ANEMIE Sono condizioni caratterizzate da una diminuzione del contenuto di Hb sotto la norma: -Hb < 11,5 g/dL nel sesso F; -Hb < 13 g/dL nel sesso M; -Anziani possono avere valori ridotti. Sul piano funzionale: ridotta capacità di trasporto dell'ossigeno nel sangue, secondaria a ridotti livelli di Hb OPPURE alla presenza di tipi di Hb con ridotta affinità per l'ossigeno. L'IPOSSIA TISSUTALE è lo stimolo più importante per il compenso adattativo del comparto midollare che può incrementare la produzione di eritrociti. Quindi l'anemia finale rappresenta uno scompenso funzionale dato da: -eritropoiesi ridotta o inefficace oppure una distruzione periferica dell'emazie; -incapacità del midollo osseo di contrastare questa situazione. Il grado di severità dipenderà da quello di scompenso funzionale: -anemia severa Hb < 8 g/dL; -moderata Hb tra 8 e 10 g/dL; -lieve Hb > 10 g/dL. Epidemiologia: 35% abitanti del pianeta la presentano ed è più elevata nell'età prescolare, in condizioni parafisiologiche (gravidanza) e nel sesso F. Eziologia e classificazione: Nella norma la vita media del GR è di 120gg. Prima distinzione (sempre collocare il pz in una di queste classi): -IPORIGENERATIVE da eritropoiesi insufficiente o inefficace; -EMOLITICHE da esaltata distruzione delle emazie; -Forme secondarie a eventi emorragici acuti, dove il midollo non ha il tempo di compensare la perdita acuta di sangue. Un'indagine importante per verificare la compensazione dell'attività eritropoietica midollare è la “conta reticolocitaria” che risulta: -ridotta nelle a. iporigenerative; -aumentata nelle a. emolitiche. Le Iporigenerative le distinguiamo in: -a. secondarie a mieloftisi (occupazione midollare da neoplasie); -a. da ridotta proliferazione degli eritroblasti; -a. secondarie a eritropoiesi inefficace; -a. secondarie ad alterata sintesi del DNA; -a. da alterata sintesi dell'Hb. Le emolitiche le distinguiamo in: -a. da difetti intrinseci, per difetto all'interno del GR: membrana (sferocitosi ereditaria, EPN), metabolismo, con incremento della distruzione eritrocitaria intra ed extra vasale. -a. da difetti estrinseci, per varie cause immunologiche (autoanticorpi), meccaniche, chimiche, infettive, con incremento dell'emolisi periferica intra ed extra vasale. Circa l'80% di tutte le forme di anemie è di tipo iporigenerativo, di cui la maggior parte dipende da una carenza di ferro. Seconda distinzione, sulla base del volume corpuscolare medio (MCV) del GR: -MICROCITICHE con MCV < 80 fL (le forme da alterata sintesi di Hb e quelle emolitiche); -NORMOCITICHE con MVC compreso tra 80 e 95 fL (le forme da alterata proliferazione o differenziazione della cell. staminale e le a. immunoemolitiche – sono le forme che si vanno a valutare con la conta dei reticolociti: se sono aumentati: a.emolitica o emorragica se sono diminuiti o normali: bisogna studiare il midollo); -MACROCITICHE con MCV > 95 fl o MEGALOCITICHE con MCV > 110 fL (tipiche della foma da carenza di Vit. B12 o folati oppure secondarie a farmaci o come conseguenza di mielodisplasia o da malattia epatica). Importante valutare anche sideremia, ferritina, transferrina con la TIBC (Total Iron Binding Capacity). Bilirubina (prodotto catabolico della distruzione eritrocitaria e in livelli di bilirubina indiretta aumenteranno nei pz con a.emolitica, così come aumenterà LDH che aumenta in tutte le patologie con distruzione cellulare). Manifestazioni cliniche: per distinguere un'anemia insorta recentemente o acutamente, rispetto una forma con andamento cronico e subdolo. -RECENTE/ACUTA: tentativo di un rapido adattamento cardiocircolatorio e respiratorio a causa del repentino decremento di Hb, con tachicardia, dispnea anche per sforzi lievi, profonda astenia, vertigini e lipotimie. -CRONICA/SUBDOLA: sintomi sfumati per la capacità di adattamento, con modica affaticabilità, tachicardia, cefalea, difficoltà di concentrazione. Ricordare sempre che l'anemia può non essere dovuta ad una problematica ematologica primitiva, ma può essere conseguenza di una pat. sistemica che influenza l'eritropoiesi (neoplasie, collagenopatie croniche, epatopatie croniche, danno tossico alcolico, carenza Vit.B12 e folati). Alcuni sintomi forniscono indizi importanti: -colorito giallo cute, specifico di anemia megaloblastica da caranza di Vit.B12; -ulcere alla gambe, frequenti nella drepanocitosi; -ragadi labiali, unghie fragili, tipiche delle a. ferroprive; -glossite con disepitelizzazione della lingua, nei deficit di Vit.B12 e a. sideropeniche; -trombosi nella drepanocitosi e EPN. Altri sintomi: tachicardia, dispnea da sforzo, anche angina pectoris o abdominis o claudicatio; anche nervosismo, irritabilità, cefalea, vertigini, acufeni, scotomi (alterazione campo visivo). Anche “soffio anemico” perché il sangue ha una viscosità minore. L'aumento cronico della gittata può portare ipertrofia ventricolare, fino allo scompenso. Si può avere anche debolezza, astenia e febricola (nei pz fortemente anemici). Alterazioni del SNC e/o soprattutto Periferico sono indice di deficit di Vit.B12 , così come alterazioni a livello GE (alterazioni alvo e anche disfagia). Importante distinguere le anemie spurie o false, perché nelle condizioni in cui aumenta la parte liquida rispetto la corpuscolata, c'è anemia (anche con l'eccessiva idratazione). La gravidanza è una condizione di pseudoanemia, fisiologicamente con anemia spuria. ANAMNESI FAMILIARE: Esplorare condizione lavorativa, abitudini di vita per valutare fattori tossici, eventuali patologie ad incidenza familiare o ereditarie. ANAMNESI FISIOLOGICA: Indagare abitudini alimentari, abuso alcol o sostanze, valutare eventuali alterazioni dell'alvo, malassorbimento o intolleranze alimentari, caratteristiche feci, diuresi e regolarità ciclo mestruale. ANAMNESI PATOLOGICA E FARMACOLOGICA: Valutare patologie di interesse sistemico che possono accompagnarsi ad anemie e farmaci assunti. ESAME OBIETTIVO: Valutare pallore della cute, delle mucose, ittero o subittero, alterazioni degli annessi cutanei (unghie, capelli), glossite o cheilite da disvitaminosi o a. sideropenica. Il reperto di epatomegalia e splenomegalia orienta verso stati di esaltata emocateresi o pat. croniche. ESAME EMOCROMOCITOMETRICO CON FORMULA LEUCOCITARIA E CONTA RETICOLOCITARIA: Questo esame evidenzia il valore di Hb e fornisce indicazioni sulla severità del quadro anemico, ottenendo importanti informazioni tramite: -MCV (vol corp medio): classificazione anemia in micro-normo-macrocitica. -conta reticolocitaria: misura la l'attività eritropoietica midollare (VN tra 0,5 e 1,5% espressi con percentuale relativa; o tra 25 e 75 x 106/microL espressi in valore assoluto). Di solito è giusto “correggere” la conta, moltiplicando il valore percentuale per l'ematocrito (HCT) e dividere il risultato per 45 (valore di HCT fisiologico); la conta se si abbassa orienta per un'a.iporigenerativa e se si alza per un'a.emolitica. -MCH (contenuto emoglobinico medio): Hb in un GR (VN tra 26 e 32) una riduzione può esprimere ipocromia (anemie sideropeniche o talassemia), un aumento nelle a.macrocitiche, per aumento dimensioni GR. -MCHC (concentrazione media corpuscolare della Hb): è direttamente collegata al MCH. -RDW (ampiezza della distribuzione del volume delle emazie attorno al suo valore medio): può essere aumentato se c'è anisocitosi, cioè presenza di GR di diverse dimensioni (DD tra sideropenia e talassemia). ESAME STRISCIO PERIFERICO: Per apprezzare la dimensione delle emazie (tra 6 e 8 micrometri), sia le alterazioni della forma e anche le caratteristiche della serie piastrinica e leucocitaria. Viene fatto dall'ematologo, abbiamo delle variazioni morfologiche tipiche di alcune pat: -Acantocita: con spicule, tipico del malassorbimento; -Sferocita: nella sferocitosi ereditaria, anche a. emolitiche autoimmuni; -Schistociti o Schizociti: sono frammenti di GR, che indirizzano verso PTT (mortale 80% dei casi senza diagnosi, si cura invece nel 80% con la diagnosi) in cui si formano trombi nei piccoli vasi e al passaggio i GR vengono rotti dai tralci di fibrina dei trombi, definendo l'a. Emolitica microangiopatica, a cui appartiene anche la CID. -Drepanociti: nella drepanocitosi; -Dacriocita: GR a lacrima tipico di mielofibrosi idiopatica. AGOBIOPSIA MIDOLLARE E STRISCIO MIDOLLO OSSEO: Se si sospetta una pat linfoproliferativa si può ricorrere ad esami strumentali come di imaging (TC, RM, PET). Se si sospetta un'a.emolitica si può richiedere LDH, aptoglobina, bilirubina tot e indiretta, test di Coombs, crioagglutinine, G6PD ed esame delle urine. Nelle forme iporigenerative microcitiche si valutano anche foresi dell'Hb, sideremia, transferrina, ferritina, ricerca sangue occulto feci, indici tumorali ed esami strumentali aggiuntivi a livelli GE. Nelle a.normocitiche si possono valutare anche gli indici di flogosi, VES, PCR, foresi sieroproteica e beta2microglobulina. Nelle forme macrocitiche è indispensabile valutare anche Vit.B12 e folati ed eventuali test per valutare il malassorbimento (celiachia o gastrite atrofica). Carenza di ferro: Causa più frequente nel 70% dei casi è la perdita eccessiva di sangue, nella donna legate spesso al ciclo mestruale, nell'uomo con problemi intestinali per stillicidio, quindi si ricerca il sangue occulto nelle feci. Anche pz con dieta vegetariana o vegana, in quanto il ferro trivalente contenuto nei legumi e nelle verdure, viene assorbito in minima parte a differenza del bivalente delle carni. ANEMIE MICROCITICHE CARENZA DI FERRO – ANEMIA SIDEROPENICA Forma più frequente, secondaria alla riduzione della disponibilità di ferro. Questo viene introdotto con la dieta, soprattutto la carne è ricca di ferro bivalente (che viene più facilmente assorbito, il 20% contro il ferro trivalente dei legumi, di cui ne viene assorbito meno del 5%). La proteina che ne regola l'assorbimento a livello intestinale (duodeno e digiuno) è l'epcidina, sintetizzata dagli epatociti. Dopo essere stato assorbito, viene veicolato ai tessuti attraverso la transferrina (a feedback negativo), la quota di transferrina satura in ferro è la sideremia. Quello non utilizzato viene immagazzinato attraverso la ferritina ed emosiderina (più molevole di ferritina, è una forma meno disponibile), nel fegato e midollo osseo. Eziologia: causata da inadeguato introito di ferro alimentare, alterato assorbimento, aumentato fabbisogno e dalle perdite ematiche croniche (le cause più frequenti). Cause di malassorbimento: dieta vegetariana/vegana, celiachia, pat. associate a ipocloridia gastrica o uso di IPP. Incremento del fabbisogno: infanzia, adolescenza, gravidanza. Perdite ematiche croniche: nelle F sono spesso correlate al ciclo mestruale, mentre nei M a cause gastrointestinali (emorroidi, gastrite, ulcere…) Altre cause: MICI e neoplasie intestinali. Sintomi: 1) Prima fase con deplezione del ferro di deposito: no sintomi; 2) Seconda fase con riduzione ferro circolante (sideremia), con conseguente aumento; della TIBC: sintomi lievi (lieve affaticabilità, irritabilità, insonnia…); 3) Terza fase con franca diminuizione del ferro funzionale, cioè quello legato all'emoglobina e alla mioglobina, compariranno pallore, astenia, dispnea da sforzo e cardiopalmo. Una lenta anemizzazione comporta la possibilità di un adattamento funzionale, quindi la mancata presentazione di sintomi (soprattutto negli anziani). Esami di lab. e strumentali: l'emocromo evidenzia oltre alla riduzione dell'Hb, una microcitosi (MCV ridotto) con ipocromia (MCH/MCHC ridotto), anisocitosi (RDW aumentato), num GR spesso ridotto, conta reticolocitaria diminuita, la formula leucocitaria è di solito normale e può esserci una moderata trombocitosi. Importante avere per l'inquadramento anche i valori di TIBC, transferrina e ferritina. Esami complementari per capirne la causa sono: sangue occulto nelle feci, gastroscopia, colonscopia, consulenza ginecologica e diagnostica ecografica. Terapia: supplementazione con prodotti ferrosi(sali ferrosi), ma effetti collaterali frequenti sono turbe dispeptiche, epigastralgia, diarrea, che possono essere contrastati con farmaci o riducendo l'apporto di ferro. Va fatta fino a quando i valori non tornano nella norma. ECCESSO DI FERRO – EMOCROMATOSI E BETA-TALASSEMIA. Caratterizzate da un eccesso di assorbimento di ferro. Emocromatosi ereditaria: è una condizione congenita causata da una mutazione genetica, nella quale c'è un graduale e progressivo accumulo di ferro, talmente lento che la malattia si manifesta dai 50 anni. Gli uomini sono più colpiti, perché le donne con il ciclo mestruale evitano l'accumulo. Sintomi: vaghi, sensazione di stanchezza, perdita di libido, perdita di peso, artralgie. Più tardivamente compaiono i sintomi legati all'accumulo, cioè artropatie (si accumula il ferro nelle articolazioni), iperpigmentazione della pelle (colorito bronzeo) e soprattutto compromissione cardiaca (per accumulo nel cuore). Diagnosi: “diabete bronzino” dove l'accumulo di ferro nel pancreas, ne causa una distruzione oppure paziente con compromissione epatica associata al colorito scuro, tutto associato a segni di laboratorio indicativi: -concentrazione ferritina > 1000; -saturazione transferrina > 80%. Terapia: salassi soprattutto, i chelanti del ferro sono promettenti terapie future. TALASSEMIE – SINDROMI TALASSEMICHE Gruppo di disordini ereditari caratterizzati da un difetto di produzione delle catene globiniche, con riduzione della sintesi dell'Hb e catene globiniche libere che precipitano all'interno dei GR. Si manifesta un grave stato di anemia cronica associato a eritropoiesi inefficace. In base alle catene coinvolte distinguiamo: alfa e beta-talassemie. Epidemiologia: uno dei più comuni disordini genetici diffusi al mondo. Beta-talassemie: causate dalla riduzione della produzione di catene globiniche beta. Ha elevata morbilità e mortalità, senza terapia i pz muoiono entro 5 anni. E' una sindrome clinica eterogenea causata da mutazioni genetiche: -mutazioni puntiformi con “frame shift”; -mutazioni di sequenze introniche “splicing” con alterato RNA messaggero; -mutazioni regione “promoter” con riduzione della sintesi globinica. In un programma di screening e prevenzione è fondamentale valutare nella popolazione la presenza o meno del tratto talassemico. Importante perché: -se un portatore procrea con un sano: figli 50% sani e 50% portatori sani; -se entrambi sono portatori sani: figli sani 25%, portatori sani 50% e talassemici 25%. L'eccesso di catene alfa, determina la formazione di emicromi. Questi si legano alla membrana del GR con conseguente precipitazione degli stessi emicromi con disgregazione dei gruppi eme con liberazione di molecole di ferro libero, non coniugato alla transferrina. Il ferro libero concorre alla formazione di radicali ossidanti e di antigeni di senescenza. I GR risultano più deformabili e meno elastici, con tendenza ad aggregarsi tra loro, favorendo anche un processo emocateretico. Quindi questi GR anomali verranno distrutti con eritropoiesi inefficace: cioè l'eritropoiesi c'è, ma non arriva a maturazione per distruzione rapida e precoce dei GR. Questo comporta anemia con un aumento dell'assorbimento di ferro a livello intestinale (peggiorato anche dalle trasfusioni) e quindi una condizione di emocromatosi secondaria. Manifestazioni cliniche: -Talasseia major o morbo di Cooley (omozigosi, mancano entrambi i geni), con grave anemia trasfusione-dipendente. -Forme talassemia intermedia (se manca un solo gene), con patologia meno grave rispetto la major, è caratterizzata da aumento dell'HbA2 e anche dell'HbF. -Talassemia minor o portatore sano (parziale silenziamento di un gene e l'altro funziona), con o senza anemia, di solito hanno solo un MCV diminuito, ma a volte nemmeno quello e un aumento dell'HBA2. Sintomi: dopo i primi 6 mesi di vita, quando si riduce la sintesi di emoglobina fetale e la gravità è correlata all'entità dell'alterazione delle catene globiniche. Da questo dipende il grado di eritropoiesi inefficace e l'espansione midollare della componente eritroide, l'entità dell'anemia e l'aumentato assorbimento di ferro. L'eccesso di deposito di ferro si verifica nel cuore (principale causa di morte), fegato e ghiandole endocrine. Abbiamo marcata emolisi che contribuisce all'anemia microcitica e questa, provoca ipossia e l'organismo risponde con la produzione di eritropoietina, aumentando l'eritropoiesi. C'è eritropoiesi molto attiva, con aumento del tessuto midollare del midollo osseo (deformazioni ossee) e anche eritropoiesi extramidollare (fegato e milza riprendono la funzione della vita fetale). Caratteristica l'eritropoiesi assolutamente insufficiente, inefficace con ulteriore ingrandimento di fegato e milza. Nella fase conclamata presenta i segni di una grave anemia cronica: epatosplenomegalia, ittero, cardiomegalia, alterazioni e deformità scheletriche. Spesso associate a disturbi della crescita ed endocrinopatie (ipogonadismo con infertilità). Patologie ossee e fenomeni tromboembolici (soprattutto pz con splenectomia) sono comuni. Esami di laboratorio e strumentali: è presente anemia microcitica severa con anisopoichilocitosi ed emazie ipocromiche. I reticolociti sono modicamente aumentati e l'esame del midollo osseo evidenzia marcata iperplasia eritroblastica con emosiderosi. Possono essere alterati gli indici di emolisi intra ed extra-vasale. Sempre presenti iperferritinemia e aumentata saturazione della transferrina secondaria a eritropoiesi inefficace e alle continue trasfusioni. La misurazione dei depositi di ferro è fondamentale per l'impostazione della terapia ferrochelante: -agobiopsia del parenchima epatico (invasiva); -SQUID, RM T2 star e Fibroscan (non invasivi). Diagnosi definitiva: analisi della foresi dell'Hb con incremento dell'HbA 2 che in condizioni normali è sotto il 3%, serve per evidenziare il portatore lo si fa anche nelle scuole, agli sposi...è un esame semplice; Mentre tecniche con PCR consentono l'analisi delle sequenze genetiche per le mutazioni, soprattutto per la diagnosi prenatale. Terapia: regime trasfusionale per mantenere l'Hb tra 9-10 g/dL che sopprime l'attività del midollo osseo e consente un normale sviluppo psicofisico. La terapia ferrochelante migliora l'aspettativa di vita. Splenectomia (con vaccino anti-pneumococcico per il rischio di infezione letale). Utile supplementazione con acido folico, Vit. C, Vit.E per supportare l'eritropoiesi. Alfa-talassemie: si distinguono sulla base delle caratteristiche dei 4 geni: -Stato di portatore silente: condizione più frequente, caratterizzata dalla deplezione di un solo gene alfa, senza alcun segno ematologico o clinico; -Alfa-talassemia minor: delezione di due geni, clinicamente silente, può presentare lieve microcitosi con Hb nomale o modicamente ridotta; -Malattia da Hb H: delezione di tre geni, con formazione di tetrameri delle catene beta in eccesso, il quadro clinico è quello di una talassemia intermedia con emolisi cronica, aspettativa di vita normale, possono essere utili saltuarie trasfusioni; -Idrope fetale: totale assenza di geni alfa-globinici, morte intrauterina o a pochi giorni. Nell'alfa-talassemia, mancando i geni alfa-globini, non può formarsi l'HbF nel feto (alfa2gamma2), quindi la morte è prima della nascita. ANEMIA DELLE MALATTIE CRONICHE E' una forma di anemia trascurata, ma molto frequente, tipicamente ipoproliferativa con conta reticolocitaria bassa e si accompagna a: infezioni, neoplasie, malattie autoimmuni e anche traumatismi continui. Molte di queste condizioni hanno in comune l'iperproduzione di alcune citochine: IL1, TNF, IL-4...che alterano il normale metabolismo del ferro, riducendo la produzione di GR e anche la risposta all'eritropoietina. E' modesta, non si arriva mai a valori molto bassi di Hb e i GR sono normocitici o lievemente microcitici con variabile ipocromia. Caratterizzata da una sideremia bassa, nonostante i depositi di ferro (ferritina) siano normali o aumentati. E' presente un aumento dell'epcidina che causa una condizione di blocco dell'assorbimento e redistribuzione del ferro dal sistema reticolo-endolteliale al sangue, così si determina la bassa sideremia ma l'aumento dei depositi e un ridotto assorbimento. Diagnosi: bisogna escludere altre forme di anemie e confermare che sia un'a. Ipoproliferativa con bassi reticolociti, sideremia bassa e ferritina alta, tutto nell'ambito di una malattia cronica, con aumento degli indici di flogosi (aumento fibrinogeno, ceruloplasmina, proteina c reattiva e VES). Terapia: risolvere la causa dell'infiammazione e l'anemia si risolverà pure. In condizioni croniche difficili da guarire si somministra eritropoietina ricombinante per migliorare il quadro clinico. Diagnosi differenziale: Nell'a. sideropenica c'è sideremia bassa, ferritina bassa e transferrina alta; Nelle a. secondarie a malattie croniche c'è sideremia bassa, ferritina alta e transferrina bassa. Quindi serve conoscere oltre la sideremia (bassa in entrambe) anche transferrina e ferritina. Più semplice tra a. sideropenica e portatore di talassemia, perché sono entrambe microcitiche ma nella talassemia tutti i marcatori del ferro saranno aumentati. Sono tutte anemie microcitiche: a. sideropenica, a. talassemica e a. secondaria a malattie croniche. RDW: è l'indice di anisocitosi, l'ampiezza di distribuzione dei GR. Nelle anemie microcitiche abbiamo le forme congenite (talassemie) dove i GR sono tutti rimpiccioliti mentre, in quelle acquisite (da carenza di ferro) c'è una maggiore variabilità. Una delle caratteristiche differenziali tra anemia da carenza di ferro e da talassemia è che nella prima c'è un RDW più ampio, nella seconda è normale. ALGORITMO DIAGNOSTICO ANEMIE: Esaminare MCV: -se ridotto è microcitica; -se è normale è normocitica → fare la conta dei reticolociti: -se elevati è un'anemia emolitica o emorragica; -se bassi può essere ipoproliferativa o da eritropoiesi inefficace. -se è aumentato è macrocitica. ANEMIE MACROCITICHE Distinguiamo: -megaloblastiche (MCV > 120 fL); -non megaloblastiche (100 < MCV < 120 fL). ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA CARENZA DI VIT.B12 E /O FOLATI: Caratterizzate da alterata sintesi di DNA che determina l'insorgenza di un quadro di eritropoiesi inefficace a livello midollare, con sviluppo di macrocitosi secondaria alla riduzione delle divisioni mitotiche cellulari. La Vit.B12 (cobalamina) non viene sintetizzata dal nostro organismo e quindi deve essere introdotta con la dieta (proteine animali) e viene immagazzinata, infatti sono necessari diversi anni prima che si manifesti un deficit. I folati sono derivati dell'acido folico e si trovano nei vegetali crudi, non essendo sintetizzati anche loro necessitano di essere introdotti con la dieta, bastano pochi mesi senza che si manifesta la loro carenza. La Vit.B12 serve a due importanti reazioni: -cofattore nella sintesi della mielina (se carente compare ac.metilmalonico nelle urine); -conversione di omocisteina in metionina (dove si interseca con il metabolismo dei folati). I folati hanno la funzione di trasferire gruppi metilici a molecole nella sintesi del DNA. Per essere utilizzati necessitano della Vit.B12, per questo la carenza della vitamina crea un intrappolamento dei folati nelle cellule, in una forma non biodisponibile. Uno dei farmaci che inibisce la sintesi dei folati è il metrotexato (neo e pat. autoimmuni). Lacarenza di Vit.B12 e folati genera un'alterazione della sintesi di DNA che si manifesta soprattutto nei tessuti proliferanti come il comparto midollare e l'epitelio dell'app.digerente. Il deficit di Vit.B12 influenza anche la sintesi della mielina con deficit neurologici, infatti la somministrazione di folati recupera la funzionalità midollare ma non il danno neuro. Eziologia: inadeguati apporti alimentari, aumento fabbisogno vitaminico, alterato assorbimento intestinale, interferenza nel met da parte di patogeni o farmaci. Anche l'a.pernicosa: pat. autoimmune con alterato assorbimento di cobalamina, secondario a deficit del fattore intrinseco (FI) gastrico. Sintomi: legati all'anemizzazione, ai disturbi gastrointestinali e neurologici. Pz sarà pallido, con colorito ceruleo e subittero sclerale, anche glossite, cheilite, epigastralgia, nausea, stipsi o diarrea. Esami lab: marcata anemia macro-megalocitica (MCV > 120 fL e MCH/MCHC aumentato), Hb fino a < 4 g/dL e reticolociti molto ridotti, ridotti anche piastrine e leucociti e l'LDH (esprime il turnover midollare e l'eritropoiesi inefficace è sempre elevato). Emazie aumentate di volume e ipercromiche, il midollo osseo con megaloblastosi (ricco di eritroblasti di dimensioni aumentati). Vit.B12 e folati diminuiti e nell'a. perniciosa è positiva la ricerca di anticorpi anti-cell parietali e anti FI. DIAGNOSI DIFFERENZIALE ANEMIE MACROCITICHE: -A.Megaloblastica: MCV > 110 fL, i GB spesso diminuiti, piastrine diminuite, ipersegmentazione neutrofili e riduzione di Vit.B12 (più comune) e folati (più rara); -A.Associate a epatopatie croniche: MCV poco più basso, non sono diminuiti i GB (o se lo sono, è per altri motivi come ipersplenismo) ma la Vit.B12 e i folati sono normali; -Sindromi preleucemiche: i GB spesso diminuiti, ma non c'è ipersegmentazione dei neutrofili e Vit.B12 e folati sono nella norma. Terapia: nei deficit di Vit.B12 si somministra via intramuscolo, anche per tutta la vita; nel deficit di folati si somministrano per via orale per un periodo congruo. ANEMIE NORMOCITICHE Valutare subito anche GB e piastrine, perché SE i valori sono alterati, dobbiamo considerare la possibilità di fare una valutazione del midollo, perché ci possono essere patologie midollari. SE i valori sono normali, è importante il conteggio dei reticolociti, perché ci permette di differenziare: -se sono aumentati: emorragie emolitiche; -se non sono aumentati: fare anamnesi per malattie croniche, che se non ci sono, bisogna ricercare la causa a livello midollare. ANEMIE EMOLITICHE Caratterizzate da aumentata distruzione eritrocitaria con accorciamento della sua vita media, se la distruzione supera la capacità compensatoria del midollo, si manifesta l'anemia. Le classifichiamo in base al difetto: intrinseco (tutti ereditari tranne l'EPN) o estrinseco; in base all'esordio acuto o cronico; l'eziologia congenita o acquisita; l'emolisi intravasale (legata al GR) o extravasale (legata a qualcosa all'esterno del GR). Sintomi: dipendono dalla capacità di compenso del midollo, quando sono presenti i sintomi sono quelli generali con astenia, tachicardia, dispnea e vertigini, anche dolore e vomito L'incremento della bilirubina determinerà subittero o ittero. Alcuni segni differenziano l'emolisi acuta dalla cronica: la splenomegalia è più tipica di un'emolisi cronica extravasale; la colelitiasi può conseguire all'iperbilirubinemia costante che si riscontra nelle forme croniche. L'emissione di urine color marsala (emoglobinuria) può orientare verso un processo di emolisi intravasale. Esami lab: sia nell'intra che nell'extravasale saranno aumentati i valori di bilirubina totale, indiretta e diretta, così come l'urobilinogeno urinario. Nella intravasale si può evidenziare incremendo LDH e presenza di Hb libera nel sangue, riduzione dell'aptoglobina (perché l'Hb libera si complessa con lei) e la presenza di Hb nelle urine. Può essere un'a.microcitica (talassemie) o normocitica o macrocitica. La conta reticolocitaria è tipicamente aumentata per accelerata eritropoiesi. L'esame dello striscio periferico è cruciale per trovare la causa: può evidenziare sferociti, dacriociti, anisopoichilocitosi o emazie falciformi, può orientare verso la diagnosi. SFEROCITOSI EREDITARIA: A. emolitica congenita ad andamento cronico, caratterizzata da un difetto del citoscheletro del GR, che ha una forma a sfera, microsferica o ellittica (ellissocitosi) e presenta una maggiore fragilità. Lo striscio presenta anisopoichilocitosi e l'emolisi è soprattutto extravasale, nel sistema del reticolo-endotaliale, dove i macrofagi trattengono le emazie deformate. Sintomi: variabili di emolisi cronica con splenomegalia, a volte con complicanze come colelitiasi (le crisi emolitiche portano accumulo della bilirubina, che favorisce i calcoli). Quando c'è uno stress o un'infezione, la sintomatologia diventa più evidente. Nelle forme severe possono essere presenti ulcere alle gambe. DEFICIT ENZIMATICI: Hanno un andamento generalmente acuto con emolisi intravasale. Il più comune è il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) e più raro quello da carenza di piruvato chinasi (PK). La carenza di G6PD è causata spesso da una mutazione puntiforme del gene che codifica per questa proteina, è legata al sesso perché viene ereditata dal cromosoma X (nelle donne è meno frequente). Determina una ridotta capacità di formare glutatione ridotto per il GR, cioè di opporsi allo stress ossidativo, spesso i pz sono asintomatici ma sono a rischio di condizioni che aumentano questo stress, come l'ingestione di fave (favismo) per creazione di radicali di ossigeno che non vengono smaltiti a causa del difetto. La PK interviene nel metabolismo del GLU, l'unico che il GR possiede, e la carenza di PK causa un blocco di questo metabolismo. Si presenta sempre con anemia e ittero e, la sua patogenesi dipende dal fatto che viene limitata la produzione di ATP da parte della glicolisi, ed è caratteristico l'aumento del 2,3-difosfoglicerato, che causa ridotta affinità dell'Hb per l'ossigeno, con maggiore cessione di ossigeno ai tessuti, che ne rappresenta una forma di compensazione. ANEMIA FALCIFORME: o drepanocitosi, è un'alterazione qualitativa della globina, caratterizzata da emazie falciformi, per la presenza di Hb anomala (HbS) con associate crisi vaso-occlusive ed emolisi cronica. Dovuta ad una mutazione puntiforme sulla catena beta-globinica con una molecola di valina al posto di una di acido glutammico, che essendo idrosolubile favorisce una maggiore solubilità citosolico all'Hb, mentre la valina in condizioni di ipossia, determina riduzione della solubilità e favorisce la polimerizzazione di più tetrameri globinici. Le emazie falciformi perdono la deformabilità e aumentano la viscosità ematica, con possibili fenomeni occlusivi e crisi vaso-occlusive (trombosi). Eventi acuti possono coinvolgere: SN, app.respiratorio, fegato, rene… Eventi cronici: problemi oculari, ipertensione polmonare, ins.cardiaca, necrosi asettica dell'anca, ulcere perimalleolari e atrofia splenica. La milza è il primo organo coinvolto con un processo di autosplenectomia, per occlusione di tutti i vasi e la milza va in fibrosi. Infatti in questi pazienti la milza è molto piccola. A volte si hanno delle trombosi a livello del midollo osseo con crisi dolorose, che ne rappresentano l'aspetto clinico rilevante. La terapia per le crisi dolorose è l'ossigeno terapia, una buona idratazione e una buona alcalinizzazione e anche terapia antibiotica nelle sindromi polmonari, perché un'infezione ha provocato la trasformazione del parenchima polmonare. ANEMIE IMMUNOEMOLITICHE: Sono da difetti estrinseci ai GR e sono caratterizzate dalla formazione di anticorpi contro i GR, sono anemie raramente idiopatiche, ma per lo più secondarie, soprattutto a malattie linfoproliferative, la più frequente è la leucemia linfatica cronica (circa il 30% ha anticorpi contro i GR9). Ma anche alcuni farmaci possono favorire lo sviluppo di anticorpi, di solito sono “anticorpi caldi”, cioè reagiscono contro i GR a temperature > 37°, meno frequenti le agglutinine fredde che reagiscono a temperature più basse. E sono condizioni secondarie a processi infettivi o linfoproliferativi. Abbiamo una frammentazione dei GR e ipersplenismo. L'anemia emolitica autoimmune da anticorpi caldi: ha un esordio insidioso, il pz è subitterico, a volte presenta emoglobinuria, spesso sono spelomegalici. Nella malattia di Evans c'è contemporaneamente un'a.emolitica autoimmune associata a malattie autoimmuni (lupus, sind. di Sjogren…) Però le condizioni più frequenti sono le malattie linfoproliferative (leucemia linfatica cronica) perché c'è una disregolazione dei linfociti regolatori, cioè manca la popolazione di linfociti che regola i linfociti B e questo permette lo sviluppo di cloni che hanno un'attività autoanticorpale, possono essere causa sia infezioni virali che carcinomi. L'anemia emolitica da anticorpi freddi: è molto simile, però c'è acrocianosi, una condizione di vasocostrizione che favorisce un colorito bluastro della cute e anche qui l'a.emolitica si associa a malattie linfoproliferative. ANEMIE EMOLITICHE MICROANGIOPATICHE: Sindrome uremico-emolitica, è la controparte infantile della PTT e colpisce soprattutto i bambini, caratterizzata dalla frammentazione intravascolare dei GR e da basso numero di piastrine. Perché si creano degli aggregati piastrinici e quando avviene a livello renale c'è insufficienza renale, soprattutto dovuto a infezioni batteriche, ma anche farmaci negli adulti (mitomicina c ) e alcune neoplasie soprattutto dello stomaco. Nei bambini a causa delle infezioni batteriche, che creando un danno endoteliale generano un'aggregazione piastrinica abnorme nei casi renali con insufficienza renale e frammentazione dei GR che passano attraverso questi microtrombi di piastrine e fibrina, con anemia emolitica microangiopatica associata a insufficienza renale. PORPORA TROMBOCITOPENICA (PTT): si basa sullo stesso meccanismo, ma la causa è un difetto di una proteasi, ma si vengono a formare questi aggregati di piastrine che non sono confinati al distretto renale, ma vanno in tutto il corpo e in particolare a carico del SNC, con gravi sindromi neurologiche associate. Sintomi: febbricola, anemia emolitica microangiopatica, basse piastrine, disturbi neurologici, anomalie renali (pentade). Avremo anche tutti i segni dell'emolisi: bilirubina aumentata, reticolociti aumentati, LDH aumentato, aptoglobina bassa e sintomin neurologici. L'aggregazione piastrinica è dovuta al fatto che manca un enzima Adamts-13 che serve a scindere il fattore di Von-Willenbrand (che causa aggregazione piastrinica), se non viene scisso aggrega numerose piastrine e favorisce la formazione di trombi. Si chiama “porpora” perché i pz sanguineranno; “trombotica” perché è legata alla tromosi; “trombocitopenica” perché c'è un consumo di piastrine. Se non diagnosticata e curata ha una mortalità dell'80%, se trattata con plasmaferesi (si reintegra Adamts-13) la guarigione è almeno dell'80%. EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA (EPN): è una rara anemia emolitica acquisita dovuta ad un difetto dei GR che sono più suscettibili alla lisi del complemento, dovuta ad alterazione del gene PIG-A nelle cellule staminali. Questo gene serve alla produzione di una proteina, il fosfatidil-inositolo, che ha funzione di ancoraggio per altre proteine, vengono così a mancare le azioni di due proteine (CD 55 e CD 59) che servono a bloccare l'azione del complemento. Quindi queste cellule non sono protette dall'azione del complemento, che si attiva prevalentemente di notte, quando si abbassa il pH e le attacca, con emolisi intravascolare. Questa provoca emoglobinuria, al mattino i pz avranno le urine color coca-cola. Caratteristiche: urina ipercromica che torna normale durante il giorno, dolori addominali, trombosi venose e cerebrali (a volte). E' una malattia cronica con dei picchi di emolisi, e i sintomi verranno fuori dopo, quando diventerà anemico e inizierà a stare male. Possiamo valutare l'emosiderinuria, che è un segnale che c'è stata una crisi emolitica, che ha comportato accumulo di ferro nel tubulo renale. Inoltre l'EPN è associata ad anemia aplastica nel 15% dei casi. Terapia: anticorpo monoclonale diretto contro una frazione del complemento, che blocca l'emolisi. ANEMIA EMOLITICA DEL NEONATO: un'altra a.emolitica da anticorpi, però materni che vengono prodotti contro i GR del feto e poi del neonato. Può causare un aborto spontaneo, succede sia nel caso di incompatibilità da Rh che da AB0. Questi anticorpi sono la prima volta IgM ed essendo troppo grandi, non riescono a passare la barriera (prima gravidanza ma anche precedente aborto), la seconda esposizione (seconda gravidanza) determina la produzione di IgG che invece riescono a passare la placenta e agiscono dando emolisi. Nel bambino con emolisi c'è una eritropoiesi compensatoria, con eritropoiesi extramidollare e la severità dipende molto dalla quantità di anticorpi e dal tipo e può essere media, moderata o severa. Nelle forme medie c'è solo ittero, però può comparire anemia subito dopo la nascita; Nelle forme moderate c'è kernittero, cioè la bilirubina passa la BEE e raggiunge i nuclei della base, sui quali esplica un'azione tossica con gravi danni neurologici (neonati sotto la lampada per distruggere la bilirubina); Nelle forme severe aborto spontaneo. Queste incompatibilità possono, anche se molto più raramente riguardare anche le piastrine e i GB.
