APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI

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APPROCCIO ALLE CONNETTIVITI
In accordo ad una storica classificazione
possono essere definite almeno 5 malattie
autoimmuni diffuse del tessuto connettivo
(DCTDs):
il
Lupus eritematoso sistemico (SLE), la
Sclerosi sistemica (SSc), la Polimiosite (PM), la
Dermatomiosite (DM), la Sindrome di Sjogren
(SS). Inoltre l'ultima è spesso associata alle altre
in un quadro di overlap (vedi oltre), evento non
raro anche per l'Artrite Reumatoide (AR),
pertanto spesso citata da vari autori in tale
casistica.
In generale tali patologie sistemiche possono
avere spesso sintomi di esordio simili (es
fenomeno di Raynaud, artralgia, mialgia,
disfunzione esofagea, ANA positività) per cui
di solito nei casi dubbi si parla di connettivite
indifferenziata (UCTD, vedi oltre): circa il 25%
di questi ha una forma di overlap; altri
svilupperanno una forma classica; altri infine
evolveranno da un quadro clinico di
connettivite all'altra.
Cercheremo in quest'ambito di trattare
l'approccio alle connettiviti discutendo in
primis di 3 affezioni, che meglio servono ad
evidenziare i segni ed i sintomi generali,
sospetti di flogosi autoimmune del connettivo.
Altrove si cercherà poi di evidenziare nello
specifico le caratteristiche che denotano le
singole connettiviti maggiori.
La Connettivite Mista
Autorevoli autori (es Sharp et al) già nel 1972
descrissero una condizione caratterizzata dalle
manifestazioni di SLE, SSc e PM, (oggi si
include anche l'AR) associata alla presenza di
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antigeni ribonucleari, attualmente nota come
malattia mista del tessuto conettivo (MCTD).
La presenza della reazione immunitaria antiU1-RNP modificherebbe l’espressione di una
DCTD in modo rilevante nella clinica e nella
terapia. In particolare l’U1-RNP è una piccola
ribonucleoproteina ricca di uridina, formata
dal U1-RNA + U1-proteine (68Kd, A, C). La sua
funzione è quella di assistere alla maturazione
del pre-mRNA. Tale anticorpo può ritrovarsi a
basso titolo anche nella SSc o SLE.
Nella MCTD gli ANA sono positivi ad alto
titolo con pattern speckled; tali soggetti
possono avere solo una transitoria positività
per l'anti-dsDNA, l'anti-Ro e l'anti-La. Secondo
alcuni la persistenza in circolo di questi ultimi
definirebbe un subset evolutivo verso uno SLE.
Diversi aplotoipi HLA sono stati descritti in
associazione con la MCTD (es HLA-DR2, HLADR4).
Vengono considerati fondamentali antigeni
patogeni la proteina 68-K della U1 RNP (ma
anche la A, C contro cui è diretto), la stessa
molecola U1-RNA e la proteina della
spliceosomal 33-kd hnRNP-A2 (il suo anticorpo
è l'anti-RA33). Le uniche tre DCTDs in cui si
forma una reazione autoimmune contro gli
spliceosomi sono lo SLE (in cui si raggiunge il
massimo di risposta contro lo snRNP e hnRNP),
la MCTD (in cui si manifesta una simile, ma più
ridotta autoreazione) e l'AR (autoreazione
ristretta contro hnRNP).
La prevalenza della MCTD è di circa il 2.7%, si
considera meno frequente dello SLE, più della
PM e circa simile alla SSc. Il rapporto F/M è
circa di 16/1, si manifesta più spesso nella 2°-3°
decade.
Non
verrebbe
scatenata
dall’esposizione solare, ma al contrario da
farmaci (es procainamide), cloruro di vinile o
silicone.
La clinica evidenzia inizialmente faticabilità,
1
mialgie, artralgie, f. di Raynaud, che spesso
vengono etichettate come AR, SLE o UCTD.
Elemento di sospetto è la presenza di mani
tumefatte o “puffy fingers” associate ad ANA
positività con pattern speckled.
Raramente la MCTD si manifesta come tale
acutamente. La febbre di origine sconosciuta è
di solito il sintomo di esordio; spesso si associa
a linfoadenopatia, miosite, meningite asettica,
sierosite ed infezioni intercorrenti.
Le artralgie e la rigidità sono anch’esse
frequenti all’esordio. Nel 60% dei casi si
manifestano deformità che ricordano quelle
dell'AR o quelle dell’artropatia di Jaccoud, in
assenza di severe erosioni (anche se sono
descritti casi con artriti mutilanti), che di solito
sono ben definite e marginali. Alcuni pazienti
sviluppano una tenosinovite dei flessori, che
aggrava le deformità alle mani. Il fattore
reumatoide è positivo fino al 50-70% dei casi.
Molti pazienti con MCTD sviluppano
alterazioni mucocutanee: il f. di Raynaud è il
problema più comune e la più precoce
manifestazione; può essere accompagnato da
puffy e swollen digits, o edema diffuso. Sono
segnalati rash malare, edema discoide, ulcere
orali
o
orogenitali,
sicca
syndrome,
perforazione del setto nasale. Si descrivono
inoltre palpebre liliacee, chiazze eritematose
sulle nocche, telengectasie periungueali o sulle
mani e sul volto.
Noduli peritendinei e sottocutanei possono
manifestarsi
in
regione
flessoria
dell’avambraccio, estensoria di mani e piedi, al
tendine di Achille. È descritta raramente la
comparsa di morfea.
Comune è la mialgia, rara l’astenia e segni di
miosite (es elevazione di enzimi muscolari,
anomalie all'EMG). Le mialgie possono
dipendere dalla fibromialgia, da miosite di
basso grado o febbre.
Anomalie all'ECG possono osservarsi nel 20%
dei casi (es ipertrofia del ventrocolo dx,
slargamento dell’atrio dx, difetti di conduzione
intraventricolari, blocchi di branca). La
pericardite è la più comune manifestazione
Approccio alle Connettiviti / 27.06.10
cardiaca
(circa
10-30%).
È
possibile
l’ipertensione polmonare anche in fase precoce.
Circa l’85% dei casi presentano coinvolgimento
polmonare, di solito asintomatico oppure:
dispnea, dolore toracico e tosse. All’Rx torace si
osservano infiltrati interstiziali, ispessimento o
versamento pleurico. Sono descritte polmoniti
acute od emorragie polmonari. Alla spirometria
può manifetarsi un pattern restrittivo e/o una
riduzione della DLco fino al 65% dei casi.
La principale causa di morte è l’ipertensione
polmonare, che è provocata principalmente da
una blanda proliferazione intimale ed
un’ipertrofia della media delle arteriole
polmonari; tuttavia può anche essere provocata
da
una
vasculite
polmonare,
una
tromboembolia
ricorrente,
una
fibrosi
polmonare e l'iperreattività della arteriole
polmonari. È descritta l’associazione tra
ipertensione polmonare e la presenza di anticardiolipina oppure anti-endotelio.
Il coinvolgimento renale si manifesta nel 25%
dei
casi,
si
può
evidenziare
una
glomerulonefrite membranosa con s nefrosica.
Può presentarsi una crisi renale ipertensiva
simile a quella sclerodermica.
Pazienti con lunga durata di malattia possono
manifestare iperazotemia ed amiloidosi.
A livello gastroenterico è comune la comparsa
di anomalie alla tonometria esofagea: riduzione
della pressione degli sfinteri superiore ed
inferiore ed una riduzione dell’ampiezza delle
onde peristaltiche nei 2/3 distali dell’esofago.
Non vi è correlazione tra il danno esofageo e
quello cutaneo come nella SSc. Sintomi comuni
sono disfagia, dispepsia, mRGE, diarrea. Il
dolore addominale può manifestarsi in
presenza di ipomotilità intestinale, sierosite,
vasculite mesenterica, perforazione colica,
pancreatite. Si descrivono inoltre s da
malassorbimento, epatite cronica attiva, s di
Budd e Chiari, pneumatosis cistoides
intestinalis,
ipertensione
portale,
ascite,
sanguinamento duodenale ed emobilia.
Il coinvolgimento neurologico non è comune. Si
descrivono una neuropatia del trigemino,
psicosi, convulsioni, cefalea, meningite asettica,
2
emorragia cerebrale, mielite trasversa, s della
cauda
equina,
vasculite
retinica,
leucoencefalopatia progressiva multifocale,
miastenia gravis, malattia demielinizzante e
neuropatia periferica.
La tipica lesione vascolare della MCTD è la
lieve proliferazione dell’intima e l’ipertrofia
della media in vasi di piccolo e medio calibro
(simil SSc). Alla capillaroscopia si descrive un
pattern simil-SSc.
Anomalie ematologiche comuni sono: anemia
da flogosi cronica (al contrario dell’anemia
emolitica, anche se il test di Coombs è positivo
fino
al
60%
dei
casi);
leucopenia;
trombocitopenia;
porpora
trombotica
trombocitopenica.
La
maggioranza
dei
pazienti
hanno
ipergammaglobulinemia;
comune
è
l’ipocomplementemia. Nel 15% dei casi vi è
positività per gli anti-cardiolipina, in assenza di
anti-beta2 GPI o eventi trombotici. Non vi è
aumentata prevalenza di infertilità.
La diagnosi si basa su un sovrapposizione di
segni e sintomi che richiamano lo SLE, la SSc e
la PM/DM (vedi oltre).
Nella fase precoce si manifesta edema alle
mani, artrite, f di Raynaud, miosite,
sclerodattilia, associate con la positività dell’U1RNP. Gli anti-ENA possono divenire indosabili
in caso di remissione prolungata. Gli anti-Sm
e/o gli anti-dsDNA devono essere assenti per
escludere lo SLE.
Sono stati creati 4 sets diagnostici, qui
riportiamo quelli di Alarcòn-Segovia, che sono
fra i più sensibili e specifici (tabella I).
Tabella I: Criteri diagnostici di Alarcòn-Segovia per la MCTD:
Criterio A (sierologia):
Positività di anti-RNP al test di emoagglutinazione, con un titolo ≥ 1:1600
Criteri B (clinica):
Artrite
Miosite
Mani tumefatte
Fenomeno di Raynaud
Acrosclerosi
NB : devono essere presenti il criterio A più almeno tre criteri B, fra cui
uno deve essere l'artrite o la miosite.
Approccio alle Connettiviti / 27.06.10
In un lungo follow-up circa la metà dei pazienti
continuerà a soddisfare i criteri per la MCTD,
mentre altri evolveranno verso uno SLE o
un'AR.
La MCTD ha una buona prognosi, cira il 60%
dei casi ed un’eccellente risposta ai
glucocorticoidi. È noto che pazienti con alto
titolo di anti-U1-RNP hanno una scarsa
prevalenza di coinvolgimento renale o
neurologico. Uno studio ha riportato una
sopravvivenza a 5 anni del 91% ed una a 10
anni dell' 82%. I soggetti a prognosi peggiore
(sopravvivienza a 10 anni del 33%) sono quelli
in cui predominano i quadri di SSc-PM.
La maggioranza dei sintomi sono intermittenti
e responsivi agli steroidi eccetto la s nefrosica, il
f.
di
Raynaud,
l’artrite
deformante,
l’acrosclerosi e le neuropatie periferiche. In
particolare basse dosi di steroidi sono
sufficienti per le artriti, le pleuriti e l'edema
cutaneo; al contrario alte dosi sono necessarie in
presenza di vasculite, miosite ed alveolite
fibrosante.
I disturbi gastroenterici sono trattati come nella
SSc.
Per ridurre la dose e la dipendenza dagli
steroidi possono associarsi antimalarici (es
idrossiclorochina) oppure il methotrexate.
Inoltre in caso di alveolite fibrosante, vasculite,
o nefropatia è indicato l'uso di ciclofosfamide in
associazione agli steroidi ad alta dose e seguito,
per un consolidamento della risposta, da un
regime di azatioprina.
La Connettivite Indifferenziata (UCTD)
La prima descrizione di tale affezione si deve a
LeRoy negli anni 80, che usò il termine
sindromi indifferenziate del connettivo per la
fase iniziale delle connettiviti non ancora
rispondenti ai criteri classificativi.
Seguendo autorevoli autori (es Mosca et al
2001) si definisce la UCTD una condizione
clinica simile ad altre connettiviti, ma senza che
vengano soddisfatti i criteri classificativi per
alcuna forma definita, durante almeno 3 anni di
3
follow-up ed in presenza di ANA positività in
almeno due determinazioni distinte. Prima dei
tre anni e dopo almeno 1 anno di follow-up si
definisce come early UCTD.
In media circa il 25% delle UCTD diverrà una
forma definita: in ordine decrescente di
possibilità uno SLE, uno Sjogren, una SSc, un'
AR od una miopatia.
Secondo autorevoli autori (es di Bodolay et al)
dopo 5 anni di follow-up il 65% delle UCTD
rimane tale ed il 20% dei pazienti andrà in
remissione. La più alta probabilità di
evoluzione verso una connettivite definita è
l'80% nei primi due anni , che poi diviene del
90% in 5 anni.
In fase di esordio fino al 50% delle connettiviti
può essere definito come una UCTD.
Non ci sono dati universalmente chiari per
definire i fattori predittivi per lo sviluppo di
una connettivite definita nei pazienti. Seguendo
autorevoli autori possiamo affermare che:
1. L'età giovanile all'esordio, l'ANA
positività con pattern omogeneo, la
presenza di anti-dsDNA e spesso degli
anticardiolipina, la febbricola, la
sierosite, la fotosensibilità, propendono
per lo SLE.
2. La xerostomia, la xeroftalmia, l'antiSSa/SSb positività, propendono per la s.
di Sjogren;
3. Il
fenomeno
di
Raynaud,
la
sclerodattilia, l'ANA
positività con
pattern nucleolare, propendono per la
SSc.
4. La poliartrite, la positività del fattore
reumatoide ad alto titolo, un'alta VES,
propendono per l' AR.
5. Una poliartrite, soprattutto alle man, la
positività dell'anti-U1-RNP propendono
per la MCTD.
I pazienti sono comunemente ANA positivi (es
58-97% dei casi); meno noti sono i dati in merito
agli altri anticorpi: si osserva di solito la
positività dell'anti-SSa (es 8-64%) e dell' antiRNP (es 0-28%). Raramente sono positivi l'antiSSb (es 1-32%) ed occasionalmente altre
Approccio alle Connettiviti / 27.06.10
specificità quali l'anti-dsDNA (es 4-21%) e
l'anticentromero (es 0-1%). Di solito la risposta
immunitaria è stabile, mentre la comparsa di
nuove reazioni anticorpali è segno di
evoluzione verso connettiviti differenziate.
I sintomi più comuni sono le artralgie/artriti, il
f. di Raynaud, le manifestazioni mucocutanee, i
sicca symptoms, la leucopenia. Meno comuni
sono la fotosensibilità, le sierositi, il rash
malare, l'aftosi orale. Di solito sono assenti gli
interessamenti di organi maggiori come il rene
e le neuropatie.
La gravidanza può mostrare lievi flares in circa
il 20% delle pazienti, con complicanze
ostetriche nell' 11-27% dei casi, pertanto è
d'obbligo un attento follow-up.
Per tale affezione di solito sono sufficienti
steroidi a basse dosi e/o gli antimalarici.
La Sindrome Overlap
Condizione clinica il cui il paziente soddisfa i
criteri classificativi di più connettiviti
contemporanemante.
Circa il 25% di una connettivite può dare un
overlap ed in generale la s di Sjogren è la forma
più comune.
Nel caso della SSc si tratta spesso di forma con
scarso
interessamento
cutaneo:
sine
scleroderma, CREST o CREST incompleta.
Analizziamo le più importanti:
1)-La anti-tRNA sintetasi syndrome:
comune è il ritrovamento dell’anticorpo anti-Jo1 diretto contro l’istidil-tRNA-sintetasi. Si
osserva nel 15-20% delle mositi e molto
raramente nella dermatomiosite. Clinicamente è
caratterizzata
da:
miosite,
artrite,
interstiziopatia polmonare (es alveolite), f di
Raynaud.
2)-RHUPUS:
rappresenta l’overlap di SLE e RA. La presenza
di noduli reumatoidi e di artrite erosiva in un
paziente con SLE giustifica la diagnosi.
3)-SSc e cirrosi
Reynolds):
biliare
1°
(sindrome
di
4
la cirrosi biliare 1° occorre nel 4-17% dei casi di
SSc. Di solito si tratta di una s. CREST che
precede la cirrosi in media di circa 14 anni
(range 1-28 anni). Spesso tale overlap viene
complicato da una s di Sjogren o una
cheratocongiuntivite secca ed una tiroidite di
Hashimoto.
4)-SSc e PM:
la PM tipo V (circa 21% dei casi) si associa con
altre connettiviti: più comunemente con la SSc
(es 36% dei casi). Alcuni anticorpi sono specifici
di tale overlap: anti-KU, anti PM-Scl.
La clinica è simile a quella della s. antisintetasi,
in particolare con f. di Raynaud, la
sclerodattilia, la calcinosi, l'artite/artralgia, la
miosite, l'alveolite fibrosante, la calcinosi, la s.
sicca.
Approccio alle Connettiviti / 27.06.10
5)-SLE e sindrome di Sjogren:
overlap caratterizato dalla positività dell’antiSSb.
Si manifesta comunemente con f. di Raynaud,
rash cutaneo, leucopenia, trombocitopenia,
porpora
ipergammaglobulinemica
(caratteristico, fino al 30% dei casi),
glomerulonefrite, acidosi tubulare renale.
6)-AR e SSc:
di solito si tratta di una CREST-incompleta,con
artrite erosiva.
Dr Domenico Malesci
Specialista in Reumatologia,
Dottore di Ricerca in Immunologia Clinica
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