IL FARMACO È DOTATO DI SVARIATI EFFETTI CHE
SI MANIFESTANO SIMULTANEAMENTE
Accompagna sempre
l’azione primaria ed
ha in comune con
quest’ultima l’intimo
meccanismo
Indotta da farmaco
alle stesse dosi di
quella primaria.
1-Stesso meccanismo:
aspirina che irrita la
mucosa gastrica
2- Diverso
meccanismo:
ciclopromazina
neurolettico che blocca
i rec della DOPA, ma
blocca anche rec ACh
(tachicardia e
broncodilatazione) e
rec α-adrenergici
(ipotensione).
(es: Acetazolamide
svolge la sua azione sia
a livello renale che
sull’occhio)
AZIONE PRIMARIA
Indotta alle più basse dosi e utile in terapia
DEFINIZIONI
EFFETTO COLLATERALE
Qualsiasi effetto non intenzionale di un
medicamento che insorga a dosi normalmente
impiegate nell'uomo e che sia correlato alle
proprietà farmacologiche del medicamento.
EVENTO AVVERSO
Qualsiasi evenienza medica non voluta che può
comparire durante un trattamento con un
farmaco, ma che non necessariamente abbia
una relazione di causalità con il trattamento
stesso.
REAZIONE AVVERSA
Una risposta ad un farmaco che sia nociva e
non intenzionale e che avviene a dosi che
normalmente sono usate nell'uomo per la
profilassi, la diagnosi o la terapia di una
malattia o che insorga a seguito di
modificazioni dello stato fisiologico.
REAZIONE AVVERSA
INASPETTATA
Una reazione avversa, la cui natura o gravità
non è riportata nella scheda tecnica o nella
autorizzazione rilasciata per la
commercializzazione o che sia inaspettata in
base alle caratteristiche del farmaco.
EFFETTI AVVERSI/REAZIONI
Adverse Drug
AVVERSE
Reactions, ADR
sono patologie caratterizzate da manifestazioni cliniche
estremamente variabili sia per la sintomatologia che il decorso e
la prognosi: multiformi, eterogenee, talvolta imprevedibili
Coinvolgono meccanismi farmacologici, immunologici, genetici
l'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) ha definito una reazione
avversa da farmaco come
"un evento nocivo e non intenzionale che insorge a dosi normalmente
usate nell'uomo"
REAZIONI AVVERSE SERIA
Reazione avversa seria: qualsiasi evento che
1) Causano incapacità persistente o invalidità;
2) Causano o prolungano l’ospedalizzazione;
3) Uso inappropriato o dipendenza;
4) Minacciosi per la vita o fatali.
EFFETTI AVVERSI/REAZIONI AVVERSE
Nonostante siano svariate per forma, si possono
raggruppare 3 principali gruppi di reazioni
avverse, che spesso sono definite come
tipo A, B e C
LO ZODIACO DEI PROBLEMI
FARMACO-CORRELATI
Reazione immunologica
EFFETTI AVVERSI
DI TIPO A
(reazioni del
farmaco)
Lesioni organo selettive
Idiosincrasia
Effetti tardivi,
carcinogenicità
Situazioni di rischio
Interazioni farmacologiche
EFFETTI AVVERSI
DI TIPO B
(reazioni del
paziente)
EFFETTI AVVERSI
DI TIPO C
(reazioni del
paziente)
Effetto
iatrogeno
Effetti avversi di tipo A
Azione del farmaco
Non sono voluti
Frequenti (> 1%)
Dose-dipendente (più frequenti e più gravi quando
vengono assunte dosi più elevate)
Avvengono in situazioni speciali o in pazienti con
aumentata suscettibilità, con disturbi metabolici
dell'organismo che alterano la durata del farmaco
nell'organismo, con stati fisiologici speciali o con
concomitante uso di altre medicine o farmaci
(interazioni)
Riproducibili sperimentalmente
Eventi avversi di tipo A, che insorgono in speciali situazioni o in pazienti con
aumentata suscettibilità
Lesioni selettive di organi
Effetti tardivi: Carcinogenicità/mutagenicità
Situazioni a rischio:
Bambini, Anziani
Insufficienza renale
Emodialisi
Gravidanza
Allattamento
Interazioni
Effetti avversi di tipo A (azione del farmaco): metodi di studio
Trial clinico
Segnalazione spontanea
Esperimenti
Studi ospedalieri
Monitoraggio di eventi connessi alle prescrizioni
Studi di follow-up
LESIONI ORGANO SELETTIVE
TOSSICITA’ SELETTIVA
Esistono molti farmaci che sono generalmente ben tollerati, ma che
esercitano effetti tossici selettivi su un particolare organo, tessuto
o struttura.
TOSSICO
La maggior parte dei farmaci, a determinate dosi e
concentrazioni, si comportano da medicamenti mentre a dosi più
elevate, si comportano da TOSSICI
TOSSICITA’
SELETTIVA
Accumulo in una particolare specie od organo
Assorbimento, metabolismo, escrezione (produzione
di metaboliti intermedi tossici in alcuni tessuti)
Interferenza con una particolare sistema biochimico
Chemioantibiotici (l'ototossicità da aminoglicosidi o
la retinopatia da clorochina).
ACCUMULO
Alcune sostanze dimostrano un’affinità particolare per specifici
tessuti o per determinati componenti di questi, e tutto ciò
contribuisce alla formazione degli accumuli.
In certi casi, l’accumulo da parte di particolari tessuti può
rappresentare un aspetto positivo: se il composto tossico è
immobilizzato in un’area che non rappresenta il suo sito d’azione, allora
si dimostra praticamente innocuo. In altri casi è il contrario, ad es. il
piombo nei reni.
Poco dopo l’assorbimento, la maggior parte del piombo inorganico è
localizzata nel fegato, reni e nei globuli rossi; 2 ore più tardi è
possibile ritrovarne il 50% nel fegato e un mese più tardi il 90% del
piombo rimanente nel corpo si ritrova nelle ossa.
In genere, le aree maggiormente irrorate sono anche quelle che
inizialmente presentano le concentrazioni più alte, successivamente si
presentano degli accumuli nelle zone del corpo dove la velocità di
assorbimento della sostanza tossica è maggiore della velocità di
escrezione o metabolizzazione
TOSSICITA’ IMMEDIATA
O RITARDATA
Esposizione
– Acuta
– Cronica
–
–
–
–
Periodo di latenza
Meccanismi di tossicità
Via di somministrazione
Dosaggio
Frequenza di somministrazione
EFFETTI TARDIVI
effetti di tipo A che richiedono mesi o addirittura anni di uso
del farmaco per svilupparsi
EFFETTO MUTAGENETICO
a) Effetto carcinogenetico
b) Effetto teratogenetico
EFFETTO MUTAGENETICO
Caso in cui il farmaco induce una MUTAZIONE:
•
•
MUTAZIONI GENICA (o puntiforme):
sostituzioni
inserzione o delezione
di una coppia di basi
es: ac.nitroso; agenti alchilanti;
caffeina
MUTAZIONI CROMOSOMIALE
danno sui cromosomi che può anche essere alterazioni del numero
es: colchicina (antigottoso), alcaloidi della vinca (vinblastina, vincrastina)
Queste sostanze sono veleni del fuso mitotico in quanto si legano fortemente alla
tubulina impedendole la polimerizzazione a microtubuli
Anche gli ormoni androgeni ed estrogeni provocano mutazioni cromosomiali
In funzione della cell colpita l’effetto mutagenico può essere:
a) Effetto carcinogenetico
b) Effetto teratogenetico
TUMORE (carcinogenesi) es: βnaftilamina→K vescica
MALFORMAZIONI FETALI
(teratogenesi)
a) Effetto carcinogenetico
Cellula normale che diventa tumorale: affinchè avvenga la trasformazione è
importante che all’interno della cellula qualcosa sia stato alterato (mutazione)
INIZIATORE→ sost in grado di trasformare una cellula normale in tumorale
(mutageno)
PROMOTORE→ favorisce lo sviluppo del tumore nel tessuto
(1)
FASE DI INZIO
→
(2) FASE DI PROMOZIONE
La CARCINOGENICITÀ è una speciale forma di effetto tardivo.
Per fortuna, molti farmaci potenzialmente carcinogeni o mutageni
sono eliminati durante i test preclinici. Nonostante ciò, esistono
alcuni esempi di farmaci associati ad un aumentato rischio di
sviluppo di malattie maligne, come ad esempio il dietilstilbestrolo
(carcinoma vaginale dopo esposizione materna), i contraccettivi
orali (carcinoma epatico), la fenacetina (carcinoma del tratto
urinario), gli immunosoppressori come la ciclosporina e l'azatioprina
(linfoma maligno) ed il colorante di contrasto biossido di torio
(ampiamente usato nel passato ed associato con il carcinoma renale
e la leucemia)
b) Effetto teratogenetico
Induzione di malformazioni a livello fetale che dipendono dal periodo di gravidanza
in cui si ha l’esposizione
GAMETOGENESI → Rx porta alla sterilità
BLASTOGENESI→ insieme di cell particolarmente esposto a sost che circolano
nel sangue materno perché non si è ancora formata la barriera placentare (aborto
spontaneo)
EMBRIOGENESI→ fase in cui si differenziano gli organi (modificazioni
morfologiche)
FETOGENESI→ le malformazioni non sono morfologiche, ma di tipo funzionale: es
del SNC
TALIDOMIDE→sedativo che induce malformazioni degli arti e cuore (assunzione
durante i primi 3 mesi di gravidanza)
Estrogeni assunti durante la gravidanza→ figlie di 20 anni con k cervico-vaginale
SITUAZIONI A RISCHIO
Gravidanza,
allattamento,
infanzia,
ridotta funzione renale sono tutte
condizioni che possono permettere ai
farmaci di causare effetti, che, in altre
circostanze, potrebbero essere rari o
assenti.
Effetti avversi di tipo B
Reazioni del paziente
Ben tollerato dalla maggior parte dei pazienti (ma
che occasionalmente determinano fenomeni di
“allergia”)
Poco frequenti
Acuti
Inaspettati
Gravi
Le reazioni di tipo B sono la principale causa del
ritiro dei farmaci dal mercato
Difficili da studiare sperimentalmente
Effetti avversi di tipo B (reazioni del paziente)
Reazioni immunologiche
Idiosincrasia
Rara (<1%)
Inaspettata
Causalità incerta
Meccanismo incerto
Assenza di relazione con la dose
Non riproducibile sperimentalmente
Con caratteristiche di gravità
Relazione temporale suggestiva
Bassa frequenza di fondo
Effetti avversi di tipo B (reazioni del paziente): metodi di studio
Segnalazione spontanea
Monitoraggio di eventi connessi alle prescrizioni
Sorveglianza caso-controllo
Database/record linkage
IMMUNOLOGIA
CELLULE DEL SANGUE E SISTEMA IMMUNITARIO
Come tutte le cellule ematiche,
le cellule del sistema
immunitario derivano da un
precursore comune, a livello del
midollo osseo.
I linfociti maturano nel midollo
osseo e nel timo.
I linfociti, poi migrano in epoca
perinatale nei linfonodi, tonsille,
milza, appendice, placche di
Peyer dell’intestino ed altri
aggregati di tessuto linfatico
distribuiti in tutto il corpo. A
livello degli organi linfoidi
periferici avviene il contatto con
l’antigene provocando una
risposta immunitaria.
TIPI DI IMMUNITA’
IMMUNITÀ NATURALE (O INNATA)
(presenti fin dalla nascita di un individuo):
a) le barriere fisico-chimiche quali la pelle, la mucosa
vaginale, la mucosa bronchiale, la mucosa nasale, la saliva
e le lacrime.
b) alcune proteine ematiche, tra cui i componenti del
sistema del complemento ed altri mediatori
dell’infiammazione
c) cellule fagocitiche (macrofagi) ed altri leucociti ad
attività citotossica naturale (natural killer)
L’immunità innata è immediata (0-96 h), altamente
efficiente e non ha memoria immunologica.
TIPI DI IMMUNITA’
IMMUNITÀ ACQUISITA (O SPECIFICA)
(agisce in senso specifico)
L’immunità specifica può essere di 2 tipi :
1.
umorale (mediata da anticorpi). Le cellule
responsabili dell’immunità umorale sono i linfociti B.
2.
cellulo-mediata (mediata dai linfociti T). Le cellule
responsabili dell’immunità cellulo-mediata sono i linfociti
T.
Ha memoria immunologica e i tempi di risposta sono
relativamente lunghi (da 96 h in poi).
Antigeni
ed Anticorpi
(farmaci, contaminanti, agenti
patogeni)
Esistono 5 classi di Ig : IgG, IgM, IgA, IgD, IgE
INTOLLERANZA AI FARMACI o
IPERSENSIBILITA’ AI FARMACI
risposta anomala o esagerata alla somministrazione
di una dose normale di farmaco
REAZIONI IMMUNOLOGICHE
ALLERGIE
Sono reazioni in cui è stato dimostrato un
meccanismo immunologico
⇓
spesso imprevedibili ed inevitabili
FARMACOALLERGIA
Fenomeno che sintomatologicamente si esprime con un quadro
allergico –detto anche istaminergico- caratterizzto in genere da:
capillaro dilatazione, abnorme permeabilità capillare, spasmo delle
muscolature liscie ed ipersecrezione ghiandolare (manifestazioni
cliniche=orticaria, rinite, asma bronchiale)
I casi tipici di farmacoallergie hanno le seguenti caratteristiche:
a) I farmaci che la determinano hanno il carattere e le proprietà
degli antigeni
b) È necessaria una precedente sensibilizzazione (a quel dato
farmaco) per aversi la manifestazione farmacoallergica
c) Il fenomeno
sperimentalmente
può
essere
riproducibile,
in
alcuni
casi
d) Le manifestazioni sono sempre uniformi (hanno sempre le stesse
basi patogenetiche: il quadro istaminergico)
La maggior parte dei farmaci o dei metaboliti (apteni) deve dapprima
legarsi ad una proteina dell’organismo prima di agire da antigene.
Al primo contatto con il farmaco, il sistema immunitario viene
sensibilizzato: i linfociti antigene specifici di tipo T e di tipo B
(formazione di anticorpi) proliferano nel tessuto linfatico ed alcuni di
essi si trasformano in cellule della memoria. Questi processi avvengono
in genere in modo clinicamente silente.
Al secondo contatto sono già presenti gli anticorpi e le cellule della
memoria proliferano rapidamente. Si sviluppa una reazione allergica che
può essere di 4 tipi
IPERSENSIBILITA’
DI TIPO I (anafilattica)
Gli anticorpi farmaco specifici del tipo IgE
si combinano tramite i propri frammenti
Fc con i recettori di superficie dei
mastociti. Il legame del farmaco
costituisce lo stimolo per il rilascio di
istamina e di altri mediatori.
Nel caso più grave si sviluppa uno shock
anafilattico potenzialmente mortale con
ipotensione, broncospasmo (attacco
asmatico), edema laringeo, orticaria,
stimolazione della muscolatura intestinale
e diarrea profusa
IPERSENSIBILITA’ DI TIPO II
(citotossica)
Sulla superficie delle cellule ematiche sono
presenti complessi farmaco-anticorpo
(IgG), che possono formarsi
dall’interazione di un anticorpo già inserito
nella membrana e di un farmaco circolante,
opp possono legarsi alla membrana dopo
che il farmaco e un anticorpo solubile si
sono legati in circolo. Questi complessi
mediano l’attivazione del complemento, una
famiglia di proteine che circolano nel
sangue in forma inattiva, ma possono
essere attivate mediante una serie di
reazioni a cascata da stimoli idonei
Il complemento attivato (che agisce normalmente contro gli agenti eziologici
dell’infezione) può danneggiare la membrana cellulare e causare quindi necrosi
della cellula; inoltre promuove la fagocitosi, attrae i granulociti neutrofili e
scatena altre reazioni immunitarie. L’attivazione del complemento sulle cellule
ematiche ne provoca la distruzione, con anemia emolitica, granulocitopenia e
tromboctopenia
IPERSENSIBILITA’
DI TIPO III
(reazione da
immunocomplessi)
I complessi farmaco-anticorpo precipitano a livello della parete
vasale. Il complemento viene attivato e si innesca un processo
infiammatorio.
I neutrofili attivati, nel futile tentativo di fagocitare i complessi,
liberano enzimi lisosomiali che danneggiano la parete vascolare
(flogosi e vasculite). Tra i sintomi si annoverano febbre, esantemi,
ingrossamento dei linfonodi, artrite, nefrite, neuropatia
IPERSENSIBILITA’ DI
TIPO IV
(reazione linfocitica
ritardata)
Un farmaco applicato sulla cute si lega alla
superficie dei linfociti T specificatamente diretti
contro di esso. Questi liberano messaggeri
(linfochine) nell’ambiente circostante che attivano
i macrofagi e scatenano una reazione flogistica
FARMACOALLERGIA
Summary of Hypersensitivity classification
TYPE
NAME
I
IgEmediated
hypersens
itivity
II
Antibodymediated
cytotoxic
hypersens
itivity
III
Immunecomplex
mediated
hypersens
itivity
IV
cellmediated
hypersens
itivity
TIME
MECHANISMS
EXAMPLES
2-30
min
Ag induces cross-linking
of IgE bound to mast
cells with release of
vasoactive mediators
Systemic anaphylaxis, Local
anaphylaxis, Hay fever, Asthma,
Eczema
5-8hr
Ab directed against cellsurface antigens mediates
cell destruction via ADCC
or complement
Blood transfusion reactions, Haemolytic
disease of the newborn, Autoimmune
Haemolytic anaemia
2-8hr
Ag-Ab complexes
deposited at various sites
induces mast cell
degranulation via
FcgammaRIII, PMN
degranulation damages
tissue
Arthus reaction (Localised); Systemic
reactions disseminated rash, arthritis,
glomerulonephritis
24-72h
Memory TH1 cells
release cytokines that
recruit and activate
macrophages
Contact dermatitis, Tubercular lesions
FARMACOALLERGIA
Alcune reazioni allergiche sono causate da impurità non eliminate
durante la preparazione del farmaco, oppure dagli eccipienti
I farmaci generalmente sono apteni, devono coniugarsi a proteine per
essere allergeni. Alcuni (ormoni, siero, destrano) sono immunogeni
Le penicilline sono i farmaci che più frequentemente provocano allergie
(sia per largo impiego che per la presenza negli alimenti)
REAZIONE TIPO I
Penicilline, ormoni peptidici
ACTH), anestetici locali
(insulina,
REAZIONE TIPO II
Penicilline,
FANS,
cloranfenicolo,
eparina, diuretici tiazidici
REAZIONE TIPO III
Penicilline, FANS, sulfamidici,
eterologhi, barbiturici
REAZIONE TIPO IV
Dermatiti da contatto
m. autoimmuni
anestetici locali, disinfettanti, creme
sieri
Esempi di reazioni avverse a farmaci su base immunologica
Cute
Orticaria
Rush maculopapulare
Eritema nodoso
Eczema
Eruzione lichenoide
Vasculite
Sindrome di Stevens-Johnson
Necrolisi epidermica tossica
Sangue
Trombocitopenia
Agranulocitosi
Anemia emolitica
Anemia aplastica
Fegato
Epatite colestatica
Epatite epatocellulare
Rene
Nefrite interstiziale
Glomerulonefrite
Polmone
Polmonite (eosinofila,
alveolare,interstiziale)
Sistemiche
Anafilassi
Vasculiti
Malattia da siero
Lupus eritematoso sistemico
Fotoallergia: La fotoallergia è una risposta immunologica che
avviene quando una sostanza fotosensibilizzante, detta
fotoallergene o fotoaptene, assorbe l’energia radiante e induce una
risposta immune con produzione di anticorpi o formazione di T
linfociti sensibilizzati. A successive esposizioni alla luce compare la
risposta allergica. La più comune risposta allergica è di tipo
eczematosa con eritema, prurito ed essudazione ma vi sono altre
forme cliniche come semplice vasodilatazione ed edema.
Fototossicità: La fototossicità è una reazione non immunologica
provocata da una sostanza chimica che interagisce con l’energia
della luce di appropriata lunghezza d’onda. La più comune reazione di
fototossicità è l’accentuazione esagerata di eritema accompagnata
da prurito non correlata al tempo di esposizione. Alcune reazioni
sono immediate altre possono essere ritardate di ore o di giorni.
Mentre le reazioni fotoallergiche possono interessare tutta la cute,
ad esempio l’orticaria solare, le reazioni fototossiche sono confinate
nella sede di Fotoesposizione. In alcuni casi queste reazioni
persistono per mesi o anni anche dopo la cessazione dell’esposizione
alla sostanza chimica o alle radiazioni solari. (SULFAMIDICI E
TETRACICLINE)
Alcuni farmaci, quali per esempio
contraccettivi orali, antimicrobici
(sulfamidici, chinolonici), antidepressivi,
diuretici, antinfiammatori, antistaminici e
antiaritmici, possono dar luogo a reazioni di
fotosensibilizzazione, cioè a impreviste
manifestazioni cutanee sotto forma di
macchie o eruzioni di tipo eczematoso. A
seconda della sostanza in causa è diverso il
meccanismo responsabile di questo fenomeno
PRINCIPALI FARMACI FOTOSENSIBILIZZANTI
Farmaci sistemici fotosensibilizzanti
Classe
terapeutica
Esempi
Anti-infettivi
•Antibiotici
•Cicline
•Chinoloni
•Sulfamidici
•Antimicotici
Dossiciclina, Minociclina,
Tetraciclina, Acido nalidissico, Flumechina, Acido ossolinico, Acido Pipemidico, Pefloxacina,
Ciprofloxacina, Ofloxacina, Sulfametossazolo, Griseofulmina
Antiinfiammatori
•Oxicam
•Arilcarbossilici
Piroxicam, Acido tiaprofenico, Naprossene, Diclofenac, Ibuprofene, Ketoprofene
Oncologici
Bleomicina, Dacarbazina, Fluorouracile, Metotrexate, Vinblastina
Psicotropi
•Antidepressivi
triciclici
•Neurolettici
•Antiepilettici
•Ansiolitici
Imipramina, Amitriptilina, Desipramina, Clomipramina, Tioridazina, Clorpromazina,
Carbamazepina, Clordiazepossido, Alprazolam
Antiacneici
Isotretinoina
Psoraleni
8-MOP, 5-MOP
Farmaci
cardiologici
•Antiaritmici
•ACE-INIBITORI
•Diuretici
•Metabolitici
Amiodarone, Chinidina, Captopril, Enalapril, Idroclorotiazide, Furosemide, Fenofibrato,
Clofibrato
Diversi
Prometazina, Ematoporfirina
PRINCIPALI FARMACI FOTOSENSIBILIZZANTI
Farmaci topici fotosensibilizzanti
Classe
terapeutica
Esempi
Antiacneici
Tretinoina, Isotretinoina, Benzoilperossido
Antisettici
•Coloranti
•Antibatterici
•Salicilanilidi
alogenate ESA
•Sulfonamidi
Eosina, Fluoresceina, Esaclorofene, Triclosan
Oncologici
Fluorouracile
Psoraleni
8-MOP, 5-MOP
Diversi
•Anestetici
•Antistaminici
•Antinfiammatori
Bencaina, Prometazina, Benzidamina, ketoprofrene
IDIOSINCRASIA
Condizione per cui, nei confronti del farmaco, si
sviluppa una risposta anormale, cioè si sviluppa una
risposta diversa da quella che ci si attendeva.
La reazione è determinata dalla costituzione del
paziente -deficit metabolici o enzimatici(geneticamente determinati)
⇓
spesso imprevedibili ed inevitabili
FARMACOIDIOSINCRASIA
E’ espressione di una reazione qualitativamente anomale verso un farmaco,
per un’anomalia genetica
Caratteristiche:
a) I farmaci che la provocano non hanno carattere di antigene
b) Non è necessaria una precedente sensibilizzazione per aversi la
manifestazione farmacoidisincrasica
c) Le manifestazioni che vengono a manifestarsi sono diverse dal farmaco
a farmaco e ripetono gli effetti specifici delle dosi tossiche
d) Il fenomeno non è riproducubile sperimentalmente
IDIOSINCRASIA
Anormale reazione dell’organismo a determinate sostanze
Meccanismo: alterazioni congenite del patrimonio enzimatico
di alcuni
individui
Variano a seconda del farmaco assunto, sono dosedipendenti e possono insorgere dalla prima somministrazione
Le alterazioni genetiche responsabili delle risposte
tossiche/imprevedibili si manifestano per i seguenti meccanismi
I) ridotta sintesi enzimatica.
II) alterata sintesi enzimatica.
III) Proteine trasportatrici alterate (qualitativa e/o
quantitativa). Alterazione nella distribuzione di un farmaco.
I) ridotta sintesi enzimatica. Favismo
Malattia genetica ereditaria causata da difetto congenito dell'enzima
glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (G6PD), normalmente presente nei globuli
rossi e fondamentale per la loro sopravvivenza. La carenza dell'enzima provoca
un'emolisi acuta (distruzione dei globuli rossi) con ittero. La crisi è scatenata
quando il soggetto assume fave, piselli, altri particolari vegetali e alcuni
farmaci (antipiretici e analgesici, antimalarici, sulfamidici, salicilici,
cloramfenicolo, alcuni chemioterapici, chinidina, menadione, blu di metilene
ecc.). Tutte queste sostanze inibiscono l'attività dell'enzima, aggravando una
situazione già carente di per sé.
La crisi si manifesta da 12 a 48 ore dopo l'assunzione di fave fresche (o degli
altri fattori scatenanti).
II)
alterata
Alterata sintesi
sintesi
enzimatica.
Apnea
da
dell’enzima pseudocolinesterasi. L’enzima
succinilcolina
idrolizza la
succinilcolina, farmaco che agisce sui rec nicotinici dell’acetilcolina, (inducendo
un effetto miorilassante). In tale patologia l’enzima ha una minore affinità per il
farmaco ⇒ effetto miorilassante prolungato fino ad apnea.
EFFETTI INDESIDERATI DA FARMACI SU BASE
GENETICA (IDIOSINCRASIA)
ALTERAZIONE
GENETICA
FARMACI
COINVOLTI
REAZIONE TOSSICA
Assenza di catalasi
eritrocitaria
H2O2
Acatalasia: ulcere
cangrenose (bocca)
Deficit di G6Pdeidrogenasi
Antimalarici, Paracetamolo,
sulfamidici, aspirina, vit. K
Crisi emolitiche
Alterazioni a carico
della transferrina
(↑
↑)
Ferro
Emocromatosi
Alterazione del
canale del Ca nelle
fibre muscolari
Alotano, perossido di
azoto, etere
Ipertermia maligna
Carenza di
metaemoglobinareduttasi
Lidocaina, sulfamidici,
nitriti
Cianosi da
metaemoglobinemia
Ridotta sintesi di
DNA nel midollo
osseo
cloramfenicolo
Aplasia del midollo
DIFFERENZE TRA IDIOSINCRASIA E FARMACOLLARGIA
IDIOSINCRASIA
È presente dalla nascita
FARMACOALLERGIA
Si può manifestare in qualunque periodo
della vita
I farmaci che la provocano I
farmaci
che
la
provocano
NON sono antigeni
caratteristiche di antigeni
hanno
È presente la relazione dose- Le manifestazioni allegiche sono in genere
effetto
dose-indipendenti
Terapia
con
quando possibile
antagonisti Terapia
standard
(es.
anafilattico:
adrenalina,
antiistaminici)
nello
shock
cortisonici,
Le
manifestazioni
sono Le manifestazioni allergiche sono uniformi
diverse da farmaco a farmaco (es. shock anafilattico, asma bronchiale)
e spesso ripetono gli effetti indipendenti dal farmaco)
del sovradosaggio
Effetti avversi di tipo C
Reazioni del paziente
Definita come l’aumentata incidenza di una data malattia in
pazienti che usano un particolare farmaco, in confronto con la
frequenza (rischio relativo) nei pazienti non esposti
Meccanismo sconosciuto
Difficili da studiare sperimentalmente
EFFETTO IATROGENICO
FARMACO CHE FA INSORGERE UNA MALATTIA: es
discinesia tardiva indotta da neurolettici, farmaci impiegati nella
schizofrenia in cui si ha iperfunzionamento del sistema
dopaminergico e che quindi lo deprimono. I pz verso 50-60 anni (tp
cronica) presentano movimenti stereotipati (ripetuti, uguali) di bocca
e faccia, movimenti involontari di tronco e arti (∼ parkinson
degenerazione dei neuroni ↓dopa)
Es: infezioni nosocomiali ospedaliere
REAZIONE AVVERSA GRAVE: qualsiasi reazione
che provoca la morte di un individuo, ne mette in
pericolo la vita, ne richiede o ne prolunga
l’ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità
persistente o significativa, comporta una anomalia
congenita
o
un
difetto
alla
nascita
Reazioni
avverse
tipo
A:
sono
le più
frequenti.
In
pazienti
predisposti alle dosi terapeutiche o per alti dosaggi. Prevedibili e a
volte evitabili. Possono essere:
I)
eccesso
azione
farmacologica
principale
(sonnolenza da benzodiazepine)
II)
effetto collaterale
III)
conseguenza
di
interazioni
farmacologiche
(es.
warfarin e FANS)
Reazioni
avverse
tipo
B:
associate
a
condizioni
predisponenti
individuali non conosciute. Imprevedibili e NON dose-dipendenti
I) natura allergica
II) immunologia
(banali o fatali)
III) idiosincrasia
Reazioni avverse tipo C: definita come l’aumentata incidenza di una
data malattia in pazienti che usano un particolare farmaco, in
confronto con la frequenza (rischio relativo) nei pazienti non esposti
IPERSENSIBILITA’ DI TIPO I (anafilattica)
Molecole
Effetti
Mediatori Primari
Istamina
Permeabilità Vascolare, contrazione muscoli lsci
Serotonina
Permeabilità Vascolare, contrazione muscoli lsci
ECF-A
chemiotassi degli eosinofili, CF-A
chemiotassi neutrofili
Proteasi
secrezione muco, degradazione connectivo
Mediatori Secondari
Leucotrieni
Permeabilità Vascolare, contrazione muscoli lsci
Prostaglandine
vasodilatazione, attivazione piastrine, contrazione
Bradichinina
Permeabilità Vascolare, contrazione muscoli lsci
Citochine
attivazione dell’endotelio
IPERSENSIBILITA’ DI TIPO II
(citotossica)
Causata da legame specifico di
anticorpi (IgM o IgG) sull’antigene.
Questo
causa
la
distruzione
dell’antigene stesso per attivazione
della cascata del complemento
Immunocomplessi
antigeneIgG circolanti che si depositano sulla
membrana
basale
soprattutto
endoteliale
