Obj103 Terapia delle batteriemie da stafilococco aureo Vi proponiamo questa review, col graditissimo commento di Pier Luigi Viale (*). L’incidenza annuale della batteriemia da stafilococco aureo è del 4.31-38.33 per 100.000 persone-anno negli US e la mortalità totale a 30 gg del 20% (invariata dagli anni 90). La meticillino resistenza è un fattore di rischio indipendente di mortalità nella batteriemia da stafilococco aureo. Le strategie di trattamento sono molte, ma molte cose rimangono ancora da chiarire. Due su tutte: 1. Nonostante 20 anni di ricerche e 3 Linee Guida sul trattamento della batteriemia da stafilococco aureo, non è chiaro il ruolo ottimale dell’ecografia transesofagea. L’endocardite infettiva da s.aureo è comune e può essere fatale se non adeguatamente trattata e quindi va ricercata nella batteriemia da s.aureo, ma non è ancora chiaro se sia sufficiente l’ecografia transtoracica o se sia sempre necessaria l’ecografia trans-esofagea. 2. Una terapia ottimale per la batteriemia da s.aureo meticillino resistente (MRSA) E questi due sono stati gli obiettivi principali della review 1. Riguardo all’ecocardiografia, nei 9 studi che soddisfacevano i criteri di inclusione, tutti osservazionali, che hanno affrontato l’argomento e che hanno reclutato più di 4.000 pazienti, l'uso dell’approccio transesofageo è stato associato, come peraltro ci si poteva ampiamente aspettare, a una maggiore sensibilità nella diagnosi di endocardite (dal 14% al 28%) rispetto all’ecocardiografia transtoracica (dal 2% al 15%). Sulla base della presenza o meno di fattori di rischio per l’endocardite gli AA giungono alla conclusione che l’indagine ecocardiografica sia mandatoria per tutti i pazienti con batteriemia da MRSA, ma • che sia sufficiente la trans toracica per quelli senza fattori di rischio per l’endocardite (assenza di un dispositivo intracardiaco permanente, negatività dell’emocoltura entro 4 giorni dall’inizio del trattamento, non essere in emodialisi, assenza di focolai di infezione secondaria e dei segni clinici di endocardite), • che sia necessaria la trans esofagea in presenza di questi fattori di rischio 2. Per quanto attiene al trattamento antibiotico, gli AA sottolineano che gli studi sono, sì, numerosi ma tutti, ad eccezione di uno solo, di qualità non elevata. L’insieme dei dati consente tuttavia di sintetizzare che la Vancomicina e la Daptomicina sono da considerare gli antibiotici da utilizzare in prima linea per le batteriemie da MRSA. Questo è quanto emerso per i vari antibiotici testati Vancomicina: nei vari trial clinici, tutti open ma randomizzati, nei quali è stata confrontata con teicoplanina, trimetoprim-sulfametossazolo, linezolide e dalbavancina, nessuno di questi antibiotici ha dato risultati significativamente superiori. Daptomicina: in una serie di studi peraltro utilizzati dalle Autorità Regolatorie per approvarne l’utilizzo, specie nei pazienti con endocardite da MRSA del cuore di dx, questo antibiotico non è risultato inferiore alla terapia standard con vancomicina. Terapia di associazione : l'aggiunta di rifampicina non si è associata a una riduzione del tempo di batteriemia o ad un miglioramento dei tassi di cura rispetto al solo trattamento con la vancomicina. Anche l’associazione alla nafcillina della gentamicina non ha determinato miglioramento dei dati di morbilità o mortalità di questi pazienti . Gli AA dopo la rassegna sopra sintetizzata, prima delle conclusioni, hanno inserito un paragrafo intitolato “la terapia ottimale delle batteriemie da MRSA” nel quale affermano che: • Il targeting di livelli ematici della vancomicina di 15-20 mg/L consigliato dalle L.G. nelle gravi infezioni da MRSA non è chiaro. Nei casi anche per quei casi dove la sensibilità alla vancomicina risulta, sì, presente, ma ad alte concentrazioni minimo inibenti potrebbe essere proponibile la daptomicina a dosi di 6 mg/ kg una volta al giorno. • l'associazione della vancomicina a gentamicina, rifampicina o entrambi nella batteriemia da MRSA ed endocardite infettiva di una valvola nativa non offre vantaggi e può essere dannosa. Stesso giudizio sull’associazione vancomicina o daptomicina con un antibiotico β-lattamico: non è di beneficio dimostrato. • la teicoplanina rappresenta una potenziale alternativa alla Vancomicina, ma non è disponibile negli Stati Uniti. Per finire , per i pazienti con batteriemie da MRSA non complicate, la durata del trattamento antibiotico può considerarsi adeguata quando sia di almeno 14 giorni dalla prima cultura negativa. Negli altri casi, quelli con endocardite o con altre localizzazioni d’organo è indispensabile programmare una durata del trattamento di almeno 4-6 settimane Clinical Management of Staphylococcus aureus Bacteremia A Review Thomas L. Holland et al JAMA. 2014;312(13):1330-1341. doi:10.1001/jama.2014.9743 Marco Grandi Giuliano Pinna Keywords: batteriemie da stafilococco aureo, vancomicina, daptomicina ___________________________________________________________________________ Commento di Pierluigi Viale (*) Clinical Management of Staphylococcus aureus Bacteremia. A Review Thomas L. Holland, MD; Christopher Arnold, MD; Vance G. Fowler Jr,MD, MHS Come spesso accade nel leggere una review, che per metodo deve basarsi solo sui dati di evidence, le indicazioni che si possono trarre sono abbastanza scarne e spesso conflittuali con quello che viene proposto nel real life. In questo caso gli autori si focalizzano su due aspetti della gestione del paziente con setticemia da S. aureus: la scelta del regime terapeutico e il ruolo dello screening sistematico dell’endocardite mediante studio ecocardiografico. Riguardo al secondo aspetto gestionale, l’indicazione di sottoporre a studio ecocardiografico tutti i pazienti con emocoltura/e positiva per S. aureus è totalmente condivisibile. Altrettanto condivisibile è l’indicazione a selezionare i pazienti per indagine trans-esofagea rispetto a trans toracica. I criteri di selezione per definire il gruppo a basso rischio di endocardite (quindi da sottoporre a screening solo mediante trans toracico) sono ragionevoli e personalmente darei massima rilevanza alla negativizzazione precoce delle emocolture ed all’assenza di device endovascolari. Quest’ultimo gruppo esclude già una ampia parte della categoria dei pazienti dializzati , ossia coloro che si sottopongono a tale procedura per mezzo di catetere vascolare centrale. In effetti è molto vero che la batteriemia da S. aureus è fortemente incidente nei soggetti dializzati, così come è vero che l’evenienza di secondarietà è tutt ’altro che sporadica, ma tutto ciò è riferito essenzialmente a chi dializza attraverso catetere vascolare, mentre il problema ha dimensioni molto più contenute in chi ha una fistola artero-venosa. Attenzione, il concetto di negativizzazione precoce delle emocolture implica una procedura gestionale non sempre perseguita e non del tutto normata, ossia l’esecuzione di emocolture di controllo. Per microrganismi ad alto rischio di secondarietà o di difficile trattamento , quali in prima istanza S. aureus, Candida spp e KPC, verificare il timing di negativizzazione delle emocolture mediante controllo seriato è invece molto importante per impostare il successivo screening delle possibili secondarietà e/o della presenza di foci primitivi (es endocardite). Il timing non è definito: personalmente mi sentire di consigliare un primo controllo a 48-72 ore ed uno successivo tra il 5° e 7° giorno di trattamento, perché un controllo giornaliero sarebbe difficilmente sostenibile per il paziente in termine di quantità di sottrazione di sangue. Secondo aspetto, la terapia. E’ vero che vancomicina e daptomicina si sono confrontate in uno studio registrativo di non inferiorità senza differenze significative. E’ altrettanto vero che tutti gli altri farmaci, vecchi e nuovi non hanno robusti studi a supporto. Però l’assenza di evidence non deve essere una scusa per limitare la nostra capacità di ragionare e di valutare criticamente l’intera letteratura, clinica e pre clinica, basata su studi osservazionali o su trial randomizzati. Allora da tutto ciò emergono alcune considerazioni importanti: 1. In pazienti con infezione da S aureus sostenuta da ceppi con MIC > 1 mg/L l’outcome è migliore quando si usi daptomicina. Ed Italia la prevalenza di tali ceppi è assai elevata. 2. In questi pazienti è più difficile raggiunge il target farmacodinamico di vancomicina ed anche aumentano lì’esposizione (e di conseguenza la tossicità) l’outcome non migliora significativamente 3. L’associazione di beta lattamici a daptomicina ne aumenta la capacità di binding alla cellula batterica e di conseguenza migliora l’attività battericida (effetto seesaw), specie in caso di precedente esposizione a glicopeptidi 4. Associare rifampicina a glicopeptidi o a daptomicina non ne migliora la performance nei casi di setticemia non associati a device, ma nei modelli animali ne migliora sempre la performance nei casi di infezione associata a device. Allora possiamo dire che certamente ci sono subset di pazienti in cui sia indicata una terapia di combinazione con rifampicina oppure una combinazione di dapto con beta-lattamico. 5. Concordo pienamente sull’inutilità della combinazione con amino glicoside. Infine un cenno all’ultimo capitolo delle review, che tra le altre variabili in grado di inferire positivamente sull’outcome di una setticemia da S. aureus, pone la consulenza infettivologica. Ci sono in effetti alcune esperienze in letteratura molto favorevoli, che non possono che farmi piacere. Tuttavia è dovuto un commento: dipende dall’infettivologo e naturalmente dall’internista. Un caro saluto a tutti (*) Pierluigi Viale Infectious Disease Unit Teaching Hospital S. Orsola-Malpighi Alma Mater Studiorum University of Bologna tel +390516363353 fax +39051343500