PSORIASI.LICHEN PLANUS.LINFOMI CUTANEI

DERMATOLOGIA
5 MAGGIO 2003-05-07
PROF. BERTI
PSORIASI.LICHEN PLANUS.LINFOMI CUTANEI
PSORIASI
Quando pensate alla psoriasi vi rifate ad una malattia infiammatoria che ha un’ eziologia
1.poligenica e quindi con una ereditarietà (famiglie di psoriasici ) 2. su base immunitaria.
E’ un esempio classico di patologia indotta da Lyn Th1 che producono IFNg e TNFa ed in
alcuni casi IL2. Questi Lyn vanno distinti dai Lyn Th2 che producono invece IL 4,5,6,7.. che
hanno azione chemiotattica verso gli eosinofili (classici in dermatite atopica ed in linfomi-T
cutanei).
Per un loro pattern biologico coinvolgono anche popolazioni che in qualche modo danno una
diminuita resistenza alle infezioni (come avviene negli atopici).
Al contrario quando l’infezione è sostenuta da elementi Th1 con pattern citochinico simile ad
elementi citotossici la cute risulta quasi troppo difesa e quindi una chiazza psoriasica non si
infetta mai. Questo nonostante ci sia eritema (vasodilatazione ) e in più ci siano squame
facilmente eliminabili (la pelle è ispessita ma non si difende in modo corretto ) quindi una cute
che potrebbe essere attraversata con più facilità da allergeni e batteri ,virus, miceti..
La psoriasi nonostante la sua patogenesi autoimmune non è da ritenersi “classica” perché non
ci sono auto-Ab ( Ab anti-nucleo o anti-desmosoma ).
Qui c’è solo un pattern di risposta cellulo mediata di tipo Th1 che con secrezione di citochine
dà danno vasale ed epidermico (eritema + desquamazione). Il danno può essere localizzato o
interessare la cute in toto.
La psoriasi non è da intendersi una patologia solo cutanea infatti ne esiste una variante
denominata:
PSORIASI ARTROPATICA. Questa è un problema discreto per il reumatologo in quanto è
una artrite siero-negativa. La diagnosi si fa con le sole lesioni cutanee (diagnosi clinica).
Quindi capite bene che se la sede di queste lesioni è poco visibile (e.g. retronucale,
interfalangea, ungueale ) questo ritarda e misconosce la diagnosi corretta. Inolre la
sintomatologia cutanea non è correlata per gravità e sedi a quella artropatica.
Quindi il reumatologo chiede sempre aiuto a un dermatologo in caso di artrite sieronegativa per
escludere o meno che si tratti di artrite psoriasica.
L’ incidenza della psoriasi è 1% sul totale della popolazione mentre in alcune zone è del 3-5%.
Patologia quindi abbastanza frequente rispetto a pemfigo e pemfigoide (altre patologie
autoimmuni).
Riassumendo. La psoriasi è una patologia infiammatoria con background poligenico sul quale
si instaurano una serie di risposte che rendono possibile che il sistema immune si attivi contro
la cute recettiva a sviluppare questa patologia.
Non esiste un modello animale (topo) per lo studio della psoriasi ma se si trapianta un lembo
di cute psoriasica su di un topo “nudo” ( senza sistema immunitario ) questa ritorna normale.
Quindi la patologia non è solo a livello cutaneo ma c’è qualcosa anche a livello sierico. Questo
è dimostrato dal fatto che iniettando anche il siero dello psoriasico la cute ritorna psoriasica.
Per la psoriasi sono previste cure banali come l’andare al mare in vacanza a divertirsi contro il
fattore psicosomatico della malattia ) ma anche cure immunologiche aggressive con Ab
monoclinali indirizzate contro le citochine e le molecole di adesione così inattivate. Per
esempio l’anti TNFa o Ab contro CD11a (molecola per l’adesione intercellulare che precede
la reazione immunologica ) o contro il CD18.Questi ultimi hanno un duplice effetto:
A.impediscono l’arrivo delle cellule in loco B. impediscono l’esplicarsi della funzione dei Lyn
se giunti sul target.
I limiti di una terapia del genere sono i costi ed il rischio di shock anafilattico.
Esistono dei casi in cui la malattia diventa eritrodermica cioè il soggetto diventa “rosso” dalla
testa ai piedi.
La patologia diventa estremamente seria con febbre,brividi,astenia,desquamazione ..
Se si instaura una alterazione del controllo della migrazione dei PMN ( ruolo principale di IL8)
si ha una in farcitura di granulociti neutrofili nella cute con quella che si chiama PSORIASI
PUSTOLOSA che può essere localizzata o generalizzata. Questa variante è caratterizzata da
iperpiressia assai elevata (39-40°C) dovuta alla liberazione di sostanze dai neutrofili
degranulati (enzimi lisosomiali..).
Altri casi di attivazione dei PMN sono le sindromi di Stevens-Jhonson e di Lyell dove si ha
interessamento muco-cutaneo e febbre (vedi pag.183 ).
La TERAPIA della psoriasi è diretta contro 1.vasodilatazione 2.proliferazione epidermide
3.reazioni infiammatoria.
Se il disturbo non è grave e il paziente asintomatico si preferisce l’utilizzo di un cheratolitico
contro la cute secca che “tira” leggermente.
I cheratolitici a disposizione sono: unguenti a base di zolfo, acido salicilico o catrame ( con
funzione anche antiproliferativa).Le squame sono facilmente eliminabili in 2-3 giorni ma si
riformano. Nel caso in cui non ci sia miglioramento si utilizzano raggi UV che hanno azione
antiproliferativa , fa sparire il sistema delle cellule di Langharans (sistema immunitario ) e
induce apoptosi. L’effetto è selettivo per le zone psoriasiche dove i cheratinociti proliferano
più in fretta (sono più selettivi all’insulto) rispetto alla cute normale.
Si tenga presente che se la patologia è localizzata si può utilizzare lo schema “classico” di
Goeckerman che prevede catrame+UVB anziché i semplici cheratinolitici associati
eventualmente ad un cortisonico (antinfiammatorio contro l’irritazione da cheratinolitici ma
con effetto rebound alla sospensione ) in forme isolate (e.g. gomiti ).
Nelle forme generalizzate si utilizzano i raggi UV totali : A+B o B concentrati (gli A da soli
non sono sufficienti perché non penetrano in profondità e non hanno azione citotossica né
superficiale né sull’infiltrato profondo ).
Si può utilizzare anche la P-UVA= psoralene+ UVA.Gli psoraleni vengono somministrati per
via generale circa 2 ore prima l’esposizione o per via locale sotto forma di unguenti o bagni
(bath P-UVA). Questi composti si legano alle cellule cutanee che si stanno replicando e la
rendono ancora più sensibile a UVA. Per lo più avendo azione fotodinamica lo psoralene
penetra in profondità e aggredisce le cellule infiltrate. All’inizio riutilizzano UVA normali fino
ad arrivare alla potenza di 8 Joule. Bisogna comunque stare molto attenti alla dose totale
somministrata nell’arco della vita per il rischio di melanosi e di induzione di tumori (carcinomi
cutanei).
I catrami sono stati tolti dal commercio perché anch’essi sono dimostrati potenziali induttori di
tumori.
La PSORIASI ERUTTIVA è una forma localizzata con andamento a poussées.Sono pazienti
che hanno per anni una chiazza localizzata e a seguito di fenomeni infettivi scatenanti che
attivano il loro sistema immunitario in modo non specifico la malattia improvvisamente si
diffonde a tutto il corpo. Lo stesso peggioramento si può avere anche con farmaci tipo IFN
(terapia per epatite C)
La regressione alla forma localizzata è di solito dovuta all’effetto apoptotico di UVA su una
manifestazione che è emersa in poco tempo.
Le sedi elettive della psoriasi sono le superfici estensorie di gomiti e ginocchia, la regione
sacrale e quella nucale. Da queste sedi possono comparire lesioni disseminate sino ad essere
eritrodermiche.
Per quanto riguarda gli annessi non vi è interessamento del capillizio (non dà alopecia), ma può
interessare le unghie. Non viene mai sul viso e le lesioni sono spesso asintomatiche.
Il motivo per cui certe zone sono colpite non è chiaro ma è ipotizzabile che in queste sedi per
traumi ripetuti la cute cresca più in fretta e le cellule epidermiche esprimano particolari
recettori per i LynT.
Come in ogni patologia infiammatoria bisogna tenere in conto che la causa può essere anche un
malfunzionamento dei meccanismi inibitori.
Fortunatamente la diagnosi di psoriasi è semplice. Si tratta di una patologia eritematodesquamativa in cui ci deve sempre essere ai bordi delle lesioni la chiazza eritematosa segno di
avanzamento della patologia. Le lesioni possono anche confluire.
La PSORIASI CON ASPETTO FIGURATO può essere confusa con una infezione micotica
(tigna) perché le chiazze hanno un aspetto anulato con il solito eritema e squame alla periferia
e con il centro guarito.
La PSOIRASI PALMO-PLANTARE è di difficile diagnosi perché la desquamazione si vede
meno bene in quanto la cute è più spessa e la biopsia non è diagnostica ( d.d. con ipercheratosi,
dermatite da contatto, linfomi, sifilide secondaria,lichen planus); di solito tende a fare ragadi.
La PSORIASI INVERTITA (INTERTRIGINOSA) viene spesso scambiata per una micosi;
non dà lesioni ai gomiti e alle ginocchia ma alle pieghe interne, in sede anale e genitale
(glande). Forse il richiamo di Lyn è dovuto a germi che hanno indotto un pattern citochinico ad
hoc.
La PSORIASI UNGUEALE può accompagnare altre localizzazioni o essere isolata, le unghie
si ispessiscono, diventano dure con onicogrifosi [deformazione ad uncino]; o si può avere un
aspetto a “ditale da sarta” con piccole infossature; è sempre sintomatica e va in d.d. eczema e
micosi.
FENOMENO DI KOEBNER = isomorfismo reattivo.
Presente nei casi di malattia eruttiva; sulla zona di cute che subisce un trauma compaiono dopo
pochi giorni le lesioni specifiche della psoriasi. Fenomeno presente in tutte le malattie
infiammatorie della cute in fase eruttiva.( sì nel lichen planus no nell’eczema eruttivo).
ISTOLOGIA
• Acantosi: ispessimento dell’epitelio in particolare dello strato spinoso
• Papillomatosi: papille allungate e sottili con vasi che arrivano in superficie e provocano
facile sanguinamento (segno di Auspitz)
• Ipercheratosi paracheratosica ( nuclei conservati per la crescita rapida)
• Infiltrato di Lyn T, monoliti, macrofagi, cellule dendritiche che producono IL 2 ( tutte
cellule mononucleate)
• Negli zaffi interpapillari le cellule epidermiche in replicazione occupano 2-3 file
La psoriasi nella VARIANTE PUSTOLOSA si presenta 1. in forma localizzata palmo-plantare
(Barber): le lesioni sono spesso scambiate per eczema disidrosico per la presenza di vescicole
purulente ma in questo caso le pustole sono più superficiali 2. generalizzata che può diventare
eritrodermica (von Zumbush) 3. in forma suppurativa ( acrodermatite di Hallopeau) che
interessa unghie e dita, con presenza di pus, le unghie si riassorbono 4. invertita con
localizzazione alle pieghe.
L’ ARTROPATIA PSORIASICA si presenta con riassorbimento osseo alle falangi distali
delle mani.
La psoriasi può presentarsi in una forma benigna che addirittura non richiede terapia, o in
forma che non si risolvono neppure con presidi medici.
Terapie disponibili:
1. Cheratolitici, emollienti associati a cortisonici locali di supporto per contrastare il
prurito indotto dagli irritanti.
2. Calcipotriolo ( analogo di vitamina D)
3. Retinoidi e derivati della vitamina A ( tazarotene, acido retinico) che si legano al nucleo
bloccando la proliferazione cellulare per la psoriasi localizzata (antitumorale)
4. Raggi UVA- UVB
5. Metotrexate (tossicità epatica e cardiaca) e ciclosporina (immunosoppressione, difetti
renali, aumento della pressione arteriosa)
6. Ab monoclinali
LICHEN PLANUS
Patologia a patogenesi immunologica, mediata da Lyn T, ad eziologia sconosciuta.
Le lesioni tipiche sono papule eritematose che si risolvono e lasciano un esito pigmentario; le
papule si possono unire per formare il reticolo di Wickham. Le sedi tipiche delle lesioni a
livello cutaneo sono la superficie flessoria del polso e la zona anteriore della gamba; il viso è
risparmiato.
Le lesioni sono pruriginose ed è presente il fenomeno di Koebner.
Nella variante LICHEN VERRUCOSO la pelle è spessa, non desquamante e si ha
ipergranulosi.
A livello cutaneo la patologia può essere localizzata o diventare generalizzata ERUTTIVA ed
interessare così tutta la superficie corporea; in questo caso viene trattata con cortisonici
sistemici (prednisone 25 mg e si scende di 5 mg alla settimana per 3-4 settimane)
Il Lichen è una patologia a sede cutanea e mucosa in particolare sono presenti lesioni
biancastre al III posteriore delle mucose geniere e nel cavo orale; in questa sede si può avere la
variante LICHEN EROSIVO-ULCERATIVO con coinvolgimento, talvolta della zona genitale.
LICHEN PIGMENTOSO: gli esiti pigmentati possono diventare permanenti e queste chiazze
marroni sono intolleranti all’esposizione alla luce solare.
LICHEN PEMFIGOIDE: simile al pemfigoide per le sedi.
*Il lichen planus è complicanza fissa della GVHD con localizzazione orale .
LICHEN UNGUEALE : colpisce selettivamente le unghie che diventano friabili e sfrangiate
con linee lungo l’asse maggiore.
LICHEN FOLLICOLARE ;: la patologia è selettiva per i follicoli che sono interessati dalle
papule, possono essere persi tutti i peli (sindrome Piccardi-Graham-Little) e la cute del
capillizio si ispessisce e cicatrizza con lesioni puntiformi. Spesso tipica dei pazienti HCV+.
Terapia alternativa all’ utilizzo di corticosteroidi è la ciclosporina controindicata in epatopatici.
ISTOLOGIA:L’epitelio è spinto verso l’alto per la presenza di infiltrato di linfociti con anche
alcuni istiociti che aggrediscono l’epitelio. Si vede ipercheratosi e ipergranulosi.
LINFOMI CUTANEI
[argomento trattato molto sommariamente e che spesso non viene chiesto all’esame ]
Sono una patologia grave.
I linfomi in generale si dividono in nodali ed extra nodali; tra questi ultimi i più frequenti sono
quelli intestinali (soprattutto linfomi B tranne quelli che insorgono per celiachia che sono B ). I
linfomi cutanei sono la seconda sede di localizzazione di linfomi extra nodali :60-70% di
origine T che forse nascono da un stimolazione continua , 20% linfomi B e 10% forme rare a
prognosi infausta.
Spesso somigliano a psoriasi, a lichen planus o a eczemi ma i linfomi non rispondono alle cure
, permangono e si ingrandiscono .Sono linfomi a bassa malignità (dopo 10 anni la media di
sopravvivenza è superiore al 90% ), ma quando accelerano dopo alcuni anni (da 2 a 25 , non si
sa quanti ) non si può fare più nulla (problema della trasformazione ).
La terapia quindi deve essere fatta il prima possibile, prima della trasformazione, ma il
problema è che questi tumori non possono essere eradicati perché non proliferano ed
esprimono geni anti apoptotici (bcl2). Poco efficaci sono le terapie comuni per la psoriasi come
UV e pomate locali.
La patologia rimane spesso localizzata perché in quella zona ci sono interleuchine che
richiamano i Lyn T (IL 7,15); ma quando si differenziano perdono questa selettività e dalla
cute migrano nel sangue e nei linfonodi fino nel midollo.
LINFOMI T CUTANEI (micosi fungoide)
Nella micosi fungoide si distinguono una FASE PREMICOSICA ( o parapsoriasi ) in cui la
clinica è simile a quella della psoriasi : macchie eritemato-desquamative che non guariscono ; a
questo punto non siamo in grado di dire se si tratta o meno di una micosi fungoide. Dopo di
che compaiono chiazze multiple nella FASE MICOIDE (stadio I- IV ) di colore rosso per l’
infiltrato linfocitario, spesso ma con consistenza ridotta perché sostituisce l’epidermide (M.F.
CLASSICA); può assomigliare ad un esantema o addirittura all’acne nella sua VARIANTE
FOLLICOLARE dove i linfociti tumorali sono attorno al pelo e l’aspetto è di semplici punti
neri difficili da diagnosticare; il paziente può diventare eritrodermico in pochi mesi col
risparmio delle pieghe(VARIANTE ERITRODERMICA).
La forma ematica è chiamata SINDROME DI SEZARY : micosi fungoide eritrodermica con
cute bronzina ed ispessita associata ad adenopatia specifica e presenza di cellule convolute
circolanti nel sangue periferico con aumento dei CD4+ che non sono però funzionanti ; quindi
il soggetto va incontro a infezioni .
ISTOLOGIA tipica : raccolte asessuali di Lyn CD4+ nel derma superficiale (teche linfocitarie )
che poi andranno al linfonodo ( N.B i CD8+ non vi vanno ).
I Lyn tumorali esprimono spesso marker di maturazione CD3, 4, 45Ro ( tipici delle cellule
della memoria ).
LINFOMA SOTTOCUTANEO
Linfoma molto aggressivo che si presenta con noduli sottocutanei (sembra una panniculite )
che poi si ulcerano; ha una prognosi pessima (massimo 2 anni) e la maggioranza non risponde
alla chemioterapia e si sviluppa una sindrome “citofagica”: nel midollo e nel linfonodo i
macrofagi attaccano gli eritrociti ed i linfociti quindi i pazienti hanno pancitopenia .L’ infiltrato
linfocitario (CD8 o CD56 o gd : citotossici ) si approfonda e va a circondare e distruggere gli
adipociti.
LINFOMA NASALE
Associato ad infezioni di EBV , presenta popolazione mista di cellule Natural Killer e Lyn T.
Molto grave , raro e difficilmente risponde a terapia.
LINFOMI B CUTANEI PRIMITIVI
Nascono da iperplasia follicolare . Una causa può essere l’infezione da Borrelia. Nella
maggior parte dei casi originano dai centri germinativi per cui sono chiamati LINFOMI
FOLLICOLARI.
Hanno un aspetto nodulare con cellule con caratteristiche simili a centrociti e centroblasti :
elementi chiari con due nucleoli giustapposti alla periferia con aspetto multilobato.
Una quota origina dalla zona marginale del centro germinativo con fenotipo simile a quello
delle plasmacellule (LINFOMA MARGINALE ). Clinicamente sono aree localizzate con
infiltrati duri e fibrotici (i Lyn B determinano una reazione tissutale come per formare
follicoli).
Hanno buona prognosi e possono essere trattati con radio o chemioterapia ; anche se si
trasformano raramente danno vita a linfomi a grandi cellule come nei linfonodi; questo può
avvenire nei soggetti anziani con localizzazione alla gamba con prognosi infausta.
La diagnosi è clinica-patologica e con la biologia molecolare come supporto si possono
studiare TCR e catene Ig .
Nei linfomi B spesso i linfociti hanno disposizione angiocentrica .Non c’è un vero
epidermotropismo , al massimo un tropismo per le ghiandole cutanee.
Terapia : sono responsivi a radioterapia e chemioterapia.