Università degli Studi di Parma Dottorato in Fisiopatologia Sistemica XXIV Ciclo Studio clinico-patologico di HCC Wnt-correlati: parametri morfologici, immunoistochimici e prognostici Dott.ssa Silvia Bosio • HCC: terzo posto come causa di morte per carcinoma e quinto posto come neoplasia nella classifica mondiale (P: 4% in Italia; 1215% di sopravvivenza a 5 anni) • 80% associato alla cirrosi epatica • HCC: malattia geneticamente complessa • Cancerogenesi: processo multistep che coinvolge in sequenza diversi determinanti molecolari • Alterazioni genetiche (perdita di eterozigosità, perdita o acquisizione di regioni cromosomiche, mutazioni puntiformi) • Alterazioni epigenetiche (ipermetilazione) Geni coinvolti • Apo2L/TRAIL • MYC • E-cadherin • HSPs • Cox2 • Jak/Stat • Hedgehog • methylation • p53 • B-catenin/wnt • ErbB/TGFb1 • Met/HGF • Ras/Raf/MAPK • pRb/p16 • IGF2R • p13k/AKT/mTOR 16% Villanueva et al, Semin Liver Dis,2007 • Di solito inattivo nel fegato adulto • Implicato nel processo di proliferazione e differenziazione durante l’embriogenesi • Ha un ruolo nella zonazione lobulare epatocitaria • Si riattiva dopo epatectomia parziale • Regola una serie di enzimi a valle della cascata (GS, Glt1, P450) • b-catenina lega E-caderina e interagisce con recettori Tirosin-chinasici (HGF) Kikuchi et al, Cancer Sci, 2003 Modelli integranti genetica e clinica Laurent-Puig et al, Gastroenterology, 2001 Lee et al, Hepatology, 2004 I due sottogruppi di HCC umano hanno analoghi in modelli murini Lee & Thorgeirsson, Sem Liver Dis, 2005 Boyault et al, Hepatology, 2007 Wnt-pathway attivato: fattore predittivo indipendente di sopravvivenza Multivariate analysis of relevant clinical and pathological variables affecting survival in 207 early HCC patients treated with RFA Overall survival Dal Bello et al, Clin Cancer Res, 2010 Tumor-specific survival Obiettivi dello studio Caratterizzazione morfologica ed identificazione di sottotipi istologici di una serie chirurgica di epatocarcinomi trattati agli Ospedali Riuniti di Bergamo dal 1998 al 2009 (N = 84, di cui 68 espianti) Valutazione IHC Raccolta dei dati clinici Correlazione clinico-morfologica con valutazione del potere prognostico in termini di sopravvivenza Morfologia HCC bCatenina+ Pseudoacini Sinusoidi aperti Aspetti idropici Bile Microtrabecole Basso G nucleare Audard et al, J Pathol, 2007 Dal Bello et al, Clin Canc Res, 2010 Morfologia HCC bCatenina- Salomao et al, Am J Surg Pathol, 2010 Dal Bello et al, Clin Canc Res, 2010 1/3 2/3 3/3 1/3 2/3 3/3 IHC per bcatenina e Glutamina sintasi (GS) •GS espressa in maniera significativamente superiore in carcinomi con bcatenina mutata, rispetto ai non mutati • GS aCGH: segregazione del pattern genomico in relazione allo stato di espressione di GS • IHC per bcatenina non rappresenta da sola un marker accurato dell’attivazione di Wnt • IHC per GS correla meglio con i livelli di attivazione di Wnt in modelli umani e transgenici Stahl S et al, Hepathology, 2005 Calvisi et al, Gastroenterology, 2004 Audard et al, J Pathol, 2007 Dal Bello et al, Clin Canc Res, 2010 IHC >0,001 <0,001 >0,001 >0,001 >0,001 p<0,001 p<0,001 Conclusioni •Identificato un gruppo omogeneo per caratteri morfologici ripetibili in una serie chirurgica di epatocarcinomi (espianti e resezioni) •Confermato la loro differenza morfologica anche con la positività immunoistochimica per GS •Ottenuto curve di sopravvivenza più favorevoli per tale gruppo di HCC, indipendentemente dallo stadio TNM di partenza •Nessuna correlazione per altre variabili clinicoepidemiologiche (età, funzionalità epatica, eziologia, stadio..)
