IL FARMACO È DOTATO DI SVARIATI EFFETTI CHE SI MANIFESTANO SIMULTANEAMENTE Accompagna sempre l’azione primaria ed ha in comune con quest’ultima l’intimo meccanismo Indotta da farmaco alle stesse dosi di quella primaria. 1-Stesso meccanismo: aspirina che irrita la mucosa gastrica 2- Diverso meccanismo: ciclopromazina neurolettico che blocca i rec della DOPA, ma blocca anche rec ACh (tachicardia e broncodilatazione) e rec α-adrenergici (ipotensione). (es: Acetazolamide svolge la sua azione sia a livello renale che sull’occhio) AZIONE PRIMARIA Indotta alle più basse dosi e utile in terapia DEFINIZIONI EFFETTO COLLATERALE Qualsiasi effetto non intenzionale di un medicamento che insorga a dosi normalmente impiegate nell'uomo e che sia correlato alle proprietà farmacologiche del medicamento. EVENTO AVVERSO Qualsiasi evenienza medica non voluta che può comparire durante un trattamento con un farmaco, ma che non necessariamente abbia una relazione di causalità con il trattamento stesso. REAZIONE AVVERSA Una risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avviene a dosi che normalmente sono usate nell'uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia o che insorga a seguito di modificazioni dello stato fisiologico. REAZIONE AVVERSA INASPETTATA Una reazione avversa, la cui natura o gravità non è riportata nella scheda tecnica o nella autorizzazione rilasciata per la commercializzazione o che sia inaspettata in base alle caratteristiche del farmaco. EFFETTI AVVERSI/REAZIONI Adverse Drug AVVERSE Reactions, ADR sono patologie caratterizzate da manifestazioni cliniche estremamente variabili sia per la sintomatologia che il decorso e la prognosi: multiformi, eterogenee, talvolta imprevedibili Coinvolgono meccanismi farmacologici, immunologici, genetici l'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) ha definito una reazione avversa da farmaco come "un evento nocivo e non intenzionale che insorge a dosi normalmente usate nell'uomo" REAZIONI AVVERSE SERIA Reazione avversa seria: qualsiasi evento che 1) Causano incapacità persistente o invalidità; 2) Causano o prolungano l’ospedalizzazione; 3) Uso inappropriato o dipendenza; 4) Minacciosi per la vita o fatali. EFFETTI AVVERSI/REAZIONI AVVERSE Nonostante siano svariate per forma, si possono raggruppare 3 principali gruppi di reazioni avverse, che spesso sono definite come tipo A, B e C LO ZODIACO DEI PROBLEMI FARMACO-CORRELATI Reazione immunologica EFFETTI AVVERSI DI TIPO A (reazioni del farmaco) Lesioni organo selettive Idiosincrasia Effetti tardivi, carcinogenicità Situazioni di rischio Interazioni farmacologiche EFFETTI AVVERSI DI TIPO B (reazioni del paziente) EFFETTI AVVERSI DI TIPO C (reazioni del paziente) Effetto iatrogeno Effetti avversi di tipo A Azione del farmaco Non sono voluti Frequenti (> 1%) Dose-dipendente (più frequenti e più gravi quando vengono assunte dosi più elevate) Avvengono in situazioni speciali o in pazienti con aumentata suscettibilità, con disturbi metabolici dell'organismo che alterano la durata del farmaco nell'organismo, con stati fisiologici speciali o con concomitante uso di altre medicine o farmaci (interazioni) Riproducibili sperimentalmente Eventi avversi di tipo A, che insorgono in speciali situazioni o in pazienti con aumentata suscettibilità Lesioni selettive di organi Effetti tardivi: Carcinogenicità/mutagenicità Situazioni a rischio: Bambini, Anziani Insufficienza renale Emodialisi Gravidanza Allattamento Interazioni Effetti avversi di tipo A (azione del farmaco): metodi di studio Trial clinico Segnalazione spontanea Esperimenti Studi ospedalieri Monitoraggio di eventi connessi alle prescrizioni Studi di follow-up LESIONI ORGANO SELETTIVE TOSSICITA’ SELETTIVA Esistono molti farmaci che sono generalmente ben tollerati, ma che esercitano effetti tossici selettivi su un particolare organo, tessuto o struttura. TOSSICO La maggior parte dei farmaci, a determinate dosi e concentrazioni, si comportano da medicamenti mentre a dosi più elevate, si comportano da TOSSICI TOSSICITA’ SELETTIVA Accumulo in una particolare specie od organo Assorbimento, metabolismo, escrezione (produzione di metaboliti intermedi tossici in alcuni tessuti) Interferenza con una particolare sistema biochimico Chemioantibiotici (l'ototossicità da aminoglicosidi o la retinopatia da clorochina). ACCUMULO Alcune sostanze dimostrano un’affinità particolare per specifici tessuti o per determinati componenti di questi, e tutto ciò contribuisce alla formazione degli accumuli. In certi casi, l’accumulo da parte di particolari tessuti può rappresentare un aspetto positivo: se il composto tossico è immobilizzato in un’area che non rappresenta il suo sito d’azione, allora si dimostra praticamente innocuo. In altri casi è il contrario, ad es. il piombo nei reni. Poco dopo l’assorbimento, la maggior parte del piombo inorganico è localizzata nel fegato, reni e nei globuli rossi; 2 ore più tardi è possibile ritrovarne il 50% nel fegato e un mese più tardi il 90% del piombo rimanente nel corpo si ritrova nelle ossa. In genere, le aree maggiormente irrorate sono anche quelle che inizialmente presentano le concentrazioni più alte, successivamente si presentano degli accumuli nelle zone del corpo dove la velocità di assorbimento della sostanza tossica è maggiore della velocità di escrezione o metabolizzazione TOSSICITA’ IMMEDIATA O RITARDATA Esposizione – Acuta – Cronica – – – – Periodo di latenza Meccanismi di tossicità Via di somministrazione Dosaggio Frequenza di somministrazione EFFETTI TARDIVI effetti di tipo A che richiedono mesi o addirittura anni di uso del farmaco per svilupparsi EFFETTO MUTAGENETICO a) Effetto carcinogenetico b) Effetto teratogenetico EFFETTO MUTAGENETICO Caso in cui il farmaco induce una MUTAZIONE: • • MUTAZIONI GENICA (o puntiforme): sostituzioni inserzione o delezione di una coppia di basi es: ac.nitroso; agenti alchilanti; caffeina MUTAZIONI CROMOSOMIALE danno sui cromosomi che può anche essere alterazioni del numero es: colchicina (antigottoso), alcaloidi della vinca (vinblastina, vincrastina) Queste sostanze sono veleni del fuso mitotico in quanto si legano fortemente alla tubulina impedendole la polimerizzazione a microtubuli Anche gli ormoni androgeni ed estrogeni provocano mutazioni cromosomiali In funzione della cell colpita l’effetto mutagenico può essere: a) Effetto carcinogenetico b) Effetto teratogenetico TUMORE (carcinogenesi) es: βnaftilamina→K vescica MALFORMAZIONI FETALI (teratogenesi) a) Effetto carcinogenetico Cellula normale che diventa tumorale: affinchè avvenga la trasformazione è importante che all’interno della cellula qualcosa sia stato alterato (mutazione) INIZIATORE→ sost in grado di trasformare una cellula normale in tumorale (mutageno) PROMOTORE→ favorisce lo sviluppo del tumore nel tessuto (1) FASE DI INZIO → (2) FASE DI PROMOZIONE La CARCINOGENICITÀ è una speciale forma di effetto tardivo. Per fortuna, molti farmaci potenzialmente carcinogeni o mutageni sono eliminati durante i test preclinici. Nonostante ciò, esistono alcuni esempi di farmaci associati ad un aumentato rischio di sviluppo di malattie maligne, come ad esempio il dietilstilbestrolo (carcinoma vaginale dopo esposizione materna), i contraccettivi orali (carcinoma epatico), la fenacetina (carcinoma del tratto urinario), gli immunosoppressori come la ciclosporina e l'azatioprina (linfoma maligno) ed il colorante di contrasto biossido di torio (ampiamente usato nel passato ed associato con il carcinoma renale e la leucemia) b) Effetto teratogenetico Induzione di malformazioni a livello fetale che dipendono dal periodo di gravidanza in cui si ha l’esposizione GAMETOGENESI → Rx porta alla sterilità BLASTOGENESI→ insieme di cell particolarmente esposto a sost che circolano nel sangue materno perché non si è ancora formata la barriera placentare (aborto spontaneo) EMBRIOGENESI→ fase in cui si differenziano gli organi (modificazioni morfologiche) FETOGENESI→ le malformazioni non sono morfologiche, ma di tipo funzionale: es del SNC TALIDOMIDE→sedativo che induce malformazioni degli arti e cuore (assunzione durante i primi 3 mesi di gravidanza) Estrogeni assunti durante la gravidanza→ figlie di 20 anni con k cervico-vaginale SITUAZIONI A RISCHIO Gravidanza, allattamento, infanzia, ridotta funzione renale sono tutte condizioni che possono permettere ai farmaci di causare effetti, che, in altre circostanze, potrebbero essere rari o assenti. Effetti avversi di tipo B Reazioni del paziente Ben tollerato dalla maggior parte dei pazienti (ma che occasionalmente determinano fenomeni di “allergia”) Poco frequenti Acuti Inaspettati Gravi Le reazioni di tipo B sono la principale causa del ritiro dei farmaci dal mercato Difficili da studiare sperimentalmente Effetti avversi di tipo B (reazioni del paziente) Reazioni immunologiche Idiosincrasia Rara (<1%) Inaspettata Causalità incerta Meccanismo incerto Assenza di relazione con la dose Non riproducibile sperimentalmente Con caratteristiche di gravità Relazione temporale suggestiva Bassa frequenza di fondo Effetti avversi di tipo B (reazioni del paziente): metodi di studio Segnalazione spontanea Monitoraggio di eventi connessi alle prescrizioni Sorveglianza caso-controllo Database/record linkage IMMUNOLOGIA CELLULE DEL SANGUE E SISTEMA IMMUNITARIO Come tutte le cellule ematiche, le cellule del sistema immunitario derivano da un precursore comune, a livello del midollo osseo. I linfociti maturano nel midollo osseo e nel timo. I linfociti, poi migrano in epoca perinatale nei linfonodi, tonsille, milza, appendice, placche di Peyer dell’intestino ed altri aggregati di tessuto linfatico distribuiti in tutto il corpo. A livello degli organi linfoidi periferici avviene il contatto con l’antigene provocando una risposta immunitaria. TIPI DI IMMUNITA’ IMMUNITÀ NATURALE (O INNATA) (presenti fin dalla nascita di un individuo): a) le barriere fisico-chimiche quali la pelle, la mucosa vaginale, la mucosa bronchiale, la mucosa nasale, la saliva e le lacrime. b) alcune proteine ematiche, tra cui i componenti del sistema del complemento ed altri mediatori dell’infiammazione c) cellule fagocitiche (macrofagi) ed altri leucociti ad attività citotossica naturale (natural killer) L’immunità innata è immediata (0-96 h), altamente efficiente e non ha memoria immunologica. TIPI DI IMMUNITA’ IMMUNITÀ ACQUISITA (O SPECIFICA) (agisce in senso specifico) L’immunità specifica può essere di 2 tipi : 1. umorale (mediata da anticorpi). Le cellule responsabili dell’immunità umorale sono i linfociti B. 2. cellulo-mediata (mediata dai linfociti T). Le cellule responsabili dell’immunità cellulo-mediata sono i linfociti T. Ha memoria immunologica e i tempi di risposta sono relativamente lunghi (da 96 h in poi). Antigeni ed Anticorpi (farmaci, contaminanti, agenti patogeni) Esistono 5 classi di Ig : IgG, IgM, IgA, IgD, IgE INTOLLERANZA AI FARMACI o IPERSENSIBILITA’ AI FARMACI risposta anomala o esagerata alla somministrazione di una dose normale di farmaco REAZIONI IMMUNOLOGICHE ALLERGIE Sono reazioni in cui è stato dimostrato un meccanismo immunologico ⇓ spesso imprevedibili ed inevitabili FARMACOALLERGIA Fenomeno che sintomatologicamente si esprime con un quadro allergico –detto anche istaminergico- caratterizzto in genere da: capillaro dilatazione, abnorme permeabilità capillare, spasmo delle muscolature liscie ed ipersecrezione ghiandolare (manifestazioni cliniche=orticaria, rinite, asma bronchiale) I casi tipici di farmacoallergie hanno le seguenti caratteristiche: a) I farmaci che la determinano hanno il carattere e le proprietà degli antigeni b) È necessaria una precedente sensibilizzazione (a quel dato farmaco) per aversi la manifestazione farmacoallergica c) Il fenomeno sperimentalmente può essere riproducibile, in alcuni casi d) Le manifestazioni sono sempre uniformi (hanno sempre le stesse basi patogenetiche: il quadro istaminergico) La maggior parte dei farmaci o dei metaboliti (apteni) deve dapprima legarsi ad una proteina dell’organismo prima di agire da antigene. Al primo contatto con il farmaco, il sistema immunitario viene sensibilizzato: i linfociti antigene specifici di tipo T e di tipo B (formazione di anticorpi) proliferano nel tessuto linfatico ed alcuni di essi si trasformano in cellule della memoria. Questi processi avvengono in genere in modo clinicamente silente. Al secondo contatto sono già presenti gli anticorpi e le cellule della memoria proliferano rapidamente. Si sviluppa una reazione allergica che può essere di 4 tipi IPERSENSIBILITA’ DI TIPO I (anafilattica) Gli anticorpi farmaco specifici del tipo IgE si combinano tramite i propri frammenti Fc con i recettori di superficie dei mastociti. Il legame del farmaco costituisce lo stimolo per il rilascio di istamina e di altri mediatori. Nel caso più grave si sviluppa uno shock anafilattico potenzialmente mortale con ipotensione, broncospasmo (attacco asmatico), edema laringeo, orticaria, stimolazione della muscolatura intestinale e diarrea profusa IPERSENSIBILITA’ DI TIPO II (citotossica) Sulla superficie delle cellule ematiche sono presenti complessi farmaco-anticorpo (IgG), che possono formarsi dall’interazione di un anticorpo già inserito nella membrana e di un farmaco circolante, opp possono legarsi alla membrana dopo che il farmaco e un anticorpo solubile si sono legati in circolo. Questi complessi mediano l’attivazione del complemento, una famiglia di proteine che circolano nel sangue in forma inattiva, ma possono essere attivate mediante una serie di reazioni a cascata da stimoli idonei Il complemento attivato (che agisce normalmente contro gli agenti eziologici dell’infezione) può danneggiare la membrana cellulare e causare quindi necrosi della cellula; inoltre promuove la fagocitosi, attrae i granulociti neutrofili e scatena altre reazioni immunitarie. L’attivazione del complemento sulle cellule ematiche ne provoca la distruzione, con anemia emolitica, granulocitopenia e tromboctopenia IPERSENSIBILITA’ DI TIPO III (reazione da immunocomplessi) I complessi farmaco-anticorpo precipitano a livello della parete vasale. Il complemento viene attivato e si innesca un processo infiammatorio. I neutrofili attivati, nel futile tentativo di fagocitare i complessi, liberano enzimi lisosomiali che danneggiano la parete vascolare (flogosi e vasculite). Tra i sintomi si annoverano febbre, esantemi, ingrossamento dei linfonodi, artrite, nefrite, neuropatia IPERSENSIBILITA’ DI TIPO IV (reazione linfocitica ritardata) Un farmaco applicato sulla cute si lega alla superficie dei linfociti T specificatamente diretti contro di esso. Questi liberano messaggeri (linfochine) nell’ambiente circostante che attivano i macrofagi e scatenano una reazione flogistica FARMACOALLERGIA Summary of Hypersensitivity classification TYPE NAME I IgEmediated hypersens itivity II Antibodymediated cytotoxic hypersens itivity III Immunecomplex mediated hypersens itivity IV cellmediated hypersens itivity TIME MECHANISMS EXAMPLES 2-30 min Ag induces cross-linking of IgE bound to mast cells with release of vasoactive mediators Systemic anaphylaxis, Local anaphylaxis, Hay fever, Asthma, Eczema 5-8hr Ab directed against cellsurface antigens mediates cell destruction via ADCC or complement Blood transfusion reactions, Haemolytic disease of the newborn, Autoimmune Haemolytic anaemia 2-8hr Ag-Ab complexes deposited at various sites induces mast cell degranulation via FcgammaRIII, PMN degranulation damages tissue Arthus reaction (Localised); Systemic reactions disseminated rash, arthritis, glomerulonephritis 24-72h Memory TH1 cells release cytokines that recruit and activate macrophages Contact dermatitis, Tubercular lesions FARMACOALLERGIA Alcune reazioni allergiche sono causate da impurità non eliminate durante la preparazione del farmaco, oppure dagli eccipienti I farmaci generalmente sono apteni, devono coniugarsi a proteine per essere allergeni. Alcuni (ormoni, siero, destrano) sono immunogeni Le penicilline sono i farmaci che più frequentemente provocano allergie (sia per largo impiego che per la presenza negli alimenti) REAZIONE TIPO I Penicilline, ormoni peptidici ACTH), anestetici locali (insulina, REAZIONE TIPO II Penicilline, FANS, cloranfenicolo, eparina, diuretici tiazidici REAZIONE TIPO III Penicilline, FANS, sulfamidici, eterologhi, barbiturici REAZIONE TIPO IV Dermatiti da contatto m. autoimmuni anestetici locali, disinfettanti, creme sieri Esempi di reazioni avverse a farmaci su base immunologica Cute Orticaria Rush maculopapulare Eritema nodoso Eczema Eruzione lichenoide Vasculite Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica Sangue Trombocitopenia Agranulocitosi Anemia emolitica Anemia aplastica Fegato Epatite colestatica Epatite epatocellulare Rene Nefrite interstiziale Glomerulonefrite Polmone Polmonite (eosinofila, alveolare,interstiziale) Sistemiche Anafilassi Vasculiti Malattia da siero Lupus eritematoso sistemico Fotoallergia: La fotoallergia è una risposta immunologica che avviene quando una sostanza fotosensibilizzante, detta fotoallergene o fotoaptene, assorbe l’energia radiante e induce una risposta immune con produzione di anticorpi o formazione di T linfociti sensibilizzati. A successive esposizioni alla luce compare la risposta allergica. La più comune risposta allergica è di tipo eczematosa con eritema, prurito ed essudazione ma vi sono altre forme cliniche come semplice vasodilatazione ed edema. Fototossicità: La fototossicità è una reazione non immunologica provocata da una sostanza chimica che interagisce con l’energia della luce di appropriata lunghezza d’onda. La più comune reazione di fototossicità è l’accentuazione esagerata di eritema accompagnata da prurito non correlata al tempo di esposizione. Alcune reazioni sono immediate altre possono essere ritardate di ore o di giorni. Mentre le reazioni fotoallergiche possono interessare tutta la cute, ad esempio l’orticaria solare, le reazioni fototossiche sono confinate nella sede di Fotoesposizione. In alcuni casi queste reazioni persistono per mesi o anni anche dopo la cessazione dell’esposizione alla sostanza chimica o alle radiazioni solari. (SULFAMIDICI E TETRACICLINE) Alcuni farmaci, quali per esempio contraccettivi orali, antimicrobici (sulfamidici, chinolonici), antidepressivi, diuretici, antinfiammatori, antistaminici e antiaritmici, possono dar luogo a reazioni di fotosensibilizzazione, cioè a impreviste manifestazioni cutanee sotto forma di macchie o eruzioni di tipo eczematoso. A seconda della sostanza in causa è diverso il meccanismo responsabile di questo fenomeno PRINCIPALI FARMACI FOTOSENSIBILIZZANTI Farmaci sistemici fotosensibilizzanti Classe terapeutica Esempi Anti-infettivi •Antibiotici •Cicline •Chinoloni •Sulfamidici •Antimicotici Dossiciclina, Minociclina, Tetraciclina, Acido nalidissico, Flumechina, Acido ossolinico, Acido Pipemidico, Pefloxacina, Ciprofloxacina, Ofloxacina, Sulfametossazolo, Griseofulmina Antiinfiammatori •Oxicam •Arilcarbossilici Piroxicam, Acido tiaprofenico, Naprossene, Diclofenac, Ibuprofene, Ketoprofene Oncologici Bleomicina, Dacarbazina, Fluorouracile, Metotrexate, Vinblastina Psicotropi •Antidepressivi triciclici •Neurolettici •Antiepilettici •Ansiolitici Imipramina, Amitriptilina, Desipramina, Clomipramina, Tioridazina, Clorpromazina, Carbamazepina, Clordiazepossido, Alprazolam Antiacneici Isotretinoina Psoraleni 8-MOP, 5-MOP Farmaci cardiologici •Antiaritmici •ACE-INIBITORI •Diuretici •Metabolitici Amiodarone, Chinidina, Captopril, Enalapril, Idroclorotiazide, Furosemide, Fenofibrato, Clofibrato Diversi Prometazina, Ematoporfirina PRINCIPALI FARMACI FOTOSENSIBILIZZANTI Farmaci topici fotosensibilizzanti Classe terapeutica Esempi Antiacneici Tretinoina, Isotretinoina, Benzoilperossido Antisettici •Coloranti •Antibatterici •Salicilanilidi alogenate ESA •Sulfonamidi Eosina, Fluoresceina, Esaclorofene, Triclosan Oncologici Fluorouracile Psoraleni 8-MOP, 5-MOP Diversi •Anestetici •Antistaminici •Antinfiammatori Bencaina, Prometazina, Benzidamina, ketoprofrene IDIOSINCRASIA Condizione per cui, nei confronti del farmaco, si sviluppa una risposta anormale, cioè si sviluppa una risposta diversa da quella che ci si attendeva. La reazione è determinata dalla costituzione del paziente -deficit metabolici o enzimatici(geneticamente determinati) ⇓ spesso imprevedibili ed inevitabili FARMACOIDIOSINCRASIA E’ espressione di una reazione qualitativamente anomale verso un farmaco, per un’anomalia genetica Caratteristiche: a) I farmaci che la provocano non hanno carattere di antigene b) Non è necessaria una precedente sensibilizzazione per aversi la manifestazione farmacoidisincrasica c) Le manifestazioni che vengono a manifestarsi sono diverse dal farmaco a farmaco e ripetono gli effetti specifici delle dosi tossiche d) Il fenomeno non è riproducubile sperimentalmente IDIOSINCRASIA Anormale reazione dell’organismo a determinate sostanze Meccanismo: alterazioni congenite del patrimonio enzimatico di alcuni individui Variano a seconda del farmaco assunto, sono dosedipendenti e possono insorgere dalla prima somministrazione Le alterazioni genetiche responsabili delle risposte tossiche/imprevedibili si manifestano per i seguenti meccanismi I) ridotta sintesi enzimatica. II) alterata sintesi enzimatica. III) Proteine trasportatrici alterate (qualitativa e/o quantitativa). Alterazione nella distribuzione di un farmaco. I) ridotta sintesi enzimatica. Favismo Malattia genetica ereditaria causata da difetto congenito dell'enzima glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (G6PD), normalmente presente nei globuli rossi e fondamentale per la loro sopravvivenza. La carenza dell'enzima provoca un'emolisi acuta (distruzione dei globuli rossi) con ittero. La crisi è scatenata quando il soggetto assume fave, piselli, altri particolari vegetali e alcuni farmaci (antipiretici e analgesici, antimalarici, sulfamidici, salicilici, cloramfenicolo, alcuni chemioterapici, chinidina, menadione, blu di metilene ecc.). Tutte queste sostanze inibiscono l'attività dell'enzima, aggravando una situazione già carente di per sé. La crisi si manifesta da 12 a 48 ore dopo l'assunzione di fave fresche (o degli altri fattori scatenanti). II) alterata Alterata sintesi sintesi enzimatica. Apnea da dell’enzima pseudocolinesterasi. L’enzima succinilcolina idrolizza la succinilcolina, farmaco che agisce sui rec nicotinici dell’acetilcolina, (inducendo un effetto miorilassante). In tale patologia l’enzima ha una minore affinità per il farmaco ⇒ effetto miorilassante prolungato fino ad apnea. EFFETTI INDESIDERATI DA FARMACI SU BASE GENETICA (IDIOSINCRASIA) ALTERAZIONE GENETICA FARMACI COINVOLTI REAZIONE TOSSICA Assenza di catalasi eritrocitaria H2O2 Acatalasia: ulcere cangrenose (bocca) Deficit di G6Pdeidrogenasi Antimalarici, Paracetamolo, sulfamidici, aspirina, vit. K Crisi emolitiche Alterazioni a carico della transferrina (↑ ↑) Ferro Emocromatosi Alterazione del canale del Ca nelle fibre muscolari Alotano, perossido di azoto, etere Ipertermia maligna Carenza di metaemoglobinareduttasi Lidocaina, sulfamidici, nitriti Cianosi da metaemoglobinemia Ridotta sintesi di DNA nel midollo osseo cloramfenicolo Aplasia del midollo DIFFERENZE TRA IDIOSINCRASIA E FARMACOLLARGIA IDIOSINCRASIA È presente dalla nascita FARMACOALLERGIA Si può manifestare in qualunque periodo della vita I farmaci che la provocano I farmaci che la provocano NON sono antigeni caratteristiche di antigeni hanno È presente la relazione dose- Le manifestazioni allegiche sono in genere effetto dose-indipendenti Terapia con quando possibile antagonisti Terapia standard (es. anafilattico: adrenalina, antiistaminici) nello shock cortisonici, Le manifestazioni sono Le manifestazioni allergiche sono uniformi diverse da farmaco a farmaco (es. shock anafilattico, asma bronchiale) e spesso ripetono gli effetti indipendenti dal farmaco) del sovradosaggio Effetti avversi di tipo C Reazioni del paziente Definita come l’aumentata incidenza di una data malattia in pazienti che usano un particolare farmaco, in confronto con la frequenza (rischio relativo) nei pazienti non esposti Meccanismo sconosciuto Difficili da studiare sperimentalmente EFFETTO IATROGENICO FARMACO CHE FA INSORGERE UNA MALATTIA: es discinesia tardiva indotta da neurolettici, farmaci impiegati nella schizofrenia in cui si ha iperfunzionamento del sistema dopaminergico e che quindi lo deprimono. I pz verso 50-60 anni (tp cronica) presentano movimenti stereotipati (ripetuti, uguali) di bocca e faccia, movimenti involontari di tronco e arti (∼ parkinson degenerazione dei neuroni ↓dopa) Es: infezioni nosocomiali ospedaliere REAZIONE AVVERSA GRAVE: qualsiasi reazione che provoca la morte di un individuo, ne mette in pericolo la vita, ne richiede o ne prolunga l’ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, comporta una anomalia congenita o un difetto alla nascita Reazioni avverse tipo A: sono le più frequenti. In pazienti predisposti alle dosi terapeutiche o per alti dosaggi. Prevedibili e a volte evitabili. Possono essere: I) eccesso azione farmacologica principale (sonnolenza da benzodiazepine) II) effetto collaterale III) conseguenza di interazioni farmacologiche (es. warfarin e FANS) Reazioni avverse tipo B: associate a condizioni predisponenti individuali non conosciute. Imprevedibili e NON dose-dipendenti I) natura allergica II) immunologia (banali o fatali) III) idiosincrasia Reazioni avverse tipo C: definita come l’aumentata incidenza di una data malattia in pazienti che usano un particolare farmaco, in confronto con la frequenza (rischio relativo) nei pazienti non esposti IPERSENSIBILITA’ DI TIPO I (anafilattica) Molecole Effetti Mediatori Primari Istamina Permeabilità Vascolare, contrazione muscoli lsci Serotonina Permeabilità Vascolare, contrazione muscoli lsci ECF-A chemiotassi degli eosinofili, CF-A chemiotassi neutrofili Proteasi secrezione muco, degradazione connectivo Mediatori Secondari Leucotrieni Permeabilità Vascolare, contrazione muscoli lsci Prostaglandine vasodilatazione, attivazione piastrine, contrazione Bradichinina Permeabilità Vascolare, contrazione muscoli lsci Citochine attivazione dell’endotelio IPERSENSIBILITA’ DI TIPO II (citotossica) Causata da legame specifico di anticorpi (IgM o IgG) sull’antigene. Questo causa la distruzione dell’antigene stesso per attivazione della cascata del complemento Immunocomplessi antigeneIgG circolanti che si depositano sulla membrana basale soprattutto endoteliale