APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI In accordo ad una storica classificazione possono essere definite almeno 5 malattie autoimmuni diffuse del tessuto connettivo (DCTDs): il Lupus eritematoso sistemico (SLE), la Sclerosi sistemica (SSc), la Polimiosite (PM), la Dermatomiosite (DM), la Sindrome di Sjogren (SS). Inoltre l'ultima è spesso associata alle altre in un quadro di overlap (vedi oltre), evento non raro anche per l'Artrite Reumatoide (AR), pertanto spesso citata da vari autori in tale casistica. In generale tali patologie sistemiche possono avere spesso sintomi di esordio simili (es fenomeno di Raynaud, artralgia, mialgia, disfunzione esofagea, ANA positività) per cui di solito nei casi dubbi si parla di connettivite indifferenziata (UCTD, vedi oltre): circa il 25% di questi ha una forma di overlap; altri svilupperanno una forma classica; altri infine evolveranno da un quadro clinico di connettivite all'altra. Cercheremo in quest'ambito di trattare l'approccio alle connettiviti discutendo in primis di 3 affezioni, che meglio servono ad evidenziare i segni ed i sintomi generali, sospetti di flogosi autoimmune del connettivo. Altrove si cercherà poi di evidenziare nello specifico le caratteristiche che denotano le singole connettiviti maggiori. La Connettivite Mista Autorevoli autori (es Sharp et al) già nel 1972 descrissero una condizione caratterizzata dalle manifestazioni di SLE, SSc e PM, (oggi si include anche l'AR) associata alla presenza di Approccio alle Connettiviti / 27.06.10 antigeni ribonucleari, attualmente nota come malattia mista del tessuto conettivo (MCTD). La presenza della reazione immunitaria antiU1-RNP modificherebbe l’espressione di una DCTD in modo rilevante nella clinica e nella terapia. In particolare l’U1-RNP è una piccola ribonucleoproteina ricca di uridina, formata dal U1-RNA + U1-proteine (68Kd, A, C). La sua funzione è quella di assistere alla maturazione del pre-mRNA. Tale anticorpo può ritrovarsi a basso titolo anche nella SSc o SLE. Nella MCTD gli ANA sono positivi ad alto titolo con pattern speckled; tali soggetti possono avere solo una transitoria positività per l'anti-dsDNA, l'anti-Ro e l'anti-La. Secondo alcuni la persistenza in circolo di questi ultimi definirebbe un subset evolutivo verso uno SLE. Diversi aplotoipi HLA sono stati descritti in associazione con la MCTD (es HLA-DR2, HLADR4). Vengono considerati fondamentali antigeni patogeni la proteina 68-K della U1 RNP (ma anche la A, C contro cui è diretto), la stessa molecola U1-RNA e la proteina della spliceosomal 33-kd hnRNP-A2 (il suo anticorpo è l'anti-RA33). Le uniche tre DCTDs in cui si forma una reazione autoimmune contro gli spliceosomi sono lo SLE (in cui si raggiunge il massimo di risposta contro lo snRNP e hnRNP), la MCTD (in cui si manifesta una simile, ma più ridotta autoreazione) e l'AR (autoreazione ristretta contro hnRNP). La prevalenza della MCTD è di circa il 2.7%, si considera meno frequente dello SLE, più della PM e circa simile alla SSc. Il rapporto F/M è circa di 16/1, si manifesta più spesso nella 2°-3° decade. Non verrebbe scatenata dall’esposizione solare, ma al contrario da farmaci (es procainamide), cloruro di vinile o silicone. La clinica evidenzia inizialmente faticabilità, 1 mialgie, artralgie, f. di Raynaud, che spesso vengono etichettate come AR, SLE o UCTD. Elemento di sospetto è la presenza di mani tumefatte o “puffy fingers” associate ad ANA positività con pattern speckled. Raramente la MCTD si manifesta come tale acutamente. La febbre di origine sconosciuta è di solito il sintomo di esordio; spesso si associa a linfoadenopatia, miosite, meningite asettica, sierosite ed infezioni intercorrenti. Le artralgie e la rigidità sono anch’esse frequenti all’esordio. Nel 60% dei casi si manifestano deformità che ricordano quelle dell'AR o quelle dell’artropatia di Jaccoud, in assenza di severe erosioni (anche se sono descritti casi con artriti mutilanti), che di solito sono ben definite e marginali. Alcuni pazienti sviluppano una tenosinovite dei flessori, che aggrava le deformità alle mani. Il fattore reumatoide è positivo fino al 50-70% dei casi. Molti pazienti con MCTD sviluppano alterazioni mucocutanee: il f. di Raynaud è il problema più comune e la più precoce manifestazione; può essere accompagnato da puffy e swollen digits, o edema diffuso. Sono segnalati rash malare, edema discoide, ulcere orali o orogenitali, sicca syndrome, perforazione del setto nasale. Si descrivono inoltre palpebre liliacee, chiazze eritematose sulle nocche, telengectasie periungueali o sulle mani e sul volto. Noduli peritendinei e sottocutanei possono manifestarsi in regione flessoria dell’avambraccio, estensoria di mani e piedi, al tendine di Achille. È descritta raramente la comparsa di morfea. Comune è la mialgia, rara l’astenia e segni di miosite (es elevazione di enzimi muscolari, anomalie all'EMG). Le mialgie possono dipendere dalla fibromialgia, da miosite di basso grado o febbre. Anomalie all'ECG possono osservarsi nel 20% dei casi (es ipertrofia del ventrocolo dx, slargamento dell’atrio dx, difetti di conduzione intraventricolari, blocchi di branca). La pericardite è la più comune manifestazione Approccio alle Connettiviti / 27.06.10 cardiaca (circa 10-30%). È possibile l’ipertensione polmonare anche in fase precoce. Circa l’85% dei casi presentano coinvolgimento polmonare, di solito asintomatico oppure: dispnea, dolore toracico e tosse. All’Rx torace si osservano infiltrati interstiziali, ispessimento o versamento pleurico. Sono descritte polmoniti acute od emorragie polmonari. Alla spirometria può manifetarsi un pattern restrittivo e/o una riduzione della DLco fino al 65% dei casi. La principale causa di morte è l’ipertensione polmonare, che è provocata principalmente da una blanda proliferazione intimale ed un’ipertrofia della media delle arteriole polmonari; tuttavia può anche essere provocata da una vasculite polmonare, una tromboembolia ricorrente, una fibrosi polmonare e l'iperreattività della arteriole polmonari. È descritta l’associazione tra ipertensione polmonare e la presenza di anticardiolipina oppure anti-endotelio. Il coinvolgimento renale si manifesta nel 25% dei casi, si può evidenziare una glomerulonefrite membranosa con s nefrosica. Può presentarsi una crisi renale ipertensiva simile a quella sclerodermica. Pazienti con lunga durata di malattia possono manifestare iperazotemia ed amiloidosi. A livello gastroenterico è comune la comparsa di anomalie alla tonometria esofagea: riduzione della pressione degli sfinteri superiore ed inferiore ed una riduzione dell’ampiezza delle onde peristaltiche nei 2/3 distali dell’esofago. Non vi è correlazione tra il danno esofageo e quello cutaneo come nella SSc. Sintomi comuni sono disfagia, dispepsia, mRGE, diarrea. Il dolore addominale può manifestarsi in presenza di ipomotilità intestinale, sierosite, vasculite mesenterica, perforazione colica, pancreatite. Si descrivono inoltre s da malassorbimento, epatite cronica attiva, s di Budd e Chiari, pneumatosis cistoides intestinalis, ipertensione portale, ascite, sanguinamento duodenale ed emobilia. Il coinvolgimento neurologico non è comune. Si descrivono una neuropatia del trigemino, psicosi, convulsioni, cefalea, meningite asettica, 2 emorragia cerebrale, mielite trasversa, s della cauda equina, vasculite retinica, leucoencefalopatia progressiva multifocale, miastenia gravis, malattia demielinizzante e neuropatia periferica. La tipica lesione vascolare della MCTD è la lieve proliferazione dell’intima e l’ipertrofia della media in vasi di piccolo e medio calibro (simil SSc). Alla capillaroscopia si descrive un pattern simil-SSc. Anomalie ematologiche comuni sono: anemia da flogosi cronica (al contrario dell’anemia emolitica, anche se il test di Coombs è positivo fino al 60% dei casi); leucopenia; trombocitopenia; porpora trombotica trombocitopenica. La maggioranza dei pazienti hanno ipergammaglobulinemia; comune è l’ipocomplementemia. Nel 15% dei casi vi è positività per gli anti-cardiolipina, in assenza di anti-beta2 GPI o eventi trombotici. Non vi è aumentata prevalenza di infertilità. La diagnosi si basa su un sovrapposizione di segni e sintomi che richiamano lo SLE, la SSc e la PM/DM (vedi oltre). Nella fase precoce si manifesta edema alle mani, artrite, f di Raynaud, miosite, sclerodattilia, associate con la positività dell’U1RNP. Gli anti-ENA possono divenire indosabili in caso di remissione prolungata. Gli anti-Sm e/o gli anti-dsDNA devono essere assenti per escludere lo SLE. Sono stati creati 4 sets diagnostici, qui riportiamo quelli di Alarcòn-Segovia, che sono fra i più sensibili e specifici (tabella I). Tabella I: Criteri diagnostici di Alarcòn-Segovia per la MCTD: Criterio A (sierologia): Positività di anti-RNP al test di emoagglutinazione, con un titolo ≥ 1:1600 Criteri B (clinica): Artrite Miosite Mani tumefatte Fenomeno di Raynaud Acrosclerosi NB : devono essere presenti il criterio A più almeno tre criteri B, fra cui uno deve essere l'artrite o la miosite. Approccio alle Connettiviti / 27.06.10 In un lungo follow-up circa la metà dei pazienti continuerà a soddisfare i criteri per la MCTD, mentre altri evolveranno verso uno SLE o un'AR. La MCTD ha una buona prognosi, cira il 60% dei casi ed un’eccellente risposta ai glucocorticoidi. È noto che pazienti con alto titolo di anti-U1-RNP hanno una scarsa prevalenza di coinvolgimento renale o neurologico. Uno studio ha riportato una sopravvivenza a 5 anni del 91% ed una a 10 anni dell' 82%. I soggetti a prognosi peggiore (sopravvivienza a 10 anni del 33%) sono quelli in cui predominano i quadri di SSc-PM. La maggioranza dei sintomi sono intermittenti e responsivi agli steroidi eccetto la s nefrosica, il f. di Raynaud, l’artrite deformante, l’acrosclerosi e le neuropatie periferiche. In particolare basse dosi di steroidi sono sufficienti per le artriti, le pleuriti e l'edema cutaneo; al contrario alte dosi sono necessarie in presenza di vasculite, miosite ed alveolite fibrosante. I disturbi gastroenterici sono trattati come nella SSc. Per ridurre la dose e la dipendenza dagli steroidi possono associarsi antimalarici (es idrossiclorochina) oppure il methotrexate. Inoltre in caso di alveolite fibrosante, vasculite, o nefropatia è indicato l'uso di ciclofosfamide in associazione agli steroidi ad alta dose e seguito, per un consolidamento della risposta, da un regime di azatioprina. La Connettivite Indifferenziata (UCTD) La prima descrizione di tale affezione si deve a LeRoy negli anni 80, che usò il termine sindromi indifferenziate del connettivo per la fase iniziale delle connettiviti non ancora rispondenti ai criteri classificativi. Seguendo autorevoli autori (es Mosca et al 2001) si definisce la UCTD una condizione clinica simile ad altre connettiviti, ma senza che vengano soddisfatti i criteri classificativi per alcuna forma definita, durante almeno 3 anni di 3 follow-up ed in presenza di ANA positività in almeno due determinazioni distinte. Prima dei tre anni e dopo almeno 1 anno di follow-up si definisce come early UCTD. In media circa il 25% delle UCTD diverrà una forma definita: in ordine decrescente di possibilità uno SLE, uno Sjogren, una SSc, un' AR od una miopatia. Secondo autorevoli autori (es di Bodolay et al) dopo 5 anni di follow-up il 65% delle UCTD rimane tale ed il 20% dei pazienti andrà in remissione. La più alta probabilità di evoluzione verso una connettivite definita è l'80% nei primi due anni , che poi diviene del 90% in 5 anni. In fase di esordio fino al 50% delle connettiviti può essere definito come una UCTD. Non ci sono dati universalmente chiari per definire i fattori predittivi per lo sviluppo di una connettivite definita nei pazienti. Seguendo autorevoli autori possiamo affermare che: 1. L'età giovanile all'esordio, l'ANA positività con pattern omogeneo, la presenza di anti-dsDNA e spesso degli anticardiolipina, la febbricola, la sierosite, la fotosensibilità, propendono per lo SLE. 2. La xerostomia, la xeroftalmia, l'antiSSa/SSb positività, propendono per la s. di Sjogren; 3. Il fenomeno di Raynaud, la sclerodattilia, l'ANA positività con pattern nucleolare, propendono per la SSc. 4. La poliartrite, la positività del fattore reumatoide ad alto titolo, un'alta VES, propendono per l' AR. 5. Una poliartrite, soprattutto alle man, la positività dell'anti-U1-RNP propendono per la MCTD. I pazienti sono comunemente ANA positivi (es 58-97% dei casi); meno noti sono i dati in merito agli altri anticorpi: si osserva di solito la positività dell'anti-SSa (es 8-64%) e dell' antiRNP (es 0-28%). Raramente sono positivi l'antiSSb (es 1-32%) ed occasionalmente altre Approccio alle Connettiviti / 27.06.10 specificità quali l'anti-dsDNA (es 4-21%) e l'anticentromero (es 0-1%). Di solito la risposta immunitaria è stabile, mentre la comparsa di nuove reazioni anticorpali è segno di evoluzione verso connettiviti differenziate. I sintomi più comuni sono le artralgie/artriti, il f. di Raynaud, le manifestazioni mucocutanee, i sicca symptoms, la leucopenia. Meno comuni sono la fotosensibilità, le sierositi, il rash malare, l'aftosi orale. Di solito sono assenti gli interessamenti di organi maggiori come il rene e le neuropatie. La gravidanza può mostrare lievi flares in circa il 20% delle pazienti, con complicanze ostetriche nell' 11-27% dei casi, pertanto è d'obbligo un attento follow-up. Per tale affezione di solito sono sufficienti steroidi a basse dosi e/o gli antimalarici. La Sindrome Overlap Condizione clinica il cui il paziente soddisfa i criteri classificativi di più connettiviti contemporanemante. Circa il 25% di una connettivite può dare un overlap ed in generale la s di Sjogren è la forma più comune. Nel caso della SSc si tratta spesso di forma con scarso interessamento cutaneo: sine scleroderma, CREST o CREST incompleta. Analizziamo le più importanti: 1)-La anti-tRNA sintetasi syndrome: comune è il ritrovamento dell’anticorpo anti-Jo1 diretto contro l’istidil-tRNA-sintetasi. Si osserva nel 15-20% delle mositi e molto raramente nella dermatomiosite. Clinicamente è caratterizzata da: miosite, artrite, interstiziopatia polmonare (es alveolite), f di Raynaud. 2)-RHUPUS: rappresenta l’overlap di SLE e RA. La presenza di noduli reumatoidi e di artrite erosiva in un paziente con SLE giustifica la diagnosi. 3)-SSc e cirrosi Reynolds): biliare 1° (sindrome di 4 la cirrosi biliare 1° occorre nel 4-17% dei casi di SSc. Di solito si tratta di una s. CREST che precede la cirrosi in media di circa 14 anni (range 1-28 anni). Spesso tale overlap viene complicato da una s di Sjogren o una cheratocongiuntivite secca ed una tiroidite di Hashimoto. 4)-SSc e PM: la PM tipo V (circa 21% dei casi) si associa con altre connettiviti: più comunemente con la SSc (es 36% dei casi). Alcuni anticorpi sono specifici di tale overlap: anti-KU, anti PM-Scl. La clinica è simile a quella della s. antisintetasi, in particolare con f. di Raynaud, la sclerodattilia, la calcinosi, l'artite/artralgia, la miosite, l'alveolite fibrosante, la calcinosi, la s. sicca. Approccio alle Connettiviti / 27.06.10 5)-SLE e sindrome di Sjogren: overlap caratterizato dalla positività dell’antiSSb. Si manifesta comunemente con f. di Raynaud, rash cutaneo, leucopenia, trombocitopenia, porpora ipergammaglobulinemica (caratteristico, fino al 30% dei casi), glomerulonefrite, acidosi tubulare renale. 6)-AR e SSc: di solito si tratta di una CREST-incompleta,con artrite erosiva. Dr Domenico Malesci Specialista in Reumatologia, Dottore di Ricerca in Immunologia Clinica 5