EZIOPATOGENESI DELLE LEUCEMIE ACUTE
HSC
Fattori ambientali
X?
Alterazione
genetica
Condizioni
ereditarie
progenitore mieloide/linfoide
?
altro evento
trasformante
cellule leucemiche
Cellule mature
LEUCEMIE ACUTE
FISIOPATOLOGIA
1) INSUFFICIENTE E DIFETTIVA PRODUZIONE DI
LEUCOCITI (infezioni); ERITROCITI (anemie) E
PIASTRINE (emorragie);
2) INFILTRAZIONE DI TESSUTI E ORGANI NON
EMOPOIETICI DA PARTE DELLE CELLULE
BLASTICHE (organomegalia; danno funzionale)
3) LIBERAZIONE DI CITOCHINE (febbre, algie, calo
ponderale, sudorazioni);
Leucemia Acuta
Caratterizzazione
¾Citomorfologica
¾Immunofenotipica
¾Citogenetica
¾Molecolare
L’immunofenotipo delle LA
¾Definizione diagnostica
¾Identificazione di sottotipi a diversa
prognosi
¾Identificazione di combinazioni di
marcatori
da
utilizzare
nel
monitoraggio della malattia minima
residua
L’immunofenotipo delle LAM: aspetti prognostici
Antigeni con significato prognostico
negativo nelle LAM
TdT
bcl-2
CD7
PgP
CD34
CD56
HLADR
LEUCEMIE ACUTE: ALTERAZIONI GENETICHE
TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE
I
II
Promoter/Enhancer
Gene cromosoma A
Promoter/Enhancer
Gene cromosoma B
Promoter/Enhancer
Gene di fusione A/B
Promoter/Enhancer
Gene di fusione B/A
Promoter/Enhancer
Gene del cromosoma A
regolato dal promoter del
gene del cromosoma B
LA - Citogenetica
1612 casi LAM diagnosi
58%
Citogenetica Convenzionale
Citogenetica Molecolare
(FISH)
42%
Grimwade, Blood 1998
normale
alterata
Biologia Molecolare
ALTERAZIONI CITOGENETICHE BILANCIATE
ALTERAZIONI
FAB
FREQUENZA
GENI
COINVOLTI
PROGNOSI
FAV
t(8;21)(q22;q22)
M2/M1
9-12%
AML/ETO
inv(16)(p13q22)
t(16;16)(p13;q22)
M4 (eos)
8%
MYH11/CBFB
FAV
t(15;17)(q22;q21)
M3/M3v
8-10%
PML/RARα
FAV
alt(11)(q23)
M4 M5
8-10%
MLL
SFAV
0,5-2%
EVI1/MDS/RPN
SFAV
inv(3)(q21q26)
t(3;3)(q21;q26)
t(9;22)(q34;q11)
M1 M2 M4
1-2%
BCR/ABL
SFAV
t(6;9)(q23;q34)
M1 M2
rara
DEK/KAN
SFAV
t(8;16)(p11;p13)
M5b
1%
MOZ/CPB
SFAV
I parametri biologici e la prognosi delle LA
OS 1612 pz < 55 aa
Grimwade et al. Blood 1998
t(8;21), inv(16), t(15;17)
Nrl, +8, abn11q23
Complesso, -7 ,-5, inv(3)
LAM M3
Leucemia acuta a promielociti
PML-RARα
NCor
RAR
PML
HD
PML-RARα
NCor
HD
ATRA
RAR
PML
AML- M3
ATRA- differentiation
WHO Classification of Acute Myeloid Leukemia
• Acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities
- t(8;21), (AML1/ETO); inv(16) or t(16;16) (CBFβ/MYH11)
- t(15;17), (PML/RARα); 11q23 (MLL) abnormalities
• Acute myeloid leukemia with multilineage displasia
- Following MDS/MPD
- No prior MDS/MPD but with 50% of dysplasia in 2 or more lineages
• Acute myeloid leukemia and myelodisplastic syndrome,
therapy related
- Alkylating agent/radiation/Topoisomerase II inhibitor-related type
• Acute myeloid leukemia, not otherwise categorized
- minimally differentiated
- myelomonocitic
- monocytic
- erythroid
- magakaryoblastic
- basophilic
- myeloid sarcoma
Harris et al JCO 1997
Leucemia Acuta Mieloide – Fattori di Rischio
¾Età > 60 aa
¾LAM sec. a Mielodisplasia
¾Anomalie del Cariotipo:
ad eccezione di:
-t(15;17)
-inv(16) (?)
-t(8;21) (?)
¾ NPM+ -FLT3+/MDR + (Pgp)
¾Leucocitosi > 30 x 109/L
ALTO
RISCHIO
LEUCEMIA AC. LINFOBLASTICA (LAL)
MARCATORI IMMUNOLOGICI / RIARRANGEMENTI GENICI NELLE LAL
FENOTIPO LAL MARCATORI IMMUNOLOGICI
Cytogeneic Abnormalities in
Adult ALL
t(9;22) (20-30%)
BCR-ABL
7q35 (3-5%)
Diploid and
others
(30-40%)
TCR β
14q11 (5%)
TCR α/ δ
? 13q14
C-MYC
ETV6-AMLI
t(12;21)
(1-2%)
8q24 (1-2%)
E2A-PBX1
AF4-MLL
p16/p14/p15
9p21 (7-15%)
MLL
t(1;19) (5-7%)
t(4;11) (5-7%)
11q23 (3-4%)
Faderl S, et al. Cancer. 2003;98:1337-1354.
AF1P
AF10
ENL
? ATM
TAL1
TAL2
LCK
TAN1
LYL1
RHOM1
RHOM2
TCL1
HOX11
Ig κ
Ig λ
Ig H
Leucemia Acuta Linfoide – Fattori di Rischio
¾Età > 15 aa var. continua
¾ Interessamento SNC
¾Anomalie del Cariotipo:
es. t(9;22), t(4;11)
¾ Fenotipo T / B maturo
¾MDR + (Pgp)
¾Leucocitosi > 30 x 109/L
ALTO
RISCHIO
INDUZIONE
CONSOLIDAMENTO
INTENSIFICAZIONE
MANTENIMENTO
Methods To Detect Minimal Residual Disease (MRD)
100
Morfolog
Cytogenetics
10-1
Southern
10-2
FISH
10-3
10-4
Immunologic Phenotype
10-5
10-6
10-7
PCR
LAM: MMR ed incidenza di ricaduta
San Miguel, Blood 2001
MRD+ cells at CR
LAM: MMR e sopravvivenza
Sievers Blood 2003
MRD-
MRD+
Trapianto di CSE Autologhe
RACCOLTADI CELLULESTAMINALI DAMIDOLLOOSSEO
RC
Condizionamento
Tx
RACCOLT
LTADI CELLULESTAMINALI DASANGUEPERIFERICO
?
?
?
Reinfusione
CD34+
Trapianto di CSE Allogeniche
Reinfusione
Cellule del donatore
CHT +/- RT
¾Mieloablativa
¾Immunosoppressiva
Cellule staminali
CD34+
Linfociti T
GVL
GVHD
TRM
Chimerismo
completo
