CELLULE STAMINALI Noi tutti sappiamo che tutte le cellule del nostro organismo hanno lo stesso genoma (tenendo sempre in considerazione il fatto che le cellule mutano indipendentemente l’una dall’altra). Nonostante questa enorme somiglianza nel genoma, esse si differenziano in tipi cellulari differenti. Perché questi tipi di cellule hanno struttura e funzione differenti? Questo avviene perché le cellule esprimono i geni in maniera differente; quindi, la regolazione genica sta alla base del differenziamento cellulare. Questo significa che le cellule, che vengono tutte da uno zigote, per divenire ciò che saranno nell’organismo adulto devono subire dei cambiamenti strutturali e funzionali. Questo processo prende il nome di differenziamento cellulare. Quasi tutte le cellule di un organismo adulto sono terminalmente differenziate, quindi hanno una morfologia e una funzione ben precisa. Le cellule staminali sono cellule che non hanno nessuna specializzazione, non hanno alcuna forma di differenziamento, ma, al contrario, hanno la capacità di differenziarsi in tanti altri tipi cellulari. PROPRIETA’ 1. Non sono terminalmente differenziate 2. Possono virtualmente dividersi in maniera indefinita, senza limiti (limite di Hay flick) 3. Quando una cellula staminale si divide e va in mitosi, avviene un tipo di divisione chiamata asimmetrica: delle due cellule figlie una tenderà a differenziarsi (committed), l’altra rimarrà staminale 4. In genere, si dividono con una frequenza molto bassa, perché f anno mitosi sono quando è necessario 5. Sono necessarie nel momento in cui c’è bisogno di sostituire cellule differenziate che non sono in grado di dividersi 6. Sono di tipo diverso Le cellule staminali totipotenti sono quelle con il potere staminale più importante, perché sono in grado di differenziarsi in tutti i tipi cellulari, compresi gli annessi embrionali (esempio, il sacco vitellino). La cellula staminale totipotente per eccellenza è lo zigote, oppure lo sono i primi blstomeri (quando lo zigote si divide le cellule risultanti sono blastomeri). Tuttavia, il potere staminale diminuisce man mano che lo sviluppo embrionale va avanti, quindi già a livello di blastocisti (una forma embrionale precoce) le cellule della parte interna dell’embrione sono invece pluripotenti, ossia sono cellule in grado di differenziarsi in tutti i tipi cellulari, ad ecezione degli annessi embrionali. Continuando lo sviluppo embrionale (siamo a livello di gastrula, con formazione dei foglietti embrionali) il potere staminale si riduce ancora di più. Queste staminali sono chiamate multipotenti: le cellule dell’ectoderma potranno differenziarsi in cellule della pelle, neuroni e cellule pigmentate; le cellule del mesoderma possono diventare muscolo cardiaco, scheletrico, liscio, globuli rossi; mentre le cellule staminali dell’endoderma possono diventare pancreatiche, tiroidali, polmonari eccetera. C’è un grado successivo di staminalità ancora più bassa chiamato unipotente: sono cellule che possono differenziarsi solo in un tipo cellulare, sono committed. Il concetto di pluripotenza e multipotenza, tuttavia, non è così facilmente separabile, non deve essere immaginato come una separazione di blocchi, bensì è un passaggio graduale: man mano che si differenziano, le cellule divenano sempre meno pluripotenti per poi entrare gradualmente nella condizione di multipotenza. TIPI DI CELLULE STAMINALI In base alla fonte, possiamo parlare di: 1. cellule staminali embrionali, cellule della massa interna dell’embrione; 2. cellule staminali fetali, che si trovano in un grado che sta tra la pluripotenza e la multipotenza, in base a dove vengono raccolte; 3. cellule staminali del cordone ombelicale; 4. cellule epiteliali amniotiche; 5. cellule staminali che sono presenti nell’adulto. Le prime 4 sono fonti molto ricche di cellule staminali (nell’adulto queste riserve sono molto esigue), tra le quali si colloca ad esempio il midollo osseo (ematopoiesi). Le cellule staminali fetali derivano esclusivamente da aborti. Sono anche queste cellule pluripotenti, però in maniera diversa rispetto a quella della massa interna dell’embrione. È una pluripotenza in parte depotenziata, più spostata verso la multipotenza. Infine, abbiamo quelle presenti nell’adulto. Sono presenti, seppur in quantità esigue, in quasi tutti gli organi e hanno una pluripotenza inferiore rispetto a quella delle cellule embrionali e fetali, tant’è vero che molte di queste cellule, come quelle del midollo osseo, sono multipotenti. Costituiscono una riserva. Sopra ci viene spiegata la divisione asimmetrica. Delle due cellule figlie una si specializzerà gradualmente mentre l'altra sarà staminale e fungerà da riserva come d’altronde tutte le cellule staminali presenti nell’adulto. La prima cellula figlia non è già differenziata, bensì ha delle caratteristiche che la rendono meno staminale, ma questa cellula dovrà subire una serie di altre divisioni mitotiche fino a che non sarà totalmente differenziata. Queste cellule vengono chiamate progenitrici, perché sono sempre meno staminali. Nell’adulto le cellule staminali si trovano un po’ in tutti gli organi, il midollo osseo è la fonte più rilevante. Ematopoietiche e mesenchimali sono multipotenti, mentre quelle endoteliali hanno una multipotenza particolarmente depotenziata. Qui ci viene mostrato come si formano le cellule del sangue: tutto parte da una cellula pluripotente che si divide in due precursosi, uno che appartiene alla linea “mieloide” e uno alla linea “linfoide”. Le cellule della linea mieloide daranno poi i precursori dei globuli rossi, ovvero i reticolociti e poi gli eritrociti veri e propri, ma daranno anche i precursori delle piastrine, dei macrofagi e di tutti i granuliociti. Mentre invece, l’altra linea differenziata multipotente, quella linfoide, darà i linfociti T e i linfociti B. L’attenzione va posta, però, sul fatto che tutte queste possibilità differenziative provengono da un’unica cellula staminale. Fino a poco tempo fa si pensava che il processo differenziativo fosse unidirezionale, cioè la cellula da staminale diventava differenziata e non si potesse tornare indietro. In realtà è stato visto che attraverso dei particolari trattamenti è possibile trasformare una cellula terminalmene differenziata in una staminale, quindi far intraprendere il percorso dedifferenziativo. Questo è quello che fanno le cellule tumorali, ma lo fanno in maniera incontrollata, mentre in laboratorio è possibile far tornare indietro delle cellule differenziate. Queste cellule diventano cellule staminali pluripotenti indotte. Questo processo sta alla base di una serie di procedure che hanno una ricaduta rilevante nelle applicazioni mediche perché una volta che ottengo una cellula staminale pluripotente la posso fare differenziare in qualunque altro tipo di tessuto. Per esempio, potrei fare un prelievo di sangue, estratte i linfociti B, trasformarli in cellule staminali pluripotenti indotte (ITS), farle ridifferenziare in cellule neuronali. Quello che fa differenziare le cellule staminali sono stimoli di tipo chimico, proteico. Infatti, le staminali sono molto sensibili ai segnali che provengono da altri tipi cellulari, ossia tendono a differenziarsi in cellule differenziate che si trovano in prossimità. Questo è il motivo per cui nell’adulto le staminali sono nascoste in micro-ambienti chiamati nicchie. Le nicchie contribuiscono anche ad una non eccessiva produzione di cellule staminali che potrebbe condurre al cancro. Le cripte intestinali sono degli sprofondamenti dell’epitelio che ricopre la parete dell’intestino. Nella parte iù profonda c’è una piccola riserva di staminali e subito sopra sono presenti tutti i progenitori che si stanno differenziando per raggiungere le parti più alte. Nelle nicchie sono presenti pochissime cellule staminali. Le nicchie in realtà non sono ambienti completamente isolati, ma sono ambienti in cui tutti i segnali sono controllati. Le cellule staminali, in linea teorica, possono riprodursi all’infinito (infatti sono considerai immortali) in quanto hanno le telomerasi attive. Nelle loro telomerasi è presente una trascrittasi inversa codificata dal gene TERT e da un RNA a stampo TERC. Questa trascrittasi inversa permette di allungare i telomeri. In realtà non vengono prodotte all’infinito, altrimenti non sarebbero diverse dalle cellule tumorali. Un modo per ottenere una staminale si fa prendendo il nucleo da una cellula uovo e inserendolo in una cellula somatica da cui è stato precedentemente rimosso il nucleo. Questo porta ad una prima serie di divisioni cellulari. Il principio è lo stesso di quello della clonazione. Questo tipo di approccio si può portare avanti anche in vitro. Tutt’oggi (nella banca degli occhi, a Modena) vengono usate le cellule staminali per ricostruire gli occhi che hanno subito dei danni superficiali (al livello della cornea) in seguito ad incidenti stradali o a quant’altro. Queste cellule staminali messe a contatto con le cellule dell’occhio vero e proprio, cominciano a subire tutti gli stimoli ai quali loro normalmente sono nascoste, quindi le cellule staminali stimolate da cellule differenziate, tendono a differenziarsi allo stesso modo ovvero in cellule della cornea. Questa metodologia tuttavia non può essere utilizzata per rimediare a malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson o il morbo di Alzheimer, in quanto il sistema nervoso non è formato da neuroni messi lì a caso, ma i neuroni stabiliscono delle connessioni sinaptiche precise con tante altre cellule che non sono soltanto neuroni, ma anche cellule di supporto, le cellule della glia, ecc.. Questo vuol dire che pur applicando delle cellule staminali per ricostruire il cervello, ad esempio, non cambierebbe nulla e quindi sarebbe un tipo di ricostruzione dettata semplicemente dal caso: le connessioni, le sinapsi si formerebbero, ma quali sinapsi? Le sinapsi della memoria o quelle riguardo l’attività motoria? Per non parlare del fatto che ciò potrebbe risultare addirittura nocivo per l’individuo.
