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Malattia di Addison: diagnosi precoce
e principi di trattamento
AARON MICHELS University of Colorado – Denver, Aurora, Colorado (USA)
NICOLE MICHELS, Rocky Vista University, Parker, Colorado (USA)
L’insufficienza surrenalica primaria, o malattia di Addison, riconosce diverse cause, la più comune delle
quali è la surrenalite autoimmune. Questa condizione è caratterizzata dalla distruzione della corteccia
surrenalica, con conseguente deficit di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e androgeni surrenalici. Negli
Stati Uniti ed in Europa Occidentale la prevalenza stimata della malattia di Addison è di un caso ogni
20.000 soggetti. Un livello elevato di sospetto clinico da parte del medico è necessario per evitare le mancate diagnosi e lo sviluppo di crisi surrenaliche (shock, ipotensione, deplezione di liquidi), che possono
essere di gravità tale da mettere in pericolo la sopravvivenza del paziente. Prima dello sviluppo della crisi
surrenalica le manifestazioni cliniche della malattia di Addison sono lievi, e possono comprendere iperpigmentazione cutanea, facile affaticabilità, anoressia, ipotensione ortostatica, nausea, dolori muscolari
e articolari, “fame di sale”. Il paziente presenta una diminuzione dei livelli di cortisolo ed un aumento dei
livelli di ormone adrenocorticotropo. La conferma diagnostica prevede un test di stimolazione con cosintropina. Il trattamento dell’insufficienza surrenalica primaria prevede la somministrazione di glucocorticoidi e di mineralcorticoidi. Durante periodi di stress (es. malattie, interventi chirurgici invasivi) occorre somministrare dosaggi adeguati di glucocorticoidi, in quanto la distruzione delle ghiandole surrenaliche impedisce una risposta fisiologica adeguata alle condizioni di stress. Il trattamento dell’insufficienza surrenalica primaria o della surrenalite autoimmune deve comprendere la vigilanza per la presenza di altre patologie autoimmunitarie associate; una percentuale pari fino al 50% dei pazienti con malattia di Addison sviluppa infatti, nel corso della vita, un’altra patologia autoimmunitaria. (Am Fam Physician. 2014; 89 (7): 563-568. Copyright© 2014 American Academy of Family Physicians).
P
iù di 150 anni fa Thomas Addison descrisse
un gruppo di pazienti con anemia e interessamento patologico delle ghiandole surrenali
all’esame autoptico; tale patologia è oggi nota come
insufficienza surrenalica primaria. Negli Stati Uniti
la causa più comune di tale condizione è la surrenalite autoimmune, o malattia di Addison. Cause
meno frequenti comprendono infezioni, emorragie,
carcinomi metastatici, alcuni farmaci, la adrenoleucodistrofia.
La surrenalite autoimmune è una patologia caratterizzata dalla distruzione della corteccia surrenalica, con conseguente perdita della capacità di
produrre glucocorticoidi, mineralcorticoidi e androgeni surrenalici. La malattia di Addison può far
parte delle sindromi autoimmuni polighiandolari
(di tipo 1 e tipo 2), oppure può presentarsi in maniera isolata.1 Il presente articolo focalizza la propria attenzione sulla diagnosi ed il trattamento della
malattia di Addison isolata; una particolare attenzione verrà rivolta alla fisiopatologia ed al trattamento della surrenalite autoimmune.
luppo ed il progredire della malattia i pazienti perdono, nell’arco di anni, la funzione della corteccia
surrenalica. I primi 3 stadi sono caratterizzati dai
seguenti eventi: i geni dell’antigene leucocitario
umano conferiscono un rischio genetico; un evento
scatenante ignoto innesca l’attività autoimmunitaria anti-surrenalica; vengono prodotti anticorpi anti21 idrossilasi. La produzione di questi anticorpi,
presenti in più del 90% dei casi di nuova insorgenza,
può precedere di anni o di decenni la comparsa dei
sintomi.2,4-7 Nel quarto stadio della malattia di Addison il paziente sviluppa una franca insufficienza
surrenalica. Una delle prime alterazioni metaboliche ad essere descritte è un aumento dei livelli
plasmatici di renina; tale alterazione è seguita da altre, che possono comprendere, nel quinto stadio
della malattia, una diminuzione della risposta alla
stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH).
Se i sintomi di insufficienza surrenalica non vengono riconosciuti il paziente può andare incontro
ad una crisi addisoniana.
Diagnosi clinica
Patogenesi
La surrenalite autoimmune può essere suddivisa
in stadi di progressione2,3 (Tabella 13). Con lo svi-
Negli Stati Uniti ed in Europa Occidentale la prevalenza stimata della malattia di Addison è di un
caso ogni 20.000 soggetti; per evitare le mancate
17 - aprile 2015 - Minuti
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Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze):
Indicazioni per la pratica clinica
Indicazione clinica
Livello di Referenze
evidenza bibliografiche
La diagnosi di malattia di Addison, o insufficienza surrenalica primaria, viene confermata dal
C
12,22
riscontro di livelli elevati di ACTH, ed evidenziando l’impossibilità di stimolare la produzione
di cortisolo con un test di stimolazione con cosintropina
La malattia di Addison va trattata con un glucocorticoide (es. prednisone una volta al giorno,
C
16-20
idrocortisone due volte al giorno, desametasone una volta al giorno). Il trattamento va adattato
fino a individuare il dosaggio minimo che consente il controllo dei sintomi
La malattia di Addison va trattata con un mineralcorticoide (es. fludrocortisone una volta al
C
21,22
giorno). Il trattamento va adattato fino a individuare il dosaggio che consente di mantenere i
livelli di renina plasmatica al di sotto dei limiti superiori della norma
Nelle pazienti di sesso femminile la terapia con deidroepiandrosterone può migliorare i sintomi
B
23
depressivi e la qualità di vita associata alla salute
Nei pazienti con malattia di Addison il medico deve mantenere un livello di vigilanza per indiC
8, 28-34
viduare l’eventuale sviluppo di altre patologie autoimmuni associate
A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di
qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi
clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml
diagnosi e lo sviluppo di crisi surrenaliche, che possono essere di gravità tale da mettere in pericolo la
sopravvivenza del paziente, è necessario che il medico mantenga un livello elevato di sospetto clinico.8 I segni ed i sintomi della malattia di Addison possono essere lievi ed aspecifici. I pazienti possono lamentare facile affaticabilità, diminuzione di
forza, calo ponderale, sintomi gastrointestinali9 (Tabella 210). I sintomi hanno uno sviluppo graduale e
si aggravano progressivamente nell’arco di anni, e
ciò rende difficoltosa la diagnosi precoce della malattia.10 I sintomi dipendono dalla gravità del deficit di cortisolo, mineralcorticoidi e androgeni surrenalici. La diagnosi di malattia di Addison viene
in genere posta dopo che uno stress significativo o
una malattia intercorrente “smascherano” il deficit
di cortisolo e di mineralcorticoidi, ed il paziente sviluppa shock, ipotensione, segni di deplezione di liquidi (crisi surrenalica o addisoniana).11 Il deficit di
cortisolo e di aldosterone contribuisce allo sviluppo
di ipotensione, ipotensione ortostatica e shock; le
crisi surrenaliche sono più probabili tra i pazienti
con insufficienza surrenalica primaria rispetto ai pazienti con insufficienza surrenalica secondaria.
Il reperto clinico più caratteristico della malattia di
Addison è costituito dall’iperpigmentazione cutanea; il segno è causato dalla continua stimolazione
di corticotropina prodotta dall’ipofisi anteriore. Più
specificamente, l’iperpigmentazione cutanea è causata da una reattività crociata tra l’ACTH ed il recettore della melanocortina 1 dei cheratinociti. L’iper-
pigmentazione è solitamente generalizzata sull’intera superficie corporea, ed è riscontrabile a livello
di pliche palmari, mucosa buccale, vermiglio
delle labbra, nonché sulla cute che circonda cicatrici e capezzoli. L’iperpigmentazione non è presente
nei pazienti con insufficienza surrenalica secondaria, che non presentano un aumento dei livelli di
ACTH.
Diagnosi
Esami metabolici
L’obiettivo degli esami di laboratorio è di documentare la presenza di bassi livelli di cortisolo, e di
determinare se l’insufficienza surrenalica è primaria o secondaria, seguendo un processo riassunto
in Figura 1. L’insufficienza surrenalica è suggerita
dal riscontro di bassi livelli sierici di cortisolo alle
8 del mattino (inferiori a 3 g/dL [83 nmol/L]), nonché di bassi livelli sierici di sodio e di livelli elevati
di potassio.12 L’iponatremia può essere attribuita ai
deficit di cortisolo e di mineralcorticoidi, mentre
l’iperkaliemia può essere attribuita solo al deficit di
mineralcorticoidi.
Dal momento che la capacità di produrre gli ormoni
surrenalici viene persa in maniera progressiva, in un
processo che può durare anni o decenni, i livelli di
tali ormoni possono variare in maniera significativa
tra paziente e paziente. Una delle prime indicazioni
di una disfunzione della corteccia surrenalica è rappresentata dall’aumento dei livelli plasmatici di re19 - aprile 2015 - Minuti
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nina.13 L’aumento dei livelli di ACTH è concomitante alla perdita di ormoni surrenalici. Il monitoraggio con frequenza annuale dei livelli ormonali,
in soggetti ad alto rischio, evidenzia che valori di
ACTH superiori a 50 pg/mL (11 pmol/L; limite superiore della norma) indicano un deficit di cortisolo.7 Il primo test da eseguire per la conferma diagnostica di insufficienza surrenalica è il test di stimolazione con cosintropina. I livelli sierici di cortisolo, i livelli plasmatici di ACTH, aldosterone e
renina vengono determinati prima della somministrazione per via endovenosa di 250 g di ACTH.
Trenta e 60 minuti dopo la somministrazione
vengono determinati di nuovo i livelli sierici di cortisolo. La risposta risulta normale in presenza di un
picco dei livelli di cortisolo superiore a 18-20 g/dL
(497-552 nmol/L); una risposta minore oppure nessuna risposta sono diagnostici per l’insufficienza
surrenalica.14,15
Test immunologici
La misurazione dei livelli di anticorpi anti-21 idrossilasi può essere utile per identificare la causa
della malattia di Addison. L’enzima 21-idrossilasi
è necessario per la sintesi di cortisolo a livello
della corteccia surrenalica; gli anticorpi rivolti contro l’enzima sono specifici per la surrenalite autoimmune, e sono individuabili prima dell’insorgenza della sintomatologia.
Esami di imaging
Anche esami radiologici di imaging possono essere
utili per individuare la causa della malattia di Addison; in pazienti con distruzione autoimmunitaria del surrene tali esami sono tuttavia relativamente
aspecifici. Prima di eseguire esami radiologici di
imaging occorre porre una diagnosi biochimica di
insufficienza surrenalica. Nei pazienti con distruzione surrenalica autoimmune la tomografia computerizzata dimostra la presenza di surreni di dimensioni ridotte. In presenza di altre cause di malattia di Addison la tomografia computerizzata può
evidenziare emorragie, calcificazioni associate ad
infezione tubercolotica, oppure la presenza di masse.
La tomografia computerizzata non è comunque necessaria per la diagnosi.
Trattamento
Terapia ormonale
Il trattamento della malattia di Addison prevede la
somministrazione di glucocorticoidi e mineralcorticoidi, che deve essere continuata per tutta la
vita16 (Tabella 3). Fino ad oggi non è infatti dispo-
Tabella 1.
Stadi di sviluppo della surrenalite autoimmune
Stadio
1. Rischio
genetico
Sintomi
Nessuno
2. Un evento
Nessuno
scatenante
innesca una
autoimmunità
antisurrenalica
3. Presenti
Nessuno
anticorpi anti21 idrossilasi
Commenti
I geni HLA-B8, -DR3 e
–DR4 conferiscono un
aumento del rischio
Possibili eventi
scatenanti di tipo
ambientale
Nel 90% dei casi gli
anticorpi compaiono
prima dello sviluppo
della malattia
4. Scompenso
Fatica, anores- Alle 8 del mattino livelli
metabolico
sia, nausea,
di ACTH aumentati e
iperpiglivelli di cortisolo bassi;
mentazione
per porre la diagnosi
cutanea
è necessario un livello
elevato di sospetto
clinico
5. Diminuita
Ipotensione e Nei casi gravi i sintomi
risposta alla
shock (crisi
possono essere tali da
stimolazione
addisoniana) mettere in pericolo
di ACTH
la sopravvivenza del
paziente
ACTH = ormone adrenocorticotropo.
Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 3
nibile alcun trattamento in grado di interrompere
la distruzione autoimmunitaria delle ghiandole surrenaliche. Il trattamento sostitutivo con glucocorticoidi prevede in genere la somministrazione per
via orale di prednisone o di idrocortisone.17 Il prednisone può essere somministrato una volta al giorno,
mentre l’idrocortisone viene in genere suddiviso in
2-3 dosi giornaliere.18-20 Il trattamento sostitutivo
con mineralcorticoidi prevede invece la somministrazione di fludrocortisone, ad un dosaggio sufficiente a mantenere i livelli plasmatici di renina più
bassi del limite superiore della norma.21,22
I pazienti maschi affetti da malattia di Addison non
necessitano di un trattamento sostitutivo con androgeni, in quanto i testicoli sono in grado di produrre quantità sufficienti di testosterone; le pazienti
di sesso femminile possono invece trarre beneficio
dal trattamento sostitutivo con tali ormoni, in quanto
nelle donne i surreni sono i principali produttori di
androgeni. Una meta-analisi condotta su 10 studi
clinici randomizzati, controllati con placebo, ha dimostrato che in donne con insufficienza surrenalica
la supplementazione con deidroepiandrosterone
21 - aprile 2015 - Minuti
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Tabella 2.
Segni e sintomi della malattia di Addison
Segno o sintomo
Prevalenza (%)
Anoressia
100
Riduzione di forza, facile affaticabilità
100
Iperpigmentazione cutanea
94
Sintomi gastrointestinali (es. nausea, vo- 92
mito, dolore addominale, stipsi, diarrea)
Ipotensione (pressione arteriosa sistolica circa 90
<110 mmHg)
“Fame di sale”
16
Vertigini posturali
12
Vitiligine
10-20
Dolori muscolari o articolari
circa 10
Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 10
Diagnosi di insufficienza surrenalica
Il paziente si presenta con segni o
sintomi di insufficienza surrenalica
Richiedere alcuni esami metabolici di
base e la misurazione dei livelli sierici
di colesterolo alle 8 del mattino
Risultati non
compatibili con
un’insufficienza
surrenalica
Prendere in
considerazione
altre diagnosi
(DHEA) ottiene lievi miglioramenti della qualità
di vita associata alla salute e dei sintomi di depressione.23
Dosaggi “da stress” di glucocorticoidi
In presenza di malattie, oppure prima di interventi
chirurgici, il medico deve prendere in considerazione l’opportunità di somministrare dosi “da stress”
di glucocorticoidi; la distruzione delle ghiandole
surrenaliche, infatti, impedisce al paziente di sviluppare una risposta fisiologica adeguata agli stress.24
Per quanto riguarda il dosaggio dei farmaci da somministrare esistono diverse indicazioni di esperti,
basate sulla gravità dello stress; mancano tuttavia
studi clinici di valutazione dei diversi approcci.
Presso il nostro centro, nei pazienti che si devono
sottoporre a procedure diagnostiche ambulatoriali
(es. colonscopia, endoscopia del tratto gastrointestinale superiore) o a procedure invasive a livello
dentale (ad esempio a livello dei canali delle radici)
utilizziamo una strategia di facile implementazione.
Tale strategia prevede la somministrazione di un
dosaggio di corticosteroidi pari a 3 volte la dose di
mantenimento, nel giorno dell’intervento e nei 2
giorni successivi (regola “3 volte 3”).
In presenza di patologie minori, come influenza o
gastroenteriti virali, il paziente può assumere il farmaco ad un dosaggio pari a 3 volte il dosaggio di
mantenimento nel corso della malattia, per riprendere poi il dosaggio normale dopo la risoluzione dei
sintomi. I pazienti devono inoltre avere a disposizione una forma iniettabile di glucocorticoidi (desametasone somministrabile per via intramuscolare)
da utilizzare in casi di nausea, vomito, o di altre
Livelli di cortisolo bassi
Livelli di potassio normali o elevati
Livelli di sodio normali o bassi
Eseguire un test di stimolazione con
cosintropina: misurare i livelli basali di cortisolo prima della somministrazione per via endovenosa
di ACTH (250 μg); ricontrollare
i livelli di cortisolo 30-60 minuti
dopo la somministrazione
Risultati normali
al test
di stimolazione
con cosintropina
Livelli bassi
di cortisolo
Livelli elevati
di ACTH
Livelli bassi
di cortisolo
Livelli bassi
di ACTH
Prendere in
considerazione
altre diagnosi
Insufficienza
surrenalica
primaria
Insufficienza
surrenalica
secondaria
Per identificare la causa eziologica:
Misurare i livelli di anticorpi anti-21 idrossilasi
Eseguire tomografia computerizzata delle
ghiandole surrenaliche
Figura 1. Algoritmo per la diagnosi di insufficienza
surrenalica
situazioni in cui la somministrazione per via orale
non sia possibile. Nei casi in cui il paziente deve sottoporsi ad interventi chirurgici o in presenza di malattie non è in genere necessario modificare il dosaggio dei mineralcorticoidi. Può essere invece
necessario modificare il dosaggio di tali ormoni nei
mesi estivi, in presenza di eccessive perdite di sali
da eccessiva sudorazione.
Altri aspetti
Nei pazienti con malattia di Addison non diagnosticata la somministrazione di ormoni tiroidei può
scatenare una crisi surrenalica, in quanto l’ormone
tiroideo aumenta la clearance epatica del corti23 - aprile 2015 - Minuti
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Tabella 3.
Farmaci per il trattamento della malattia di Addison
Farmaco
Glucocorticoidi
Prednisone
Idrocortisone
Desametasone
Mineralcorticoidi
Fludrocortisone
Dosaggio
Commenti
Monitoraggio
3-5 mg una volta al Dosaggio da stress in caso di malattie, Sintomi di insufficienza surregiorno
prima di interventi chirurgici, ricoveri nalica; livelli sierici normali
di ormone adrenocorticotropo
indicano un dosaggio eccessivo
15-25 mg al giorno
Dosaggio da stress in caso di malattie,
in 2-3 dosi suddivise prima di interventi chirurgici, ricoveri
0,5 mg una volta
Somministrazione intramuscolare in
al giorno
casi di urgenza o di incapacità di tollerare la somministrazione orale
0,05-0,2 mg una volta Nei mesi estivi il dosaggio può essere Pressione arteriosa; livelli sierici
al giorno
aumentato fino a 0,2 mg al giorno per di sodio e di potassio; attività
rimpiazzare le perdite di sali da ecces- reninica plasmatica ai limiti
siva sudorazione
superiori della norma
Androgeni
Deidroepiandroste- 25-50 mg una volta
rone (DHEA)
al giorno
Disponibile come supplementazione da Libido, tono dell’umore, sensabanco; nelle donne può migliorare il zione di benessere
tono dell’umore e la qualità di vita
solo. I pazienti con una nuova diagnosi di malattia
di Addison possono presentare un aumento reversibile dei livelli di ormone stimolante la tiroide,
in quanto i glucocorticoidi normalmente inibiscono
la secrezione di tale ormone.25,26 Il trattamento sostitutivo con glucocorticoidi può ottenere la normalizzazione dei livelli di ormone stimolante la tiroide, fino a raggiungere valori inferiori a 30 mUI/L.
In pazienti con diabete mellito di tipo 1, i segni iniziali di una malattia di Addison possono essere
un’ipoglicemia da causa imprecisata ed una diminuzione del fabbisogno di insulina.27
Trattamento della malattia di Addison
confermata
Il medico di base dovrebbe trattare i pazienti con
malattia di Addison in collaborazione con un endocrinologo; i pazienti vanno monitorati ad intervalli regolari in modo da stabilire la terapia ormonale appropriata (Tabella 3). Il dosaggio di glucocorticoidi va aggiustato fino ad individuare il dosaggio minimo tollerato che sia in grado di controllare i sintomi; l’obiettivo di tale approccio è di
ridurre al minimo gli effetti collaterali di un eccesso
di glucocorticoidi. È importante che il paziente
venga adeguatamente istruito a seguire le lineeguida riguardanti il dosaggio di glucocorticoidi da
utilizzare in condizioni di stress, ad avere sempre
a disposizione una forma iniettabile di glucocorti-
coidi, e ad avere sempre con sé una tessera o un sistema di identificazione dei pazienti a rischio per
una crisi surrenalica.
Circa il 50% dei pazienti con malattia di Addison
attribuibile a surrenalite autoimmune sviluppa un’altra patologia autoimmune nel corso della vita; ciò
impone una vigilanza continua, da continuare per
tutta la vita.28,29 La Tabella 4 riporta le principali
patologie autoimmuni potenzialmente associate alla
malattia di Addison, con la relativa prevalenza, nonché gli esami autoanticorpali e metabolici da eseguire nei pazienti che sviluppano segni o sintomi
di sospetto.8,28-34 Il 10% delle donne con malattia
di Addison sviluppa, durante l’età riproduttiva,
un’insufficienza ovarica prematura autoimmune,
oppure un’insufficienza ovarica primaria, con segni
e sintomi di deficit di estrogeni (es. amenorrea, crisi
di arrossamento al volto, facile affaticabilità, scarsa
capacità di concentrazione).34 Tali pazienti devono
essere sottoposte ad una valutazione adeguata e devono ricevere consigli sulle altre opzioni disponibili per costruirsi una famiglia.35
Sui siti web di National Adrenal Disease Foundation (http://www.nafd.us) e di Addison’s Disease
Self Help Group (http://www.addisons.org.uk) sono
disponibili informazioni sulla malattia di Addison,
rivolte sia ai pazienti sia ai medici di base.
Fonti dei dati: È stata condotta una ricerca biblio25 - aprile 2015 - Minuti
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Tabella 4.
Malattie autoimmunitarie che si possono presentare in associazione alla malattia di Addison
Malattia
Prevalenza nel
Esami diagnostici appropriati
corso della vita (%)
Malattie tiroidee autoimmuni (malattia di
22
Ormone stimolante la tiroide, anticorpo anti-perossidasi
Hashimoto o malattia di Basedow)8,28-32
tiroidea, livelli di immunoglobuline stimolanti la tiroide
12
Livelli anticorpi anti-transglutaminasi tessutale
Celiachia33
Diabete mellito di tipo18,28-30,32
11
A1c, glicemia a digiuno, livelli autoanticorpi anti-isole
pancreatiche
Ipoparatiroidismo8,28-30,32
10
Livelli di calcio e di ormone paratiroideo
10
Livelli di ormone follicolo-stimolante
Insufficienza ovarica primaria34
8,28,29
5
Emocromo completo, livelli vitamina B12, livelli anticorAnemia perniciosa
pi anti-cellule parietali
2
Livelli di testosterone, ormone follicolo-stimolante, ormoInsufficienza gonadica primaria
ne luteinizzante
(testicoli)29
Nessuna8,28-34
50
NOTA: Dati ottenuti da diversi studi condotti su popolazioni di pazienti diverse.
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 8, 28-34
grafica sui database PubMed e Cochrane; da Essential Evidence Plus sono stati ottenuti abstract forniti dalle case editrici delle riviste. I termini di ricerca hanno compreso: Addison disease, autoimmune
primary adrenal insufficiency, cosyntropin stimulation
testing, glucocorticoid treatment, mineralcorticoid treatment, DHEA treatment, immunology of Addison disease.
L’obiettivo primario della ricerca bibliografica era
rappresentato da articoli con abstract in lingua inglese pubblicati nel corso degli ultimi 5 anni; pubblicazioni di date precedenti riguardanti i segni, i
sintomi e la diagnosi della malattia di Addison sono
state citate quando erano pertinenti. Date di esecuzione delle ricerche: dicembre 2011 e ottobre
2013.
Gli autori
Il Dr. Aaron Michels è Assistant Professor presso il
Department of Pediatrics and Medicine, Barbara
David Center for Childhood Diabetes, University
of Colorado-Denver, Aurora, Colorado (Stati Uniti).
La Dr.ssa Nicole Michels è Assistant Professor of Physiology, Department of Biomedical Sciences, Rocky
Vista University, Parker, Colorado.
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29 - aprile 2015 - Minuti
