Introduzione e modelli di ereditarietà mendeliana semplice

GENETICA
E’ LA SCIENZA CHE STUDIA:

La variabilità biologica degli organismi viventi

La trasmissione dei caratteri da un organismo ad un altro o da una cellula ad un’altra

Il ruolo del genoma (patrimonio genetico), ed in particolare dei geni, nei processi
fondamentali della vita (morfogenesi, sviluppo,
metabolismo etc…..)
EVOLUZIONE DELLA GENETICA UMANA
- Ereditarietà e variabilità
- Geni malattia e mutazioni
- Funzione genica e patogenesi della malattia
- Genomica
- Terapia Genica
TAPPE IMPORTANTI DELLA GENETICA (1)
1859 DARWIN  Natura ereditaria della variabilità
delle specie
1865 MENDEL 
Leggi che regolano la trasmissione dei caratteri
1902 GARROD 
Primo esempio umano di ereditarietà mendeliana
1941 BEADLE e TATUM  Un gene - un enzima
1953 WATSON e CRICK  Struttura del DNA
TAPPE IMPORTANTI DELLA GENETICA (2)
Anni ‘50
Tecniche per lo studio dei cromosomi
Anni ‘70
Tecniche per l’analisi e la manipolazione
del DNA
Anni ‘80
Identificazione di geni umani coinvolti in malattie ereditarie
Anni ‘90
Progetto Genoma Umano
LE “AREE” DELLA GENETICA IN MEDICINA Genetica umana Genetica medica Medicina molecolare
studio della variabilità biologica dell'uomo
studio della variabilità biologica in relazione
alla malattia o stato di salute dell'individuo
si occupa della diagnostica e della
comprensione dei meccanismi della
suscettibilità genetica delle malattie
LE “AREE” DELLA GENETICA IN MEDICINA Genetica clinica frutto dell’applicazione delle capacità
diagnostiche e terapeutiche che nascono
dalla Genetica Medica
Genetica biochimica
Citogenetica
Genetica molecolare
- Genetica di Popolazione
- Genetica dello Svilluppo
- Genetica delle Cellule Somatiche
DEFINIZIONI (1)
- Malattia Congenita
- Familiarità
- Caso sporadico
- Malattia a Carattere Ereditario
- Genotipo
- Fenotipo
Costituzione genetica di un individuo o
piu’ specificatamente gli alleli presenti ad
ogni particolare locus
Manifestazione fisica di un carattere genetico,
che dipende da genotipo specifico e dalla sua
interazione con l’ambiente
DEFINIZIONI (2)
- Cellule Germinali
- Cellule Somatiche
- Genoma, Cromosoma, Gene
- Mutazione e Polimorfismo
- Tratto e Malattia
CLASSIFICAZIONE DELLE
MALATTIE GENETICHE
- Malattie Monogeniche (Mendeliane)
A.D., A.R., X-L.
- Malattie Cromosomiche (Anomalie di numero e di struttura)
- Malattie Multifattoriali (o Poligeniche)
- Malattie da Mutazioni delle Cellule Somatiche
- Malattie da Mutazioni nel Genoma Mitocondriale
MALATTIE MONOGENICHE (MENDELIANE)
- Dovute alla mutazione in un singolo gene
- Rare (se prese individualmente)
- Alto rischio di ricorrenza familiare
- Pattern di ereditarietà (modalità di trasmissione)
facilmente riconoscibile
- ~ 7000 entità riconosciute
- ~ 2000 con difetto biochimico conosciuto
- Diagnosi molecolare e prenatale disponibile per molte
ESEMPI DI MALATTIE MONOGENICHE
- Talassemia
- Emofilia A
- Fibrosi Cistica
- Distrofia Muscolare Duchenne
- Deficit di G6PD (Favismo)
- Fenilchetonuria
- Neurofibromatosi
- Anemia a Cellule Falciformi
MALATTIE CROMOSOMICHE
- Dovute alla deficienza od all’eccesso di interi cromosomi o frammenti di cromosoma (non un singolo gene ma molti
geni)
- Rare (trisomia 21 frequente) se prese individualmente
ma frequenti come gruppo
- Rischio di ricorrenza familiare molto variabile, secondo il tipo (da 1:2 a 1:1000)
- Sintomi frequenti : ritardo mentale, bassa statura, segni dismorfici
- Frequente causa di aborto
- Frequenza: ~ 7/1000 neonati
ESEMPI DI MALATTIE CROMOSOMICHE
- Sindrome di Down (Trisomia 21)
(Frequenza: ~ 1:800)
- Trisomia 18 (Frequenza ~ 1:8000)
- Trisomia 13
(Frequenza ~ 1:25000)
- Sindrome di Klinefelter XXY (Frequenza: ~1:1000 maschi)
- Sindrome di Turner XO (Frequenza: ~ 1:5000 femmine)
MALATTIE MULTIFATTORIALI
- Dovute al coinvolgimento di più geni (Poligeniche)
- Molto frequenti
- Comprendono vari tipi di malformazioni congenite e malattie frequenti dell’adulto
- Modalità di trasmissione difficilmente riconoscibile
- Interazione con l’ambiente
- Basi molecolari e meccanismo patogenetico sconosciuti
nella maggioranza dei casi
- Predisposizione a sviluppare determinate patologie
ESEMPI DI MALATTIE MULTIFATTORIALI
- Diabete Mellito
- Ipertensione
- Malattia Coronarica
- Autismo
MALATTIE GENETICHE DA DIFETTO DELLE CELLULE SOMATICHE
- Colpiscono di solito un unico tipo cellulare
- Sono dovute in molti casi a una mutazione
ereditata attraverso le cellule germinali
(predisposizione) + una mutazione nelle cellule
somatiche (“second hit”)
ESEMPI :
- Vari tipi di cancro
MALATTIE MITOCONDRIALI
- Sono dovute a mutazioni del genoma mitocondriale
- Sono trasmesse esclusivamente per via materna
ESEMPI :
- Atrofia Ottica di Leber
- Epilessia Mioclonica
RUOLO DELLA GENETICA IN MEDICINA (1)
DIAGNOSI :
- Prenatale
- Postnatale (Pre- o Post-sintomatica)
- Di predisposizione
- Screening di popolazione
PREVENZIONE :
- Consulenza genetica
- Interruzione di gravidanza
- Prevenzione dei sintomi
RUOLO DELLA GENETICA IN MEDICINA (2)
TERAPIA :
- Terapia farmacologica
- Terapia genica
ALTRI :
- Produzione di farmaci mediante tecniche di DNA ricombinante
- Identificazione di agenti infettivi
- etc...
ASPETTI ETICI E SOCIALI
L’informazione genetica è:
⇒ personale
⇒ potenzialmente predittiva
⇒ legata alla famiglia
⇒ causa di pregiudizi
DOMANDE - Quali malattie si definiscono “genetiche”?
- Quando si deve sospettare una malattia genetica?
- Chi deve porre il sospetto clinico di malattia genetica?
LOCUS:
Posizione specifica su un cromosoma (spesso riferito ad un gene)
ALLELI:
-  Forme alternative di un locus
-  Ogni individuo ha un allele materno ed uno paterno per ciascun locus (fatta ecezione per i loci sul cromosoma X e Y nei maschi
APLOTIPO:
Successione di alleli di loci vicini su un cromosoma
POLIMORFISMO:
Variabilità allelica presente in più dell’1%
della popolazione
OMOZIGOTE:
Individuo con alleli identici di un locus specifico
ETEROZIGOTE:
Individuo con alleli diversi di un locus specifico
DOMINANTE:
Carattere genetico che si manifesta nel fenotipo anche allo stato di eterozigote
RECESSIVO:
Carattere genetico che si manifesta nel fenotipo solo allo stato di omozigote
ETEROZIGOTE COMPOSTO:
Individuo che porta due mutazioni diverse allo stesso locus
Il primo risultato importante di Mendel fu la scoperta
della dominanza. Cosa succede quando una pianta alta viene
incrociata con una bassa? Ci si potrebbe aspettare una pianta
di medie dimensioni ed invece…..
Infatti
tutti gli
ibridi erano
alti
Mendel espresse
il concetto che
l’altezza era
dominante sulla
bassa statura
(nei piselli !!).
Il tratto della
bassa statura
fu quindi definito
recessivo. In tutti
gli esperimenti di
Mendel un tratto
fu trovato
dominante su
un’altro definito
come recessivo
I semi tondi erano dominanti
su quelli rugosi, i baccelli
arrotondati su quelli ondulati
il colore verde su quello giallo
etc etc etc..…
I LEGGE DI MENDEL
Principo dell’uniformità della prima generazione ibrida Dall’ incrocio tra individui che differiscono per un carattere, appartenenti a
linee pure, si ottiene una prima generazione filiale (F1) costituita da individui
tutti uguali fra loro, che manifestano il carattere di uno dei due genitori.
II LEGGE DI MENDEL
Principio della segregazione
I caratteri allelomorfi sono controllati da coppie di fattori che segregano l’uno
dall’altro durante la formazione dei gameti e passano, separati, in gameti
diversi; di conseguenza alla F2 anche i caratteri controllati da questi fattori
segregano e si manifestano in rapporti numerici definiti e costanti.
III LEGGE DI MENDEL
Principio dell’assortimento indipendente
Quando si incrociano individui che differiscono per due coppie di alleli, che controllano due caratteri, ciascuna coppia viene ereditata indipendemente
dall’altra.
CLASSIFICAZIONE DELLE
MALATTIE GENETICHE
- Malattie Monogeniche (Mendeliane)
A.D, A.R., X-L.
- Malattie Cromosomiche (Anomalie di numero e di struttura)
- Malattie Multifattoriali (o Poligeniche)
- Malattie da Mutazioni delle Cellule Somatiche
- Malattie da Mutazioni nel Genoma Mitocondriale
Le malattie monogeniche si suddividono in:
• 
Autosomiche
• 
Legate all’X
• 
Dominanti
• 
Recessive
Male
Proband
Female
Deceased individual
Sex unspecified
Prenatal death
Number of children
of sex indiicated
Miscarriage
Affected
Heterozygotes for
Autosomal trait
Carrier of X-linked
Recessive trait
Adopted into a family
Adopted out of a family
Aborto spontaneo
Marriage
Extramarital mating
Twins of unknown
zygosity
Divorce
Numbering individuals
in pedigrees
Consanguineous
mating
Monozygotic twins
Dizygotic twins
Proband is ❘ ❘ -2
No offspring
GRADI DI PARENTELA
DOMINANTE E RECESSIVO
• Termini che si riferiscono al fenotipo clinico associato ad un particolare allele
Malattie Autosomiche
Dominanti
MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI
Il fenotipo degli eterozigoti è indistinguibile da quello degli omozigoti affetti (N: allele normale, A: allele affetto)
AA, NA = affetto NN = normale
Famiglia con malattia autosomica dominante
Malattie Autosomiche Dominanti
⇒ Sono affetti sia maschi che femmine quindi la trasmissione non
dipende dal sesso
⇒ “ Trasmissione verticale” = non ci sono salti di generazione
⇒ Il genitore affetto trasmette la malattia al 50% dei figli ⇒ Gli individui affetti sono generalmente eterozigoti, in
quanto gli omozigoti affetti sono molto più rari
⇒ Un individuo affetto ha spesso uno dei due genitori che risulta affetto dalla stessa malattia
⇒  Se la penetranza del carattere è completa (100%), i figli di genitori non affetti non sono a rischio di essere affetti
Famiglia con malattia autosomica dominante
⇒ Sono affetti sia maschi che femmine quindi la
trasmissione non dipende dal sesso
⇒ “ Trasmissione verticale” = non ci sono salti di generazione
Famiglia con malattia autosomica dominante
⇒ Il genitore affetto trasmette la malattia al 50%
dei figli ⇒ Un individuo affetto ha spesso uno dei due genitori che risulta affetto dalla stessa malattia
Famiglia con malattia autosomica dominante
con nuova mutazione nel probando
Eredità autosomica dominante
Se un genitore è normale (bb) e
l’altro è affetto (Bb) da una
malattia autosomica
dominante,
il 50% dei figli sarà eterozigote
affetto (Bb), ed il 50% sarà
omozigote normale (bb).
Eredità autosomica dominante
Se entrambi i genitori sono affetti
(Bb) da una malattia autosomica
dominante, allora il 75% dei figli
sarà affetto (BB or Bb), e il 25%
sarà omozigote normale (bb).
Nota: è raro che un individuo affetto da una malattia autosomica dominante
sia omozigote per il gene che dà la malattia.
Frequenza di alcune comuni malattie autosomiche dominanti
Acondroplasia
Caratteristiche cliniche: nanismo con arti corti,
facies caratteristica. Incidenza: 1:15.000-1:40.000.
Genetica: autosomica dominante, fenotipo piu’
severo negli omozigoti rispetto agli eterozigoti,
circa l’80% dei pazienti sono “nuove mutazioni”.
Difetto molecolare: Mutazione specifica
(G1138A) nel gene FGFR3.
Patogenesi: “Gain of function” con “ligandindependent activation” dell’attivita’ tirosinochinasica di FGF3. Neurofibromatosis, tipo I
Caratteristiche cliniche: macchie
caffelatte, tumori fibromatosi della
cute, rischio di tumori maligni.
Incidenza: 1:3.000-1:5.000.
Genetica: autosomica dominante,
espressivita’ variabile, circa il 50%
dei pazienti sono “nuove mutazioni”.
Difetto molecolare: Vari tipi di mutazione nel gene NF1. Gene
molto grande (350 kb, circa 60 esoni).
Patogenesi: Perdita di funzione del gene NF1 (gene “tumor
suppressor”) che codifica per una proteina attivatore di GTPasi in grado
di bloccare l’azione oncogenica di RAS.
Malattie Autosomiche
Recessive
MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE
Il fenotipo degli eterozigoti è indistinguibile da quello degli omozigoti normali (N: allele normale, A: allele affetto)
NN, NA = normale
AA
= affetto
Tipico albero genealogico di famiglia con
malattia autosomica recessiva
Malattie Autosomiche Recessive
⇒ Sono affetti sia maschi che femmine quindi la
trasmissione non dipende dal sesso
⇒ “ Trasmissione trasversale” = più membri affetti nella stessa fratria
⇒ L’individuo affetto ha di solito entrambi i genitori sani
⇒ Entrambi i genitori sono portatori (eterozigoti)
e trasmettono la malattia al 25% dei figli
⇒ piu’ frequenti tra consanguinei e piccole
comunita’ isolate (inglese inbreeding)
Tipico albero genealogico di famiglia con
malattia autosomica recessiva
⇒ Sono affetti sia maschi che femmine quindi la trasmissione non
dipende dal sesso
⇒ “ Trasmissione trasversale” = più membri affetti nella stessa
fratria
Tipico albero genealogico di famiglia con
malattia autosomica recessiva
⇒ L’individuo affetto ha di solito entrambi i genitori sani
⇒ Entrambi i genitori sono portatori (eterozigoti)
e trasmettono la malattia al 25% dei figli
Famiglia con malattia autosomica recessiva
con consanguineita’ dei genitori
piu’ frequenti tra
consanguinei ed in
piccole comunita’
isolate (inglese
inbreeding)
Eredità autosomica recessiva
Se un genitore è normale (AA) e l’altro è portatore (Aa),
allora il 50% in media dei figli sarà omozigote normale
(AA), e l’altro 50% sarà portatore eterozigote non affetto
(Aa).
Non vi sono figli affetti.
Eredità autosomica recessiva
Se entrambi i genitori sono
portatori sani (Aa), il 25% in
media dei figli sarà omozigote
normale (AA), il 50% sarà
eterozigote non affetto (Aa), e il
25% sarà omozigote affetto (aa).
Se un genitore è un portatore sano
(Aa) e l’altro è affetto (aa), allora
il 50% in media dei figli sarà
eterozigote non affetto (Aa), e
l’altro 50% sarà omozigote
affetto affected (aa).
Frequenza di alcune comuni malattie autosomiche recessive
Fibrosi cistica (mucoviscidosi)
Caratteristiche cliniche: malattia polmonare
cronica, insufficienza pancreatica esocrina, crescita
stentata, azoospermia ostruttiva, ileo da meconio,
aumentata concentrazione del cloro nel sudore. Incidenza: 1: 2000 (e’ la malattia autosomica
recessiva piu’ frequente nei caucasici).
Genetica: autosomica recessiva.
Difetto molecolare: Vari tipi di mutazione nel gene CFTR. La
mutazione delF508 (delezione di una tripletta che codifica per
l’aminoacido fenilalanina) e’ molto piu’ frequente delle altre (70%
nella popolazione nordeuropea).
Patogenesi: Perdita di funzione della proteina CFTR (canale del cloro
regolato da AMP ciclico) con risultante difetto del trasporto del cloro.
Talassemia
(anemia mediterranea)
Caratteristiche cliniche: anemia ipocromica
microcitica ed emolitica e da eritropoiesi
inefficiente. Epatosplenomegalia. Ittero.
Deformazioni ossa piatte. Stentata crescita.
Scompenso cardiaco. Idrope fetale.
Incidenza: Alta variabilita’ etnica (1,5% negri
americani, fino al 30% in popolazioni sarde).
Genetica: Due forme: alfa e beta, entrambe autosomiche recessive.
Vantaggio degli eterozigoti in zone malariche.
Difetto molecolare: Nella beta vari tipi di mutazioni nel gene beta.
Nell’alfa prevalenza di delezioni di uno o entrambi i geni alfa.
Patogenesi: Perdita di funzione geni globinici con inadeguata produzione
di emoglobina e accumulo sbilanciato di subunita’ globiniche. Malattie Legate all’X
MALATTIE LEGATE ALL’X
I maschi hanno un solo allele e le femmine due.
Recessive
Maschi
Femmine
A = affetto
NN = normale
N = normale
NA = normale
AA = affetto
Dominanti
Maschi
Femmine
A = affetto
NN = normale
N = normale
NA = affetto
AA = affetto
Malattie legate all’ X recessive
Malattie Recessive Legate All’ X
⇒ Mai trasmissione maschio - maschio
⇒ Solo maschi affetti
⇒ Tutti i figli maschi dei maschi affetti sono sani e 100% delle
figlie femmine sono portatrici
⇒ Una femmina portatrice ha un rischio del 50% di avere figli
maschi affetti e del 50% di avere figlie femmine portatrici
Malattie legate all’ X dominanti
Malattie legate all’ X dominanti
⇒
⇒
⇒
⇒
Mai trasmissione maschio - maschio
Affetti sia maschi che femmine
Il 100% delle figlie di un padre affetto sono affette
Una madre affetta ha un rischio del 50% di aver figli affetti
(sia maschi che femmine)
Frequenza di alcune comuni malattie legate all’X
Emofilia
Caratteristiche cliniche: disordine della
coagulazione con sanguinamento prolungato di
ferite ed emorragie di zone contuse nelle
articolazioni e nei muscoli. Incidenza: 1:10.000 maschi.
Genetica: Due forme: A e B entrambe legate
all’X recessive. Le femmine portatrici
raramente mostrano sintomi.
Difetto molecolare: Mutazioni di vario tipo nei geni del fattore VIII
(A) e IX (B) della coagulazione. Nella forma A la mutazione prevalente
(50% dei pazienti) e’ un’inversione.
Patogenesi: Perdita di funzione dei fattori VIII e IX con conseguenti
anomalie della cascata della coagulazione e difetti della formazione di
fibrina e del coagulo. Distrofia muscolare di Duchenne
Caratteristiche cliniche: progressiva debolezza
muscolare, pseudoipertrofia dei polpacci, eta’
d’insorgenza a 3-4 anni. Difficolta’ respiratorie e
dell’attivita’ cardiaca. Letale tra 10 e 20 anni.
Incidenza: 1:3000 maschi.
Genetica: legata all’X recessiva, circa 1/3 dei
pazienti sono nuove mutazioni.
Difetto molecolare: Mutazioni di vario tipo
(60% delezioni) nel gene DMD, il gene piu’
grande del genoma umano (2 megabasi).
Variante allelica piu’ lieve (Distr. di Becker)
Patogenesi: Perdita di funzione del gene DMD
che codifica per la distrofina, una proteina
strutturale del muscolo. Conseguente
degenerazione muscolare.
Malattie X linked dominanti letali nei maschi
I
1
2
3
II
1
2
3
4
5
6
7
Sindromi XL dominanti letali nei maschi
Sindrome
Locus
Descrizione
Aicardi
Xp22
agenesia corpo calloso,
corioretinopatia, microftalmia, crisi
Goltz
Xp22
ipoplasia dermica, polisindattilia,
microftalmia
MIDAS/MLS
Xp22
microftalmia, aplasia dermica,
sclerocornea
Incontinentia
pigmentii
Xq28
OFD-1
Xp22
Rett
Xp21-p11
Xq28
dentizione incompleta, anomalie
retiniche
fessure facciali, noduli linguali,
sindattilia
atassia, autismo, demenza
ORAL-FACIAL-DIGITAL SYNDROME TYPE I
(MIM 311200)
• 
OFDI is characterized by malformations of the face, oral cavity and digits. Distinctive clinical signs are polycystic kidneys and skin and hair anomalies (alopecia and miliary skin lesions)
•  Inheritance: X-linked dominant, male lethal
•  Occurrence: Possibly 1:250.000
OFDI: CLINICAL FEATURES
FACIES and NOSE:
Cleft-jaw
Broad nasal root Small nostrils
Hypoplastic alar cartilage 35%
MOUTH:
Midline cleft of upper lip 35%
Aberrant hyperplastic oral frenula 75%
Lobulate tongue 80%
Tongue hamartomas 40%
Irregular asymmetric cleft palate 35% Agenesis of lower lateral incisor teeth 20%
Supernumerary teeth 20%
RENAL:
Polycystic kidneys 15%
35%
LIMBS (60%):
Syndactyly
Brachydactyly
Polydactyly
CNS:
Mental retardation 40%
Dysarthria and Clumsy gait
Cerebral cysts 10%
HAIR: Spotty alopecia 30%
Coarse dry hair 15%
SKIN:
Transient multiple facial milia
Case 30
R367Q
S (kidneys and
liver cysts)
Eredità Y-Linked (rara)
• solo gli individui maschi sono affetti
• trasmissione diretta da padre a figlio tramite il cromosoma
Y
• i figli maschi affetti avranno sempre un padre affetto a
meno che non sia insorta una nuova mutazione
#415000 SPERMATOGENIC FAILURE, Y-LINKED
#400042 SERTOLI CELL-ONLY SYNDROME, Y-LINKED
Sull’Y 48 geni
SRY
Y-linked inheritance