione del dolore • riduzione dell’infiammazione Nuovo schema terapeutico Soglia dolore Infiammazione • riduzione del N°/severità delle riacutizzazioni Tempo • rallentamento della progressione del danno Consensus Conference 2003 J Am Osteopath Assoc 2007 OSTEOARTROSI: OPZIONI FARMACOLOGICHE TERAPIA TOPICA Capsaicina FANS Lidocaina TERAPIA ORALE Paracetamolo FANS/COXIB Tramadolo Oppioidi TERAPIA INFILTRATIVA Corticosteroidi Acido Ialuronico MECCANISMI DEL DOLORE Trasmissione lungo le fibre sensitive Genesi del potenziale d’azione Attivazione nocicettori NOCICETTORI • I nocicettori sono situati a livello della capsula, dei menischi, del periostio e dell’osso subcondrale, non della cartilagine articolare. • In presenza di edema o di mediatori dell’infiammazione, la soglia di attivazione dei nocicettori è diminuita, per cui anche un semplice movimento può causare dolore • Il danneggiamento delle terminazioni nervose può renderle più sensibili. • L’attivazione dei nocicettori (e la conseguente genesi del potenziale d’azione) è possibile grazie a specifici canali ionici. CANALI, RECETTORI E MECCANISMI TRASDUZIONALI DELLE VIE NOCICETTIVE STIMOLO DOLOROSO E CANALI IONICI TRP: transient receptor potential TRP • Canali cationici non selettivi • Sei domini transmembrana • Tetramero (omo- o etero-) • Fra essi, particolare importanza riveste il recettore TRPV1 TRPV1 è espresso nei DRG, nelle vie nervose spinali e in varie regioni cerebrali. Oltre ad essere espressi sui nocicettori (con conseguente attivazione delle fibre C), i TRPV1 modulano anche il rilascio di sostanza P e di altri peptidi proinfiammatori (CGRP, CCK ecc) . TRPV1: ATTIVAZIONE DIRETTA CAPSAICINA (VANILLOIDI) PROTONI ANANDAMIDE INDIRETTA BRADICHININA PROSTAGLANDINE TRPV1: ATTIVAZIONE E MODULAZIONE Scoville Heat Rating Peppers Heat Rating Bell/Pimento 0 Cherry/Pepperoncini 100 - 500 New Mexico 500 - 1000 Poblano/Ancho/Pasilla 1000 - 1500 Rocotillo/Numex Big Jim 1500 - 2500 Jalapeno/Mirasol 2500 - 5000 Chipotle/Yellow Wax/Serrano 5000 - 15000 Manzano/De Arbol 15000 - 30000 Cayenne/Tabasco 30000 - 50000 Thai/Piquin 50000 - 100,000 Habanero/Scotch Bonnet/Birds Eye 100,000 - 350,000 Red Savina Habanero 350,000 - 600,000 Pure Capsaicin 16 Million CAPSAICINA: meccanismo d’azione Sebbene sia un agonista dei recettori TRPV1, l’applicazione topica prolungata della capsaicina provoca una riduzione della sensibilità agli stimoli dolorosi. Ciò avviene a causa di: • desensibilizzazione dei TRPV1; • deplezione di neuropeptidi; • blocco del trasporto assonale di macromolecole; • inibizione dei potenziali d’azione da depolarizzazione prolungata; • inibizione dell’attività mitocondriale; • riduzione delle fibre nervose sensitive epidermiche CAPSAICINA: UNA METANALISI Sebbene più efficace del placebo, la capsaicina è meno efficace dei FANS topici. Il suo ruolo attuale può essere definito come aggiuntivo rispetto a terapie più tradizionali. BMJ, 2004 STIMOLO DOLOROSO E CANALI IONICI (II) • L’intensa stimolazione meccanica porta all’attivazione di una subpopolazione specifica di recettori (meccanorecettori ad alta soglia). • Tra I canali ionici implicati nella funzione recettoriale troviamo membri della famiglia degli ENaC (canali del sodio epiteliali) e degli ASIC (acidsensing ion channel), in particolare il tipo 3; gli ASICs sono responsabili anche del dolore associato a danno tissutale (con conseguente rilascio di protoni). • Il danno tissutale può portare a rilascio di ATP, che può agire sui recettori P2X2, P2X3 e P2Y2, con successiva attivazione dei nocicettori. VOLTAGE GATED SODIUM CHANNELS (VGSC) • Cruciali nella genesi del potenziale d’azione e nella trasmissione del segnale lungo le fibre nervose • Composti da una subunità α e due subunità β • Largamente espressi nelle terminazioni che innervano le articolazioni • La loro attività può essere modulata dall’edema o da mediatori dell’infiammazione presenti nel liquido sinoviale VOLTAGE GATED SODIUM CHANNEL (VGSC) Subunità α espresse sui neuroni sensitivi primari Il sottotipo Nav1.7 sembrerebbe un target terapeutico ideale, poiché mutazioni “loss of function” nel gene codificante per tale subunità causano insensibilità al dolore (indifferenza congenita al dolore) laddove mutazioni “gain of function” sono responsabili di sindromi familiari iperalgogene (Dolore rettale familiare, eritermalgia primaria) CHIUSO APERTO INATTIVATO LIDOCAINA • La lidocaina è un anestetico locale di tipo amidico • Si lega al canale del sodio voltaggio dipendente in un sito posto all’interno del poro • In virtù di tale caratteristica, l’entità del blocco del canale è frequenza di stimolo-dipendente, tanto maggiore quanto maggiore è la rapidità di dissociazione del farmaco dal sito di legame LIDOCAINA TOPICA La ridotta stimolazione nervosa causa la riduzione dei fenomeni di sensibilizzazione centrale DOLORE INFIAMMATORIO CRONICO sensibilizzazione centrale e periferica Il dolore infiammatorio rappresenta una normale risposta al danno tissutale. Il danno tissutale può causare cambiamenti nei neuroni sensitivi primari e in quelli delle corna dorsali SENSIBILIZZAZIONE PERIFERICA: riduzione della soglia di trasduzione e aumento della risposta agli stimoli dei nocicettori. Tale effetto è ottenuto attraverso la liberazione di mediatori come ACTIVINA (TGF beta family), TNF, CCL3, triptasi e tripsina. Tali molecole attivano pathways (PKC, PKA, PI3 kinase, MAP) che modulano l’attività di TRP e VGSC. SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE: aumento dell’eccitabilità di membrana e della risposta sinaptica a livello delle corna dorsali (attivazione di chinasi e fosforilazione recettore NMDA; aumentata espressione COX-2 e aumento neurotrasmissione). ALCUNI MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA ACUTA ATTIVITA’ BIOLOGICHE DI PRINCIPALI EICOSANOIDI GLI ENZIMI CICLOSSIGENASI Le CICLOSSIGENASI (COX) catalizzano due diverse reazioni: 1. REAZIONE CICLOSSIGENASICA: Inserimento di due ossigeni nell’ a. arachidonico per sintetizzare PGG2 2. REAZIONE PEROSSIDASICA: Riduzione della PGG2 a PGH2 Esistono almeno due isoforme di COX: A. COX 1 o costitutiva B. COX 2 o inducibile DIFFERENZE TRA COX1 E 2 NEL SITO CATALITICO • L’ aminoacido 523 della COX2 e’ una valina invece che una isoleucina • Ciò crea una tasca laterale nella COX-2 che manca nella COX-1 • Qui si legano i grossi gruppi laterali dei COXIBs FANS Bloccando l’attività della COX-2 i FANS hanno azione analgesica, antiinfiammmatoria ed antipiretica. Diverse classi: SALICILATI (Aspirina) PARACETAMOLO (ACETAMINOFENE) DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO (Indometacina, Sulindac, Etodolac) FENAMATI DICLOFENAC, KETOROLAC DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO (Ibuprofene, Naprossene, Ketoprofene) ACIDI ENOLICI (Enoxicam, Piroxicam) FARMACI COX-2 SELETTIVI (Coxib) FANS (II) • I FANS possono essere somministrati sia per via topica (patch) che per via sistemica; nel primo caso l’efficacia è limitata alle prime 2 settimane di trattamento. • Il paracetamolo per os rappresenta spesso il primo approccio terapeutico nei pazienti con osteoartrosi; il suo effetto è riconduciubile all’inibizione della sintesi della prostaglandine a livello centrale (scarsa attività a livello periferico): la sua attività è perciò prevalentemente analgesica. • La maggiore limitazione all’uso dei FANS è rappresentata dagli effetti colllaterali gastrointestinali (dispepsia, sanguinamenti). • Inoltre i FANS possono causare segni di sofferenza renale: → Lievi come edema e ritenzione sodica → Iperpotassiemia nei pz che assumono integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o ACE-inibitori soprattutto nei pz con insufficienza cardiaca e diabete mellito. • Complicanze rare ma molto più gravi come nefropatia interstiziale acuta e la necrosi papillare renale. SOLUZIONI SPERIMENTALI: FANS INTRA-ARTICOLARI IN MICROSFERE METABOLISMO DEL PARACETAMOLO COXIB • Introdotti in terapia per la loro azione selettiva sulla COX-2, quindi potenzialmente privi di tossicità gastrointestinale • Tuttavia diversi studi hanno dimostrato che essi si associano ad un maggiore rischio di eventi cardiovascolari acuti (in particolare il rofecoxib, a dosi >25mg è associato ad un rischio maggiore di IMA rispetto al colecoxib nei primi 90 giorni di terapia (Circulation. 2004 ). • I COXIB perciò risultano controindicati nei pazienti con malattia cardiaca o stroke, o con ipertensione arteriosa non controllata. • Una recente meta-analisi (Chen et al., Health Technology Assessment 2008; Vol. 12: No. 11) ha dimostrato che i COXIBs presentano profili di efficacia sovrapponibili a quelli dei FANS tradizionali (non-selettivi), forse con una migliore tollerabilità GI. OPPIOIDI • Alternativa o supporto nei pazienti in cui FANS e/o COXIB sono controindicati, scarsamente tollerati o inefficaci • CODEINA • TRAMADOLO • OSSICODONE 1°step • FENTANIL • BUPRENORFINA • MORFINA 2°step SITI D’AZIONE DEGLI OPPIOIDI Effetti farmacologici Gli effetti analgesici sono dovuti alla capacità di inibire direttamente la trasmissione ascendente degli impulsi nocicettividalle corna dorsali del midollo spinale e di attivare i circuiti di controllo del dolore discendenti dal talamo alle corna dorsali Potente effetto analgesico PAG = sostanza grigia periacqueduttale NRPG = nucleo reticolare paragigantocellulare TERAPIA DEL DOLORE OSTEOARTROSICO 10 INTOLLERABILE SCALA ANALGESIC A OMS DOLORE MODERATO Oppioidi deboli Fans Adiuvanti DOLORE LIEVE Fans Adiuvanti 0 ASSENTE DOLORE FORTE Oppioidi forti Fans Adiuvanti Il dolore persiste o aumenta GLUCOSAMINA E CONDROITINA • La glucosamina è un monosaccaride usato come agente capace di ridurre i sintomi e di ritardare la progressione dell’osteoartrosi. • Tale farmaco sarebbe capace di stimolare la riparazione della cartilagine stimolando la sintesi di proteoglicani da parte dei condrociti. • É un farmaco a lenta insorgenza d’azione (l’effetto è visibile dopo alcune settimane) • La condroitina è un glucosamminoglicano capace di aumentare la viscosità delle articolazioni e in grado di stimolare la riparazione della cartilagine GLUCOSAMINA CONDROITINA GLUCOSAMINA E CONDROITINA Possibili meccanismi d’azione • La biodisponibilità di glucosamina è maggiore di quella di condroitina dopo somministrazione per os (25% vs 13%). • Entrambi i farmaci presentano scarsi effetti collaterali (prevalentemente di tipo gastrointestinale). • Particolare attenzione nella somministrazione di glucosamina deve essere posta nei pazienti allergici ai molluschi, in quanto viene estratta dal guscio chitinoso dei gamberi. GLUCOSAMINA E CONDROITINA Studi clinici Diversi studi clinici sull’efficacia di tali sostanze sono stati condotti, con risultati non sempre concordanti. Condroitina e glucosamina, somministrate per via orale, sembrano comunque ridurre i sintomi associati all’osteoartrosi e rallentare la progressione della malattia L’elevatà variabilità dei risultati può dipendere sia dalle diverse formulazioni utilizzate (per es., la glucosamina solfato sembra essere più efficace dell’idrocloruro, con un effetto addizionale positivo da parte della condroitina solfato) che possono alterarne le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche, che dalla concomitante terapia con altri farmaci (es. FANS), o dalla diversa severità della malattia LINEE GUIDA (I) LINEE GUIDA (II) STRUTTURA DELLA CARTILAGINE LAMINA SPLENDENS STRATO SUPERFICIALE STRATO INTERMEDIO STRATO RADIALE STRATO MINERALIZZATO MATRICE EXTRACELLULARE MATRICE EXTRACELLULARE • Formata dalla sostanza amorfa e da macromolecole strutturali che conferiscono al tessuto forma e stabilità. • La sostanza amorfa è composta da acqua (60-80%), gas, piccole proteine, metaboliti e cationi. • Le macromolecole strutturali (20-40%): proteoglicani, glicoproteine e collagene. La funzione della sostanza fondamentale è di assorbire le forze di compressione PROTEOGLICANI: Assorbono gli shock meccanici COLLAGENE: Scarica le forze di trazione ACIDO IALURONICO (HA) • L’acido ialuronico è un polimero cosituito da unità disaccaridiche (acido D-glucuronico e N-Acetil Glucosamina), isolato ed analizzato per la prima volta nel 1934. • É il maggiore componente della matrice extracellulare • La sua sintesi è catalizzata da tre enzimi (HA sintasi) FUNZIONI DELL’HA L’HA interagisce con i proteoglicani per generare aggregati con peso molecolare molto alto capaci di trattenere grandi quantità di acqua NELLA CARTILAGINE: • Componente della lamina splendens • Aggregante dei proteoglicani • Ammortizzante dei condrociti • Determina il turgore e la deformabilità elastica della cartilagine • Controllo della diffusione dei soluti • Controllo dei rapporti tra condrociti, PG, collageni cartilaginei. NEL LIQUIDO SINOVIALE: • Controllo della distribuzione dei soluti • Responsabile della viscosità • Azione lubrificante e ammortizzante • Separazione delle superfici articolari in carico FUNZIONI DELL’HA (II) Accanto al ruolo puramente meccanico, negli ultimi anni sono emerse nuove e più estese funzioni dell’HA; esso sembra essere infatti coinvolto in: • Ovulazione e fertilizzazione • Processi neoplastici • Regolazione del sistema immunitario Nell’espletamento di quest’ultima funzione, l’HA sembrerebbe legarsi a diverse molecole recettoriali come CD44, RHAMM, HBP ecc, causando la migrazione dei linfociti verso il sito di infiammazione. Inoltre, il legame con CD44 induce il rilascio di numerose citochine da diversi tipi del cellulari del sistema immunitario (IL-2, IL-1, TNF-alfa, RANTES, MIP1alfa ecc) e media la proliferazione e la funzione condrocitaria. L’HA media anche il reclutamento, la migrazione e la maturazione delle cellule di Langherans, cellule dendritiche a funzione antigene-presentante presenti in diversi distretti, inclusa la cartilagine. FUNZIONI DELL’HA (II) HA E STUDI SPERIMENTALI Diversi studi hanno evidenziato una molteplicità di effetti dell’HA: SULLA MATRICE EXTRACELLULARE • Aumentata sintesi di proteoglicani e di condroitin solfato • Aumentata produzione di proteoglicani ad alto MW • Protezione della matrice extracellulare dalla degradazione SUI MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE • Riduzione dei livelli di prostaglandine e leucotrieni • Soppressione di TNF-alfa • Aumentata produzione di TIMP-1 (iibitore delle metalloproteinasi) • Riduzione della produzione di acido arachidonico • Protezione dal danno da radicali • Riduzione della produzione di NO SUL SISTEMA IMMUNITARIO • Riduzione della motilità e della proliferazione linfocitaria • Inibizione dell’attività fagocitaria dei macrofagi e della degranulazione dei neutrofili SULLA CARTILAGINE • Riduzione della degenerazione cartilaginea • Protezione della morfologia e della compattezza della cartilagine • Stimolazione della migrazione dei condrociti Arthritis Res Ther 2003, 5:54-67 TIPOLOGIE FARMACEUTICHE DI HA • L’HA iniettato nelle articolazioni è eliminato in meno di 24 ore: per aumentarne l’emivita sono stati sintetizzati dei composti con maggior peso molecolare (23x106 dalton), che allungano l’emivita fino a 1,5-9 giorni (Hylans). • Esistono diverse formulazioni di ialuronani (Hyalgan, Synvisc, Supartz, Orthovisc, Euflexxa, Hylan GF-20, Durolane, Fermatron, Ostenil) che differiscono per MW . Il peso molecolare potrebbe influenzare anche le proprietà farmacodinamiche del composto: in particolare, composti ad alto MW stimolerebbero maggiormente la sintesi di HA rispetto a quelli con basso MW. Tuttavia, una recente metanalisi consiglia l’uso di ialuronani a basso MW (Arthritis Rheum. 2007), a causa della maggiore tossicità locale di quelli ad alto MW. 1. 2. 3. HA: EFFICACIA CLINICA • Gli ialuronani sono somministrati per via intracapsulare con diverse modalità (3 iniezioni di Hylan GF-20, 5 iniezioni di Sodio Ialuronato). • L’efficacia e la tollerabilità è stata oggetto di diversi studi, nei quali i risultati sono stati spesso discordanti. • Una recente metanalisi (Cochrane Database Syst Rev. 2006) ha comunque stabilito l’efficacia moderata-elevata di tali farmaci, con un effetto massimo che si raggiunge dopo 5-13 settimane dopo le iniezioni, sebbene vi sia un’elevata variabilità fra le singole formulazioni e riguardo alcune variabili cliniche. Inoltre l’effetto degli ialuronani, sebbene con latenza maggiore, sarebbe più prolungato rispetto a quello dei corticosteroidi per via intraarticolare. HA: EFFETTI COLLATERALI • L’HA e i suoi derivati sono farmaci ben tollerati. • In genere causano disturbi di lieve entità, fra cui: Dolore temporaneo al sito di iniezione Gonfiore Rubor e Calor Prurito Ecchimosi • Tali effetti sono più pronunciati per i derivati ad alto MW. • Per minimizzare tali reazioni avverse il paziente dovrebbe evitare prolungate e faticose attività nelle successive 48 ore. • Gli ialuronani non presentano interazioni farmacologiche significative. • HA e derivati non sono stati testati su bambini, donne in gravidanza e in allattamento. TERAPIA INFILTRATIVA: CORTICOSTEROIDI • I corticosteroidi sono stati ampiamente utilizzati nel corso degli anni come terapia aggiuntiva, specialmente nei casi di infiammazione locale, evidenziabili clinicamente con eritema ed effusione sinoviale. • Il loro effetto nel controllo del dolore è però limitato nel tempo (in genere non più di una settimana, fino ad un massimo di tre settimane) ed è scarso nei soggetti senza abbondante liquido sinoviale. • Inoltre non esistono prove certe a sostegno di una possibile azione ritardante la progressione della malattia. • Per tale motivo i glucocorticoidi in genere non sono somministrati in monoterapia. • In alcuni studi clinici è stata riportata una maggiore efficacia del triamcinolone rispetto al betametasone. •I corticosteroidi intra-articolari sono efficaci sul DOLORE e sulla qualità di vita globale dopo 1 settimana, con efficacia che si mantiene per 2-3 settimane. Dopo, l’efficacia sembra diminuire. •Sono soprattutto utili nei casi con evidenti segni infiammatori. •La funzionalità articolare non sembra migliorata. •L’acido ialuronico o gli ilani, sebbene più lenti nella latenza, sembrano essere più durevoli rispetto ai corticosteroidi. •Non è possibile fare differenza tra I diversi glucocorticoidi; il triamcinolone sembra superiore al betametasone nella riduzione del dolore fino a 4 settimane, ma non vi sono altre differenze. •Nell’insieme, i corticosteroidi intra-articolari sono efficaci nel trattamento sintomatico a breve termine dell’OA del ginocchio. MECCANISMO D’AZIONE DEI GLUCOCORTICOIDI • Positivi: induzione della lipocortina (una proteina della famiglia delle annessine che blocca la PLA2), di IkB, dei b2R, ACE e NEP, del decoy per IL-1, … • Negativi: inibiscono importanti fattori di trascrizione, quali NF-kB e AP1, inibendo l’espressione di molti geni (citochine, COX-2, nNOS, PLA2, collagenasi, ecc.) DURATA D’AZIONE DEI GC IMMUNOSOPPRESSIONE DA GC AZIONI ANTI-INFIAMMATORIE E IMMUNOSOPPRESSIVE DEI GC I GC riducono le manifestazioni dell’infiammazione per: •Diminuzione del numero, distribuzione e attività dei leucociti periferici che solitamente migrano nei tessuti infiammati (pur aumentando nel sangue!). •Diminuzione del numero dei monociti, dei linfociti T e B circolanti. •Riduzione delle funzioni dei leucociti e dei macrofagi tra cui la capacità di chemiotassi e di rispondere ad antigeni e mitogeni •Diminuzione della produzione di citochine infiammatorie, di PG e LT, PAF, dell’istamina •Riduzione della produzione di anticorpi •Riduzione dell’infiammazione cronica e delle reazioni autoimmuni. MECCANISMO DEGLI EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI DEI GC • • • Ridotta sintesi citochine Interazione con fattori di trascrizione, con inibita attivazione di NF-KB sia con meccanismo diretto (interazione proteina-proteina) che indiretto (stimolata espressione dell’inibitore IKBα α) Stimolata produzione di lipocortina 1 con diminuita attività delle PLA2, e quindi diminuita sintesi di EICOSANOIDI Sono state descritti vari tipi di PLA2: 1. PLA2 extracellulare, a basso peso molecolare (14 kDa) che viene secreto da varie cellule coinvolte nell’infiammazione. Pare coinvolto nella liberazione di acido arachidonico utilizzato dalla PGHS1 (costitutiva) 2. PLA2 intracellulare, ha un peso molecolare di 85 kDa ed è presente a livello citosolico. Libera acido arachidonico per la PGHS2 (inducibile) LINEE GUIDA PER LA TERAPIA INFILTRATIVA OA: PROGRESSIONE DEL DANNO DANNO ALLA CARTILAGINE PROGRESSIONE DELLA MALATTIA OA: MECCANISMI PATOGENETICI NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE Le recenti acquisizioni sulla patogenesi del danno cartilagineo nell’osteo-artrosi hanno individuato nuovi siti di intervento terapeutico: • Inibizione della iNOS (NO aumenta l’attività delle MMP, inibisce la sintesi della matrice ed induce l’apoptosi nei condrociti). •Terapia con citochine antinfiammatorie •Inibizione citochine pro-infiammatorie •Inibizione delle metalloproteinasi •Calcitonina •Lubrificanti: SAPL (Surface active Phospolipids) DPPC (L-alfa-dipalmitoyl-fosfatidil-colina)
