Il Virus dell`EPATITE C

LA TERAPIA DELL’EPATITE CRONICA C nel 2016
Prof. Gaetano Ideo
([email protected])
Il 2014 segna l’inizio della rivoluzionaria terapia dell’Epatite Cronica C che porterà alla fine di
questa malattia. I nuovi antivirali si sono susseguiti in meno di tre anni; i trattamenti sono
iniziati in varie parti del mondo con risultati del tutto imprevisti che possono essere riassunti in
due concetti: elevatissima efficacia e scarsi effetti collaterali. Si potrebbe anche utilizzare una
sola parola:
TRIONFO!
PREMESSE EPIDEMIOLOGICHE
Nel mondo le persone in cui è presente il virus dell’Epatite C sono
approssimativamente 150-180 milioni(1-5). Ed ogni anno oltre 4 milioni di
nuovi soggetti vengono infettati (6). In Italia, nazione a importante
endemia, i portatori del virus sono più di 1,5 milioni con maggiore
prevalenza negli anziani e nelle regioni meridionali (7-16).
Un gran numero degli infetti non avendo sintomi specifici non ne sono
consapevoli, per cui la malattia in 2-3 decenni può evolvere in cirrosi
scompensata e quest'ultima, addirittura, in cancro del fegato
(epatocarcinoma) senza che il soggetto se ne accorga.
La mortalità annuale per queste complicazioni si aggira annualmente nel
mondo intorno a 350.000 pazienti e 10.000 in Italia. Inoltre il virus
dell'epatite C è la causa di oltre la metà delle cirrosi, dei carcinomi epatici
e dei trapianti di fegato (5,17,18).
Dalla metà degli anni ’70, dopo la scoperta dei virus dell’epatite B ed A,
l’epatite C era denominata epatite da virus nonA, nonB e la diagnosi
veniva formulata per esclusione di altre cause e dei virus conosciuti. Solo
nel 1989 si rese disponibile un test specifico per determinare la presenza
nel sangue degli anticorpi contro questo virus, da allora etichettato Virus
dell’epatite C (19).
Abbreviazioni e Glossario a fine testo
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Il Virus dell’EPATITE C
Il virus dell’epatite C (RNA dipendente, come vedremo) è inattivato dal
calore secco a 60°C, dalla formalina, dal cloroformio e dai solventi
organici. Campioni di siero con alte concentrazioni di virus tenute a
temperatura ambiente diventano negativi e quindi non infettivi dopo 5
giorni (20).
La diagnosi sierologica nell’uomo è basata sulla determinazione degli
anticorpi anti-HCV, dell’ HCVRNA e dei Genotipi dell’HCV.
• Anti-HCV
Risulta positivo o negativo. Siccome gli anticorpi rimangono presenti
anche dopo la guarigione della malattia, spontanea o dopo trattamento, nel
caso di positività è indispensabile ricercare per la conferma dell’infezione
la presenza dell’HCVRNA nel sangue.
• HCVRNA
Si valuta la sua presenza o assenza (HCVRNA qualitativo) e la sua
quantità nel sangue (HCVRNA quantitativo). Quest’ultima determinazione
ha importanza prima, durante e ovviamente dopo la fine del trattamento.
• Genotipi dell’HCV
Il virus dell’epatite C non è omogeneo ma, a causa delle sue varie e
frequenti mutazioni, si riconoscono 7 varianti, chiamati genotipi che sono
numerati dall’1 al 7 (potremmo definirli le “razze” del virus). Molti di
questi comprendono vari sottotipi (classificati in a,b,c, ecc.). In Italia sono
presenti soltanto quattro genotipi: tipo 1, 2, 3 e 4. Il tipo 1 (1a e 1b) è il
più diffuso (più del 50% dei casi), seguito dal tipo 2 (2a, 2b, 2c) che
interessa circa il 30% delle persone; segue poi il 3 (circa il 10 %) e infine il
4 (4%).
La grande importanza della determinazione del genotipo risiede nel fatto
che rispondono differentemente alla terapia (21-24).
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Vie di trasmissione del Virus.
La principale è quella sanguigna o percutanea (punture con aghi
contaminati, tatuaggi, agopuntura, piercing, ecc. e fino al 1990 molto
frequentemente attraverso le trasfusioni di sangue o di emoderivati).
Categorie a rischio sono o sono stati, gli emofilici, i tossicodipendenti, gli
emodializzati e persone che hanno contatti con sangue umano come i
lavoratori per l’emergenza, gli infermieri, i medici, ecc. Assai più rara la
via sessuale o alla nascita da madre portatrice del virus. L’incidenza della
comparsa del virus dopo puntura accidentale di ago infetto varia dallo 0 al
10%.
Epatite C
Quadri Clinici. Il rapporto fra infezione asintomatica e sintomatica è assai
elevato (15-20:1).
Epatite Acuta. Il periodo di incubazione della malattia varia da 2 a 16
settimane, raramente fino a 30. In oltre il 90% dei casi decorre senza
sintomi e solo in una piccola percentuale il paziente presenta ittero,
notevole stanchezza, disturbi digestivi, febbre, nausea, vomito.
L’HCVRNA compare entro due settimane dall’esposizione, mentre
l’antiHCV è più tardivo, evidenziandosi circa 40-50 giorni dopo il
contagio. Nel 70-75% dei casi il virus non viene eliminato. La guarigione
avviene più frequentemente nelle forme sintomatiche, nei giovani e nel
sesso femminile.
Epatite cronica. Se il soggetto non elimina il virus entro 6 mesi
dall’infezione è da considerare cronicamente infetto. Molto
frequentemente non sono presenti sintomi. La diagnosi viene spesso posta
per caso in quanto, per un esame eseguito per varie ragioni (check-up,
assicurazione, ecc.), vengono riscontrate le transaminasi elevate e la
positività dell’antiHCV.
Il sintomo più frequente nelle epatiti croniche sintomatiche è l’astenia
(ridotta energia); raramente è presente dispepsia (difficoltà digestiva) e
febbricola. In corso di importante riattivazione della malattia può
comparire subittero o ittero (bilirubina elevata).
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Anche nelle forme evolute dopo molti anni in cirrosi, molti sono
asintomatici e la malattia può rivelarsi con la comparsa di una
complicazione come l’ascite, un’emorragia digestiva o l’epatocarcinoma.
Esami di Laboratorio.
• Elevazione delle transaminasi (segno di sofferenza o necrosi delle
cellule epatiche). Nelle forme acute sono sempre assai incrementate.
Nelle forme croniche per lunghi periodi possono essere normali o
appena mosse.
• Elevazione variabile della fosfatasi alcalina e gammaGT (segno di
sofferenza delle vie biliari e rallentamento del flusso biliare
intraepatico).
• Tempo di protrombina, albumina, colinesterasi (indici di funzione
epatica) normali o lievemente ridotti. Diminuite in corso di cirrosi.
Esami strumentali.
• Ecografia epatica, eventuale TAC o Risonanza Magnetica nelle
forme cirrotiche o di sospetto tumore.
• Biopsia Epatica. Viene valutata:
1. La gradazione (grading), cioè il grado di infiammazione e
necrosi a livello delle cellule epatiche con un punteggio (score)
che può variare a seconda delle classificazioni. La più seguita è
quella di Ishak (25), il cui score varia da 0 a 18.
Grado 1-4= epatite cronica minima
Grado 5-9=epatite cronica lieve
Grado 10-15=epatite cronica moderata
Grado 16-18=epatite cronica severa.
2. La Stadiazione (staging), cioè lo stadio di malattia che si
ottiene quantizzando l’estensione della Fibrosi. Secondo la
classificazione di Ishak lo score varia da 0 a 6, per cui la fibrosi
può essere:
Stadio 0=assenza di fibrosi
Stadio 1=fibrosi minima
Stadio 2=fibrosi lieve
Stadio 3=fibrosi moderata
Stadio 4=fibrosi severa
Stadio 5=pre-cirrosi
Stadio 6=cirrosi.
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Esistono altre classificazioni come il Sistema METAVIR, oggi molto
impiegato (26), con il Grading variabile da 0 a 6 e lo Staging da 0 a 4
(quindi con 3 si ha una fibrosi molto avanzata e con 4 la cirrosi).
• Fibroscan. Dal 2004 abbiamo a disposizione un assai utile apparato
che con un metodo semplice, non invasivo, ripetibile frequentemente,
se necessario, può valutare la fibrosi epatica. Il principio su cui si
basa è relativamente semplice: più il fegato è fibrotico, più è “duro”.
Per misurare la “durezza” dell’organo il Fibroscan si avvale di una
tecnologia innovativa e brevettata, l’Elastometria pulsionale, che
consiste nel produrre su una superficie cutanea, in corrispondenza del
lobo epatico destro una piccola vibrazione che si propaga per una
certa profondità nel fegato. Con l’ausilio di una fonte di emissione di
ultrasuoni, integrata nella sonda dello strumento, si è in grado di
stabilire la velocità di propagazione dell’onda: maggiore è la velocità
di tale propagazione, maggiore è la durezza del fegato e quindi lo
stadio di fibrosi. (27-31)
E’ stata documentata una buona capacità diagnostica nelle epatiti
croniche e cirrosi.
• Fibrotest. E’ un semplice test sierologico che si correla con lo stadio
della fibrosi del fegato.(32-34).
Da sottolineare che nelle sperimentazioni dei nuovi farmaci per il
trattamento dell’Epatite Cronica C, indispensabili per la loro
approvazione e successiva commercializzazione negli Stati Uniti,
Europa, ecc. sono stati ritenuti validi i test sopra riportati
(Fibroscan, Fibrotest ed altro), invece della “classica” biopsia.
Evoluzione dell’Epatite Cronica C
E’ assai variabile ed è influenzata anche dalle caratteristiche e dalle
abitudini dell’ospite. I fattori più frequentemente associati alla rapidità di
evoluzione dell’epatite verso la fibrosi e la cirrosi epatica sono l’alcol, il
fumo, il sovrappeso, la coinfezione con l’HIV o l’HBV.
In 20-30 anni, attraverso la fibrosi (tessuto cicatriziale) sempre più
invasiva, si può giungere alla cirrosi epatica.
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Cirrosi Epatica
E’ una malattia cronica diffusa del fegato, caratterizzata da necrosi
epatocitaria, rigenerazione nodulare ed aumento del tessuto fibroso con
sovvertimento dell’architettura e della microcircolazione epatica.
La cirrosi rappresenta l’esito finale di epatopatie di varia natura, decorse in
maniera evidente o asintomatica; costituisce quindi l’ultima tappa di vari
processi cronici.
Nel 30-40% dei casi la cirrosi non dà particolari disturbi e può essere
scoperta attraverso esami di routine o quando compare una complicazione.
I sintomi, quando presenti, soprattutto nelle forme più avanzate possono
essere: mancanza di appetito, stanchezza, perdita di peso con generale
deterioramento fisico, febbricola, disturbi digestivi con nausea e vomito,
diarrea, emorroidi, aumento delle pulsazioni cardiache, ipotensione
arteriosa, anemia, bassi livelli nel sangue di globuli bianchi e piastrine,
alterazione della coagulazione del sangue con facili emorragie ed
ecchimosi, facilità alla comparsa di diabete, riduzione delle masse
muscolari e possibile comparsa di crampi, di subittero o ittero, prurito, ecc.
Gli esami di laboratorio evidenziano la ridotta funzione del fegato con
diminuzione dei livelli sierici dell’albumina, dell’attività protrombinica,
della colinesterasi e un aumento della bilirubina. Le transaminasi sono
modestamente incrementate con, in genere, il rapporto AST/ALT elevato.
Possono essere presenti indici di colestasi con elevazione della gammaGT,
fosfatasi alcalina, acidi biliari.
Un esame importante è la conta delle piastrine e dei leucociti che sono
ridotti.
L’ecografia evidenzia ingrandimento del fegato con irregolarità del
margine, aumento del calibro della vena porta e della milza.
Esame fondamentale è l’endoscopia digestiva per valutare la presenza o
meno di varici esofagee e gastriche e le loro caratteristiche.
La comparsa delle manifestazioni cliniche maggiori (ascite, encefalopatia,
emorragia da varici) segna il passaggio alla fase di scompenso della
cirrosi.
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Evoluzione della Cirrosi epatica
La cirrosi epatica decorre spesso per anni allo stadio subclinico,
asintomatica o quasi.
La prognosi dipende dallo stato di avanzamento della malattia per valutare
il quale il metodo più usato è la determinazione dell’indice di ChildTurcotte-Pugh (vedi tabella 1) che permette la distinzione in tre forme
rispettivamente: A, B e C (35,36).
Tabella 1: Classificazione della Cirrosi Epatica (Child-Turcotte-Pugh)
Parametri
Ascite
Encefalopatia
(grado)
Bilirubina mg/dl
Albumina g/dl
Attività
protrombinica (%)
1
assente
assente
Score
2
3
Tesa
scarsa
lieve (grado 1-2) severa (grado 3-4)
<2
>3,5
2-3
2,8-3,5
>3
<2,8
>70
40-70
<40
Classe A : score 5-6
Classe B : score 7-9
Classe C : score >9
E’ stato osservato che il paziente con una classe A di Child ha una
sopravvivenza superiore a 10 anni, quello di classe B di circa 5 anni,
mentre quello di classe C inferiore ai 2 anni (37,38).
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Terapia dell’Epatite Cronica C
Lo scopo della terapia.è quello di ottenere:
A BREVE TERMINE
• Una Risposta Virologica Sostenuta (SVR=Sustained Virological Response).
Il paziente raggiunge tale risposta se 24 settimane dopo la fine della terapia
continua a mostrare l'HCVRNA virale negativo. In questi casi può considerare
di avere definitivamente eliminato il virus dell'epatite C. Con i nuovi antivirali
nel 99% dei casi possono essere sufficienti 12 settimane dopo la fine del
trattamento.
A LUNGO TERMINE
•
•
•
•
Un miglioramento dell’Istologia
La prevenzione della Cirrosi e dell’Epatocarcinoma
La prevenzione delle Complicanze
L’aumento della Sopravvivenza
Il tipo di terapia è divisibile in due periodi:
• Terapia Interferonica, .
• Terapia Antivirale Diretta (DAA=Direct Antiviral Agents), che
consiste in trattamenti del tutto nuovi, veramente rivoluzionari.
Terapia Interferonica
Già prima della scoperta del virus dell’epatite C (avvenuta nel 989), in
alcuni casi di evidenti Epatiti NonA, NonB era già stato impiegato
l’Interferone, farmaco che da allora ha continuato ad essere il caposaldo di
ogni trattamento.
Nel 1998 fu associato alla Ribavirina e nel 2001 l’Interferone venne
coniugato con il Polietilenglicole (peghilazione), permettendo una sua
somministrazione settimanale, in quanto il farmaco veniva rilasciato nel
sangue lentamente.Tutto ciò ha aumentato l'efficacia del trattamento.
Le percentuali di Risposte Virologiche Sostenute (SVR), seguendo
l’evoluzione della terapia, sono riassunte nella Fig.1 (39-50).
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EPATITE CRONICA C
TERAPIA NEI PAZIENTI MAI TRATTATI
Risposta virologica sostenuta (SVR)
100
SVR
80
55%
60
41%
30%
40
18%
20
0
IFN
Peg- IFN
IFN+RIBA
Peg- IFN+
RIBA
Fig.1 - SVR ottenibile con le terapie a disposizione dal 1989 alla fine del 2012 (almeno in Italia,
in quanto i primi farmaci antivirali diretti (Telaprevir e Boceprevir) sono stati commercializzati
all’inizio del 2013, mentre in altre Nazioni 10-18 mesi prima.
Pertanto, la possibilità di eliminare definitivamente il virus (SVR) con la
terapia utilizzante l’interferone a disposizione dal 2001 si poteva realizzare
in circa il 55% dei trattati. I dosaggi e i tempi di somministrazione dei
farmaci erano i seguenti:
Interferone Peghilato alfa2b 1,5 µg/Kg/settimana
o Interferone Peghilato alfa2a 180 µg /settimana
+
se genotipi 1 o 4 Ribavirina 1000∗-1200∗∗ mg x 48 settimane
se genotipi 2 o 3 Ribavirina 800∗-1000∗∗ mg x 24 settimane
∗ peso corporeo del paziente se ≤ a 75 Kg,
∗∗ peso corporeo del paziente se >a 75 Kg.
Con questo approccio era possibile raggiungere una SVR nel 42-50% dei
casi nel genotipo 1 e 4 e in oltre il 75% nel genotipo 2 e 3 (43-46)(Fig. 2).
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RISPOSTA VIROLOGICA
SOSTENUTA (SVR)
100
75-84%
SVR
80
60
42-52%
45-50%
40
20
0
Genotipo 1
Genotipi 2 e 3
Genotipo 4
Fig.2-SVR ottenuta nei genotipi dell’HCV presenti in Italia. I risultati si riferiscono alle casistiche di
soggetti mai trattati precedentemente, senza cirrosi, nelle sperimentazioni iniziali (Trial Clinici), utilizzate
per ottenere le approvazioni dei farmaci da parte delle Commissioni preposte allo scopo di poter
commercializzare i nuovi prodotti.
E’ bene comunque puntualizzare che questi ottimali risultati terapeutici
erano inferiori nella pratica clinica, in pazienti ovviamente non selezionati.
Nella vita reale si trattano, ad esempio, soggetti più anziani con altre
patologie associate, con epatiti o cirrosi più avanzate, con esami di
laboratorio più compromessi. Pertanto le SVR, anche utilizzando
l’Interferone Peghilato e Ribavirina erano ridotte. A questo proposito si
veda la Fig.3.
EPATITE CRONICA C
Interferone Peghilato + Ribavirina e SVR
Genotipi
1a
Trial registrativi
1b
42-52%
2
3
76-84%
4
45-50%
Pratica clinica
Pazienti non selezionati (2085)
31%
26,5%
55%
46%
34 %
Fig.3- In uno studio italiano (51) che ha coinvolto numerosi Centri, in oltre 2000 pazienti con epatite
cronica C trattati con IFN Peghilato e Ribavirina le percentuali di SVR (Risposta Virologica Sostenuta, cioè
eliminazione definitiva del virus) sono state: 31% nel genotipo 1a; 26,5% nel genotipo 1b; 55% nel genotipo
2; 46% nel genotipo 3; 34% nel genotipo 4, percentuali molto inferiori rispetto a quanto documentati nelle
sperimentazioni iniziali .
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EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO CON
INTERFERONE E RIBAVIRINA
La terapia con Interferone Peghilato e Ribavirina produce discreti effetti
collaterali. Molti temono particolarmente l’Interferone che, a torto, veniva
considerato da alcuni una specie di chemioterapia.
EFFETTI COLLATERALI DELL’INTERFERONE
• Sindrome similinfluenzale : stanchezza, febbre, brividi, cefalea, dolori
alle ossa e delle articolazioni, poco appetito, ecc.
• Sindrome neuropsichiatrica: apatia, cambiamento del carattere,
insonnia, ansia, depressione, riduzione della libido.
• Malattie autoimmuni: disfunzioni della tiroide.
• Varie : diarrea, nausea, dolori addominali, perdita di peso e capelli,
alterazioni retiniche.
• Laboratorio : riduzione leucociti, piastrine, proteinuria.
Quasi costante, soprattutto all’inizio del trattamento, la sindrome
similinfluenzale. Relativamente frequenti le disfunzioni della tiroide;
attenzione particolare deve essere posta a soggetti ansiosi e soprattutto se
hanno sofferto di depressione. Spesso si evidenziano cali dei leucociti e
delle piastrine.
EFFETTI COLLATERALI DELLA RIBAVIRINA
•
•
•
•
•
Emolisi con anemia
Disturbi digestivi
Rash cutanei con prurito
Disturbi respiratori con dispnea, tosse, faringite
Insonnia.
L’effetto collaterale assai frequente è l’anemia che può portare a un calo
di Emoglobina anche di 3-4 e più grammi.
Considerando gli effetti collaterali, i costi e le percentuali di risposta alla
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terapia allo scopo di evitare trattamenti con poche probabilità di successo,
era possibile predire nel singolo soggetto le maggiori o minori possibilità
di eliminare il virus. Sono ben noti alcuni fattori predittivi valutabili prima
e durante il trattamento.
FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA
INTERFERONICA PRIMA DEL TRATTAMENTO
La Fig. 4 elenca una serie di fattori predittivi di ridotta risposta alla
terapia (52-66) con PegIFN e Riba nei pazienti con epatite C cronica.
EPATITE CRONICA C
PREDITTORI DI RIDOTTA RISPOSTA AL TRATTAMENTO
Correlati al virus
-genotipi 1 e 4
-alta carica virale
Correlati all’ospite
-sesso maschile
-età avanzata
-lunga durata dell’infezione
-consumo di alcol, fumo
-coinfezione con HBV/HIV
-presenza di steatosi, fibrosi o cirrosi
-razza ed etnia (fattori genetici:IL-28B)
Fig.4- Fattori legati al virus e all’ospite che predicono una minore probabilità di ottenere una SVR
in pazienti trattati con Interferone Peghilato e Ribavirina.
Fra questi di particolare importanza, e di relativamente più recente
scoperta, è l’influenza che assumono alcuni fattori genetici sulle
probabilità di risposta terapeutica.
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Un ruolo genetico era stato più volte ipotizzato negli USA dove pazienti
con epatite cronica C sovrapponibili per genotipi, carica virale, stato socioeconomico, ma appartenenti a differenti gruppi etnici, avevano ottenuto
con la stessa terapia una SVR del 59% negli asiatici, del 44% nei
caucasici, del 38% negli ispanici e infine del 22% negli africani americani.
(67,68)
Molti studi sono stati condotti per spiegare queste evidenti differenze. Solo
alla fine del 2009 si è avuta l’indubbia conferma dell’importante ruolo
della predisposizione genetica.
Infatti tre gruppi di ricercatori indipendenti in Australia, Giappone e USA
hanno evidenziato nel Cromosoma 19, a livello del gene denominato
Interleuchina 28B (IL-28B) che produce un tipo di Interferone, sette
possibili variazioni che si sono rivelate assai utili nei soggetti con epatite C
per predire le maggiori o minori probabilità di guarigione, spontanea nelle
forme acute, indotta dalla terapia nelle forme croniche.(69-71)
Queste ricerche sono state confermate ed estese da molti gruppi in ogni
parte del mondo (72-89) e la valutazione dell’Interleuchina 28b era entrato
fra gli esami da eseguire per decidere se trattare un soggetto affetto da
epatite C.
L’utilità di questo semplice esame genetico nel sangue del paziente era in
grado di predire le possibili future risposte alla terapia: nel genotipo 1
potevano variare dal 25 al 70% e nel genotipo 4 dal 30 all’80%. Nei
genotipi 2 e 3 (soprattutto in quest’ultimo) le differenti percentuali erano
meno eclatanti.
Chiaramente le persone di etnia giapponese o caucasica presentavano un
risultato favorevole in percentuale maggiore rispetto all’etnia ispanica o
afro americana (71).
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FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA
DURANTE IL TRATTAMENTO INTERFERONICO
Nella terapia dell’epatite cronica C le probabilità di ottenere l’SVR è
direttamente proporzionale al tempo in cui l’HCVRNA si negativizza dopo
l’inizio della terapia. Pertanto si deve seguire una Terapia Guidata dalle
Risposte (RGT=Response-Guided Therapy). In altre parole il trattamento
proseguirà o sarà interrotto in funzione della risposta virologica
(HCVRNA quantitativo) che dovrà essere valutata in tempi determinati
con molta attenzione. (48,50)(Fig 5 e 6).
Con questo metodo si evita di prolungare inutilmente la terapia quando i
dati analizzati fanno prevedere, se si proseguisse, percentuali di SVR
molto basse. In questo modo si evitano inutili effetti collaterali e costi.
EPATITE CRONICA C, genotipi 1 e 4
PEG-IFN + Ribavirina
HCV-RNA
Sett. 0
4
Neg
RVR
12
Pos
Pos
calo <2 log
24
Stop
NR
Pos
PR
Pos
calo >2 log
24 sett.*
*
Neg
Neg
EVR
DVR
48 sett.
72 sett.
Se bassa viremia, scarsa fibrosi
Fig. 5-Algoritmo da seguire in soggetti con genotipo 1 o 4 trattati con Interferone
Peghilato e Ribavirina
Se l’HCVRNA risulta negativo dopo 4 settimane(RVR= Rapid Virological Response = rapida
risposta virologica), la terapia potrà essere interrotta alla settimana 24, soprattutto se la persona
ha scarsa fibrosi e se presenta all’inizio una bassa viremia. Se il virus è ancora presente alla quarta
settimana (come avviene nella maggior parte dei casi) fondamentale è la valutazione dell’HCVRNA
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alla settimana 12. Se l’HCVRNA è negativo (EVR= Early Virological Response = risposta
virologica precoce) si prosegue fino alla settimana 48, se si è ridotto meno di 100 volte dall’inizio
della terapia (NR= Non Responder = Paziente con nessuna risposta ) questa va interrotta; se infine
è calato più di 100 volte va proseguita fino alla settimana 24; nel caso di positività dell’HCVRNA
(PR= Partial responder = Pazienti con Risposta Parziale) si termina il trattamento, se negativo
(DVR=Delayed Virological Response = Ritardata risposta virologica) si prosegue fino alla
settimana 72.
(tratto da: EASL Clinical Practice Guideliness (50).Esiste la possibilità che
l’HCVRNA pur negativo durante il trattamento alla sospensione della terapia diventi positivo
(Relapse = Ricaduta).
EPATITE CRONICA C, genotipi 2 e 3
PEG-IFN + Ribavirina
HCV-RNA
Sett. 0
4
Neg
12
Pos
RVR
Pos
Calo<2 log
24
Stop
NR
12-16 sett.*
Pos
Pos
Calo >2 log
PR
Neg
Neg
EVR
DVR
24-48 sett.
48 sett.
* Se giovane, bassa viremia, scarsa fibrosi, peso normale.
Fig.6-Algoritmo da seguire in soggetti con genotipo 2 o 3 trattati con Interferone
Peghilato e Ribavirina
Se l’HCVRNA risulta negativo dopo 4 settimane (RVR= Rapid Virological Response = rapida
risposta virologica), la terapia potrà terminare alla settimana 12 o 16, soprattutto se la persona è
giovane, presenta scarsa fibrosi e peso normale. Se il virus è ancora presente alla quarta settimana
fondamentale è la valutazione dell’HCVRNA alla settimana 12. Se l’HCVRNA è negativo (EVR=
Early Virological Response = risposta virologica precoce) la terapia si prosegue fino alla settimana
24 o 48, se si è ridotto meno di 100 volte (NR= Non Responder = Paziente con nessuna risposta) la
terapia va interrotta; se infine è calato più di 100 volte va continuata fino alla settimana 24: nel
caso di positività dell’HCVRNA (PR Partial responder = Pazienti con Risposta Parziale) si termina
il trattamento, se negativo (DVR= Delayed Virological Response = Ritardata risposta virologica) si
prosegue fino alla settimana 48. (tratto da: EASL Clinical Practice Guideliness (50).Esiste la
possibilità che l’HCVRNA pur negativo durante il trattamento diventi positivo (Relapse =
Ricaduta).
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Farmaci Antivirali Diretti
Per più di 25 anni abbiamo dovuto contare sull’Interferone che è un
farmaco con molte proprietà, immunostimolante,
antitumorale e
parzialmente anche antivirale (degrada l’RNA virale e blocca la
replicazione del virus all’interno della cellula) (90).
Riguardo alla Ribavirina bisogna sottolineare come il suo meccanismo
d’azione non sia del tutto chiarito. Sappiamo che è in grado di modulare la
risposta immunologica dell’ospite e l’espressione genica provocata
dall’Interferone; inoltre inibirebbe l’RNA polimerasi dell’HCV e
causerebbe una mutazione del genoma dell’HCV (pur non avendo una
significativa evidente attività antivirale) (91,92).
Quanto abbiamo atteso dei farmaci antivirali diretti, sperando che fossero
molto efficaci e con pochi effetti collaterali e che potessero risolvere il
problema dell'epatite C in poche settimane! Quanti fallimenti!
In effetti dai primi anni del 2000 molte sostanze sono state sintetizzate e
indagate, prima in vitro e poi anche sull’uomo. All’inizio lo scopo era
anzitutto di escluderne la tossicità e poi dimostrarne la validità terapeutica.
Alcuni di questi farmaci sembravano agire con grande efficacia: sotto
terapia sperimentale la concentrazione virale si riduceva drasticamente
fino, a volte, a risultare negativa nel sangue con i nostri metodi di
laboratorio; ma successivamente i virus residui divenivano resistenti al
farmaco e ricompariva la loro completa aggressività. La nuova medicina
aveva perso del tutto la sua efficacia in quel paziente!
E intanto trascorrevano mesi ed anni e le delusioni si accumulavano.
Ora, dopo una relativamente lenta partenza, è iniziata una rivoluzione
terapeutica, certamente non prevista con tale celerità. E’ come si fosse rotta
una diga; siamo felicemente travolti da dati quasi strabilianti; la
rivoluzione prosegue, perché nuovi antivirali si susseguono mostrando la
loro utilità.
Tutti i genotipi del virus, come vedremo, sono trattabili. Abbiamo ottimi
risultati nell’epatite cronica, nella cirrosi compensata ed anche avanzata, in
chi non aveva risposto a precedenti terapie, nei coinfettati con l’HIV, nei
trapiantati di fegato dopo ricomparsa del virus.
Prima di proseguire cerco di premettere alcuni concetti per spiegare come
agiscono i nuovi DAA (Agenti antivirali Diretti); non è semplice usare
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parole comprensibili, trattandosi di argomenti molto specialistici.
Prima di presentare i risultati è bene anche riassumere brevemente, in
termini semplici, i più importanti concetti riguardanti alcuni principi
di genetica.
Ogni essere vivente al momento del concepimento (regno animale) o
dell’impollinazione (regno vegetale) o asessuato (come nel caso dei batteri o dei
virus) nel proprio DNA o RNA ha stampato e completamente programmato passo
dopo passo tutte le sue peculiari e uniche caratteristiche.
Inizierei con una sintetica spiegazione della struttura del DNA estremamente più
diffuso, interessando tutti gli esseri viventi, tranne alcuni Virus che sono invece RNAdipendenti.
DNA
Ogni istruzione necessarie alle cellule per le loro attività e funzioni sono
racchiuse nel DNA (acido deossiribonucleico) che è localizzato nei nuclei
cellulari e, come è ben noto, è contenuto nei cromosomi in sequenze chiamate
geni che trasmettono tutti i caratteri ereditari.
Nell’uomo, in ogni cellula (tranne che nei globuli rossi, privi di nucleo)
sono presenti 46 cromosomi (23 provenienti dalla madre e 23 dal padre)
con circa 25.000 geni. Ventidue coppie di cromosomi, detti autosomici, sono
all’apparenza identici fra loro, mentre nell’ultima coppia sono uguali nella
femmina (XX), diversi nel maschio (XY).
Il DNA di qualunque organismo vivente è costituito da un insieme di
NUCLEOTIDI che possono essere paragonati a dei “mattoncini” che, unendosi
insieme, formano una casa.
La struttura di tutti i nucleotidi di ogni essere vivente DNA-dipendente è uguale
ed è costituita da:
a) un gruppo fosforico (uguale per tutti)
b) uno zucchero deossiribosio (uguale per tutti)
c) una delle seguenti basi azotate : adenina (A), citosina (C), guanina (G), e,
ultima, timina (T).
I nucleotidi nell’uomo sono circa 3 miliardi.
La Fig 7 schematizza un insieme di 3 nucleotidi, ma la struttura è simile, come
detto, in tutti i nucleotidi esistenti.
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NUCLEOTIDE
F
B
FOSFATO
F
=
Z
= ZUCCHERO
(deossiribosio)
= BASI AZOTATE:
- ADENINA (A)
- CITOSINA (C)
- GUANINA (G)
- TIMINA (T)
Z
F
B
B
Z
F
B
Z
I nucleotidi sono paragonabili ai “mattoni”
che, unendosi insieme, formano una casa
Fig.7- Ogni nucleotide è composto da un identico fosfato legato a un identico zucchero
(deossiribosio) che a sua volta è unito a una base azotata che può essere adenina (A) o citosina(C) o
guanina (G) o timina(T).
In conclusione le variabilità dei nucleotidi dipendono solo dalle differenti sequenze
delle basi azotate. Un esempio potrebbe essere quello delle vocali e consonanti che
unite insieme possono far comporre la Divina Commedia o un serie di frasi senza
senso. Curioso, per comprendere in pieno la semplicità del DNA è che, mentre le
lettere dell’alfabeto sono 21 le diverse basi azotate (adenina, citosina, guanina e
timina) sono soltanto quattro.
Vorrei ricordare anche che il DNA di qualunque essere vivente (animale o vegetale
che sia) è composto dai componenti riportati nella figura 7. Pertanto le differenze, tra
l’uomo, il coccodrillo, lo scarabeo, un vegetale, il virus dell’Epatite B, ecc…
dipendono solo dalla differente sequenza delle 4 basi azotate nei nucleotidi del DNA.
Triplette di basi azotate contigue lungo il DNA, chiamate codoni (ad esempio AAC
(Adenina,Adenina, Citosina), oppure ATC (Adenina, Timina, Citosina), ecc. sono la
chiave del codice genetico, in quanto ogni tripletta è in grado di codificare (in
maniera che non è necessario spiegare in questo contesto) uno dei 20 aminoacidi che
sono i costituenti di tutte le proteine, molecole indispensabili per il corretto
funzionamento degli esseri viventi.
Solo una parte del DNA è codificante (cioè produce gli aminoacidi e quindi le
proteine), il resto ha la funzione di mantenere l’integrità strutturale dei cromosomi e
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regolare dove, quando e in che quantità produrre le proteine stesse.
Riassumendo: in ogni cellula umana, a parte i globuli rossi, abbiamo il nucleo dove
esistono 23 coppie di cromosomi divisi in circa 25.000 geni costituiti da più di 3
miliardi di nucleotidi.
Il DNA non è formato da un singolo filamento, ma congiunto ad un altro filamento: le
due strutture non sono lineari ma formano una doppia elica (Fig.8).
ZUCCHERO - FOSFATO
STRUTTURA A DOPPIA ELICA DEL DNA
Fig.8- Per ogni filamento esiste uno scheletro laterale (composto da deossiribosio e gruppo
fosforico) con all’interno la base azotata.
E’ avvincente notare che le due basi azotate che si uniscono, una di fronte all’altra,
nei due filamenti sono complementari e definite: così, ad esempio l’adenina ha
sempre davanti a sé la timina e la guanina la citosina; le basi fra i due filamenti sono
unite con un legame all’idrogeno non molto forte, per cui l’intero filamento può
essere divisibile. In questo modo tutta l’informazione genetica viene senza difficoltà
duplicata prima delle divisioni cellulari (replicazione del DNA); la cellula, infatti, nel
dividersi deve trasmettere lo stesso patrimonio genetico alle cellule figlie. Ciò
avviene nel seguente modo: il primo filamento dopo la separazione ricostruisce
davanti a sé il secondo filamento, mentre il secondo ricostruisce il primo: l’adenina
che aveva la timina davanti avrà ancora la timina e la timina separata ritroverà
un’altra adenina e così via. Pertanto avremo due uguali doppi filamenti di DNA che si
disporranno nelle due nuove cellule figlie con un corredo cromosomico completo.
Tutte le cellule, contengono l’intero genoma umano; la diversa funzione, e attività è
dovuta a differente blocco dei geni nelle varie cellule; ciò fa in modo che una cellula
muscolare, ad esempio, abbia struttura e attività diversa da una cellula epatica o
cerebrale.
Completata la mappatura del genoma umano sono iniziati gli studi riguardanti le
eventuali diversità riscontrate con altre specie, e soprattutto fra diverse razze e
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individui sani o affetti da varie patologie, per riscontrare eventuali modifiche.
Ebbene, nell’uomo il 99,9% delle sequenze del DNA sono perfettamente identiche in
tutti gli uomini della terra. Il restante 0,1% rappresenta la variabilità individuale.
Si distingue la Mutazione Genetica dal Polimorfismo Genetico, anche se si tratta
sempre di cambiamenti nella sequenza del DNA. Possono insorgere spontaneamente
o essere indotte da mutageni, come sostanze chimiche o radiazioni. La mutazione è
assai più rara (inferiore allo 0,05% della popolazione) e spesso causa evidenti e gravi
malattie.
I Polimorfismi, invece sono variazioni di sequenza, assai più frequenti, interessando
circa l’1% della popolazione.
Tali modifiche possono essere presenti all’interno di regioni codificanti o non
codificanti, interessare sequenze del DNA, ma nell’80% dei casi la variazione
interessa soltanto un nucleotide (da cui il nome di SNP = Single Nucleotide
Polimorfism). Il più frequente SNP consiste in una sostituzione nella sequenza delle
basi, in un dato punto del DNA dell’adenina con una guanina, ma sono presenti tanti
altri tipi di sostituzione come una citosina al posto di una timina, un’adenina al posto
di una citosina, ecc.
Si calcola che ci sia una modifica di un nucleotide ogni 2-300 basi; pertanto sono
presenti nel genoma umano 10-30 milioni di potenziali SNPs. Ne sono stati
identificati oltre 4.000.000, della maggioranza dei quali non conosciamo le
conseguenze.In fin dei conti la valutazione dell’Interleuchina 28 B (di cui abbiamo
scritto precedentemente), assai utile per predire la risposta terapeutica all’Interferone
non era nient’altro che un polimorfismo; la più utile dava il seguente risultato C/C
oppure T/T oppure C/T. Significava che a livello del gene Interleuchina 28B del
cromosoma 19 in uno specifico nucleotide le due basi azatote (una di provenienza
materna e una paterna) erano Citosina/Citosina (che prevedeva una buona risposta
terapeutica all’Interferone) oppure Timina/Timina (scarsa risposta all’Interfeone
oppure Citosina/Timina (risposta intermedia).
Ed ora due parole sull’RNA di cui fa parte il nostro Virus
RNA
Il genoma di molti virus è costituito da RNA, i cui nucleotidi sono fondamentalmente
simili a quelli del DNA con le seguenti differenze: lo zucchero non è acido
deossiribosio, ma ribosio e delle 4 basi azotate del DNA (Adenina, Citosina, Guanina
e Timina), la Timina è sostituita dall’Uracile. Inoltre l’RNA è costituito da una
singola catena e non è elicoidale.
Sequenze del DNA o RNA compongono i vari Geni che dirigono la “costruzione” e lo
sviluppo di quell’essere vivente simile ai “genitori” o al singolo “essere” asessuato
che l’ha generato. La prima caratteristica di ogni specie è quella di potersi
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riprodurre; senza riproduzione ovviamente la specie scompare.
I virus sono del tutto peculiari, estremamente semplici, tanto che vengono
considerati a metà strada tra un composto biochimico e un essere realmente vivente.
Tutti i virus sono parassiti, dovuto al fatto che non dispongono delle strutture
biochimiche e biosintetiche necessarie per la loro replicazione (riproduzione). Tali
strutture vengono reperite nelle cellule ospiti in cui il virus penetra, le utilizza
completamente, spesso assumendone il totale controllo, per riprodursi, generando
numerose copie virali.
Possiamo dire che la loro vita inizia quando invadono cellule molto più evolute;
alcuni di essi divengono parassiti dei semplici batteri, dei vegetali, degli animali o
dell’uomo, come ben sappiamo (chi non si ammala di raffreddore e influenza?): solo
in questo modo, come abbiamo detto, sono in grado di utilizzare i sofisticati apparati
dei vari ospiti per creare altri virus simili a se stessi.
Virus dell’epatite C
La struttura del Virus dell’Epatite C (RNA-dipendente) è schematizzata
nella Fig 9.
Glicoproteine
E1
E2
HCV-RNA
(Materiale genetico)
Core
Capside
VIRUS dell’EPATITE C
Fig.9-Il Virus dell’Epatite C è costituito dal Core che contiene il genoma virale RNA, protetto da un guscio
proteico (capside), a sua volta circondato da un involucro lipidico, originato dalla cellula ospite, alla
superficie del quale sono incorporati due tipi di glicoproteine virali (denominate E1 ed E2), indispensabili
per permettere al virus di entrare nella cellula da infettare e specificamente, in questo caso, nella cellula
epatica(93,94).
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Questi componenti che proteggono il genoma (RNA) rappresentano le
parti strutturali del virus.
Il genoma del virus dell’Epatite C, come tutti quelli costituiti da RNA
(Virus influenzale, del raffreddore, HIV, ecc.) e non da DNA (assai stabile)
si modifica facilmente e ciò spiega la comparsa di facile resistenza agli
antivirali e la grande difficoltà a creare un vaccino valido (95-97).
L’HCV è epatotropico e solo l’uomo e pochi primati come lo scimpanzé e
il marmoset sono recettivi all’infezione e alla comparsa dell’epatite.
Il ciclo vitale e riproduttivo del virus è schematizzato nella Fig 10.
Poliproteina
Virus
RNA
Proteine strutturali
e non strutturali
RNA
Virus
Cellula epatica infettata
Schema da Sharma (90) modificato da Zeisel (98) modificato e da Morandpour (93) modificato
Fig.10- Appena si è inserito nella cellula infettata, il virus perde la sua individualità strutturale:
l’RNA “nudo” viene immediatamente liberato nel citoplasma della cellula del fegato, inizia il suo
ciclo vitale e, soprattutto, quello riproduttivo, utilizzando, come già detto, parte dell’attività
biosintetica della cellula epatica appena parassitata.
L’RNA del virus codifica (produce) una poliproteina, composta da oltre 3000 aminoacidi, del tutto
non funzionante. Questa poliproteina viene scissa in 10 differenti proteine mature e funzionanti,
costituendo sia le proteine strutturali dove alloggerà l’RNA dei futuri virus che le proteine non
strutturali (NS) indispensabili per la riproduzione virale.
All’interno della cellula epatica, utilizzando il reticolo endoplasmico rugoso delle cellule epatiche
stesse e le proteine non strutturali virali si ottiene la riproduzione dell’RNA, il completo assemblaggio
dei nuovi virus e la loro uscita dalla cellula epatica, pronti a invadere il sangue e soprattutto le altre
cellule del fegato.
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La Fig. 11 cerca di riassumere in maniera più semplice e schematica la
produzione della Poliproteina inattiva ad opera dell’RNA virale e la sua
scissione in 10 proteine mature e funzionanti da parte di enzimi (che sono
proteine in grado di accelerare le reazioni chimiche indispensabili per ogni
essere vivente).
HCVRNA
5’
3’
P O L I P R O T E I N A
C
E1
E2
Proteine
strutturali
p7
NS2
NS3
NS4A
NS4B
NS5A
NS5B
Proteine non strutturali
Fig11 - Schema da Sharma (90) modificato. Il primo atto dell’HCVRNA, come abbiamo detto, è quello
di produrre una poliproteina del tutto non funzionante. Ad opera di enzimi presenti nella cellula
epatica (peptidasi) o prodotti dallo stesso RNA virale (proteasi presenti a livello di NS3 ed NS4A),
questa poliproteina viene “tagliata”, cioè scissa in 10 differenti proteine mature e funzionanti
costituendo sia le proteine strutturali (appena precedentemente viste) che non strutturali (NS) per i
futuri nuovi Virus. Le prime (strutturali) formeranno i Capsidi e le Glicoproteine E1 ed E2 dove
“alloggeranno” gli RNA dei nuovi virus. Le proteine Non Strutturali, sono meglio chiarite nella Fig 12.
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C
Core
E1
E2
Glicoproteine
p7
NS2
NS3
NS4A
Proteasi
NS4B
NS5A
Proteina
NS5A
NS5B
Polimerasi
Fig.12- da Zeisel MB et al, modificato (98). Le Proteine Non Strutturali concorrono tutte per
permettere al Virus di generare altri virus. Le più indispensabili e studiate allo scopo di poter
sintetizzare farmaci per bloccarle sono le Proteine presenti a livello di NS3- NS4A (PROTEASI), a
livello di NS5A (PROTEINA NS5A) e infine a livello di NS5B (POLIMERASI) (94,99-102).
Due parole per sottolineare le funzioni delle principali Proteine Non
Strutturali.
Le PROTEASI, sono responsabili, come detto, del taglio della
Poliproteina con la fondamentale produzione di tutte le Proteine Strutturali
e Non Strutturali. Inoltre inattivano alcune proteine della cellula epatica,
cruciali per l’immunità naturale, bloccando anche la difese immunitarie
attivate dall’Interferone endogeno del soggetto infettato.
La PROTEINA NS5A ha un ruolo nel modulare l’attività della Polimerasi
e quindi della replica virale e della formazione finale dei nuovi virus.
Inibisce la produzione dell’Interferone gamma; può contrastare sia l’innata
che acquisita risposta immunitaria epatica, contribuisce all’assemblaggio
finale del virus e alla sua uscita dalla cellula epatica.
La PROTEINA NS5B è una POLIMERASI, enzima indispensabile per
la replicazione (riproduzione) dell’RNA Virale e la creazione dei nuovi
virus.
Con tutta questa “collaborazione” virale vengono create giornalmente circa 50
particelle virali per cellula epatica. Considerando il numero delle cellule
infettate sono generati ogni giorno un trilione di nuovi virus dell’epatite
C! L’HCV può anche localizzarsi e forse replicarsi, pur se in quantità
nettamente inferiore rispetto al fegato, in altre cellule umane di origine
linfatica o dendritica(103,104).
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LE NUOVE BATTAGLIE CONTRO IL VIRUS
Riassumendo nella maniera più semplice possibile, i virus dell’epatite C
invadono le cellule epatiche. L’RNA di ognuno si libera nella cellule del
fegato e comincia a costruire i nuovi virus sia strutturalmente che
funzionalmente con lo scopo primario di moltiplicarsi.
Assolutamente indispensabili sono tre gruppi di proteine e precisamente le
Proteasi virali, la Proteina NS5A e infine la Polimerasi NS5B. Se noi
blocchiamo queste parti non strutturali del virus abbiamo vinto la guerra
contro l’epatite C. Ed è quello che sta avvenendo con i nuovi farmaci a
una velocità non prevista da nessuno (Fig.13)
C
Core
E1
E2
Glicoproteine
p7
NS2
NS3
NS4A
NS4B
Proteasi
NS3-4A
Proteasi
inibitori
Nucleotidi analoghi
NS5A
NS5B
Proteina
NS5A
Polimerasi
NS5A
inibitori
NS5B
Polimerasi
inibitori
Non-nucleotidi analoghi
Fig. 13- Da Mc Govern B, modificato(105).
I nuovi farmaci (Antivirali diretti) sono in grado di non far funzionare le Proteasi, la Proteina NS5A
e la Polimerasi.
Sono stati sintetizzanti pertanto degli INIBITORI DELLE PROTEASI; con
questi farmaci si bloccano “le forbici” che servono a scindere l’informe
poliproteina non funzionante per creare le proteine attive Strutturali e non
Strutturali, indispensabili per la formazione dei nuovi virus. Inoltre gli
Inibitori delle proteasi evitano la paralisi dell’immunità innata cellulare
causata dalle stesse proteasi.
Altri prodotti impiegati contro il virus dell’Epatite C sono gli INIBITORI della
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PROTEINA NS5A; con questi farmaci non si permette alle polimerasi di
funzionare completamente, si blocca l’assemblaggio dei nuovi virus e la loro uscita
dalle cellule epatiche. Inoltre si evita la riduzione dell’ attività dell’Interferone
endogeno (prodotto dall’organismo umano) o eventualmente somministrato.
Infine sono utilizzati gli INIBITORI della POLIMERASI causando l’impossibilità
di riprodurre l’RNA e pertanto la produzione di nuovi Virus. Gli inibitori delle
Polimerasi si divido in due gruppi; gli INIBITORI NUCLEOTIDICI e gli
INIBITORI NON NUCLEOTIDICI. I primi assomigliano ai nucleotidi che
dovrebbero comporre i nuovi RNA Virali, ma chiaramente non funzionano. Gli
inibitori non nucleotidici agiscono direttamente sulla polimerasi, bloccandola.
Viene riportato (Tabella 2) l’elenco dei nuovi farmaci che sono già stati
commercializzati. Sono riassunti secondo la loro attività specifica.
Tabella 2 : Antivirali diretti (DAA) per il trattamento
dell’Epatite Cronica C
INIBITORI DELLE PROTEASI VIRALI
Telaprevir, Boceprevir
Simeprevir, Asunaprevir
Paritaprevir/r, Grazoprevir
INIBITORI DELLA PROTEINA VIRALE NS5A
Daclatasvir, Ledipasvir,
Ombitasvir, Velbatasvir
INIBITORI DELLA POLIMERASI (non nucleotidici)
Dasabuvir, Becabluvir,
Elbasvir
INIBITORI DELLA POLIMERASI (nucleotidici)
Sofosbuvir
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Alcuni di questi farmaci non sono più a disposizione (Telaprevir e
Boceprevir), altri per ora sono solo presenti negli Stati Uniti (Grazoprevir
ed Elbasvir e Velbatasvir); infine altri non sono stati ufficializzati (anzi è
stata rallentato il proseguio dell’iter per la loro vendita (Asunaprevir e
Beclabuvir) oppure sono stati introdotti solo in una o poche Nazioni (come
l’Asunaprevir attualmente solo in Giappone).
Passeremo in rassegna i risultati riguardanti i nuovi farmaci antivirali
finora maggiormente valutati, riportando sinteticamente i dati più
significativi delle più importanti sperimentazioni finora eseguite e
pubblicate.
Desidero sottolineare che i dati sono esatti, ma indicativi, perché ho
preferito riunire più studi, facendone una media.
Con i nuovi farmaci a disposizione bisogna tener presente un punto
fondamentale: nessun
farmaco, almeno finora, funziona
se
somministrato da solo, in monoterapia.
Pertanto si possono seguire due strade:
• Associare l’Interferone Peghilato e la Ribavirina o, almeno per i
genotipi virali più responsivi (come il 2), la sola Ribavirina.
oppure
• Associare due o più antivirali diretti che agiscono sul virus con
meccanismi differenti; esempio: Inibitore della polimerasi + Inibitore
della proteasi; Inibitore della proteina NS5A + Inibitore della proteasi,
ecc. In molti di questi casi può anche essere aggiunta la Ribavirina.
Iniziamo con i nuovi approcci terapeutici contro il GENOTIPO 1 (più
studiato), seguito dai GENOTIPI 2 e 3 e infine dal GENOTIPO 4.
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-GENOTIPO 1DAA (ANTIVIRALI DIRETTI)+PegIFN e Riba (P/R)
Gli Antivirali Diretti maggiormente valutati in associazione all’Interferone
Peghilato e Ribavirina (PR) sono i seguenti :
• Telaprevir e Boceprevir
• Simeprevir
• Sofosbuvir
• Grazoprevir
TELAPREVIR o BOCEPREVIR+PegIFN e RIBA
Sono stati i primi nuovi farmaci antivirali (inibitori delle Proteasi di I
generazione) approvati e impiegati in tutto il mondo.
Venivano (singolarmente) somministrati associati all’Interferone Peghilato
e Ribavirina ed erano utilizzati solamente per il Genotipo 1. Il Telaprevir
(nome commerciale Incivek, Incivo in Italia della Ditta Jansen Cilag) e il
Boceprevir (nome commerciale Victrelis della ditta Merck) furono in
commercio dal 2011 e in Italia prescrivibili dall’inizio del 2013.
Il Telaprevir dal mese di luglio 2014 non fu più commerciabile negli USA e
in Italia dal mese di ottobre 2014 non fu più prescrivibile con il SSN
(tranne per i pazienti che avevano già in corso il trattamento). Per quanto
riguarda il Boceprevir la Ditta produttrice (Merk) dalla primavera del
2015 decise di non renderlo più commerciabile negli USA dalla fine del
2015. Ciò anche in quanto avevano programmato il lancio per l’anno
successivo di due nuovi farmaci più efficaci e con assai minori effetti
collaterali (Grazoprevir ed Elbasvir).
Comunque accenniamo ai risultati ottenuti con il Telaprevir e il
Boceprevir, in quanto sono stati i primi nuovi farmaci antivirali approvati
e impiegati in tutto il mondo .
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TELAPREVIR + PegIFN e RIBA
Trattamento: Telaprevir (2250 mg/die) + PegIFN e Ribavirina per 12 settimane,
seguiti dai soli PegIFN e Ribavirina per 12 o36 settimane a seconda dell’ottenimento
o meno dell’HCVRNA negativo dopo 4 e 12 settimane dall’ inizio della terapia.
Risultati: SVR = Risposta Virologica Sostenuta (106-111)
Soggetti mai trattati:
- senza cirrosi
- con cirrosi
SVR 72,5%
SVR 59%
Soggetti già trattati con o senza cirrosi:
- Relapser
- Partial responder
- Non responder
SVR 78%
SVR 51%
SVR 31%
BOCEPREVIR + PegIFN e RIBA
Trattamento: PegIFN e Ribavirina per 4 settimane, seguiti da Boceprevir (2400
mg/die) + PegIFN e Ribavirina per 24 o 36 settimane a seconda dell’ottenimento o
meno dell’HCVRNA negativo alla settimana 8 e 16.
Risultati: SVR = Risposta Virologica Sostenuta (112-116)
Soggetti mai trattati:
- senza cirrosi
- con cirrosi
Soggetti già trattati senza cirrosi:
- Relapser
- Partial responder
- Non responder
Più basse le risposte nei soggetti con cirrosi.
SVR 65%
SVR 37%
SVR 76%
SVR 57%
SVR 38%
Conclusioni: l'efficacia terapeutica risultava incrementata rispetto all’impiego dei
soli Interferone Peghilato e Ribavirina, ma lo erano anche gli effetti collaterali con
più elevate percentuali di interruzioni del trattamento.
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Il più frequente effetto collaterale per entrambi i farmaci era l’anemia che sovente
richiedeva la somministrazione di eritropoietina o trasfusioni di sangue. E’ da prestare
attenzione (soprattutto per il Telaprevir) anche alla comparsa di rash cutaneo, con
possibili bolle, ulcerazioni anche alle mucose.
Inoltre il Boceprevir poteva provocare la comparsa di disgeusia (diminuzione del
gusto). A volte durante i trattamenti compariva prurito e disturbi gastrointestinali.
E’ poi da sottolineare che la maggior parte degli studi valutati per l’approvazione e
commercializzazione dei due nuovi farmaci, riguardavano pazienti affetti da epatite
cronica senza cirrosi.
Quando era presente quest’ultimo stato, la risposta era inferiore ed i pazienti
dovevano essere trattati per un periodo più lungo (48 settimane invece di 24 o 36)
anche se l’HCVRNA si negativizzava precocemente(117). Ciò comportava,
ovviamente, maggiori effetti collaterali in pazienti delicati e spesso più anziani.
Particolare attenzione doveva essere posta nei soggetti con cirrosi avanzata,
soprattutto se presentavano valori bassi di piastrine (inferiori a 100.000/mmc) e di
albumina (inferiore a 35g/dl (118).
Nella vita reale, al di fuori delle sperimentazioni iniziali la maggior parte dei pazienti
a cui venivano somministrati il Telaprevir o il Boceprevir erano già stati
precedentemente trattati ed erano cirrotici. Molti erano costretti a sospendere la
terapia e la maggior parte accusava importanti effetti collaterali (118-121).
SIMEPREVIR+ PegIFN e RIBA
Il Simeprevir (nome Commerciale Olysio) è un inibitore delle proteasi di
II generazione. E’ stato approvato dalla FDA il 22 novembre 2013 e
dall’EMA il 14.5 2014. In Italia l’AIFA ne ha deciso l‘ impiego con il
SSN nell’ottobre 2014, ma ha iniziato ad essere distribuito in alcuni
Ospedali dal febbraio 2015.
Trattamento: Simeprevir 150 mg/die + PegIFN e Ribavirina per 12/24 settimane,
Dopo le 24 settimane della triplice terapia, nei soggetti che non negativizzavano il
Virus dopo 8 e 20 settimane, il PEG-IFN e Riba proseguivano da soli fino alla
settimana 48.
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Risultati: SVR = Risposta Virologica Sostenuta (122-131)
Soggetti mai trattati:
- senza cirrosi
- con cirrosi
SVR 81%
SVR 60%
Soggetti già trattati con o senza cirrosi:
- Relapser
- Partial responder
- Non responder
SVR 83%
SVR 53%
SVR 45%
Buone le risposte nei mai trattati precedentemente (75-89% di SVR). Discreta
l’efficacia anche nei cirrotici (60%). I Relapser hanno mostrato una SVR simile a
quella dei soggetti mai trattati. Infine nei precedenti Partial Responder e nei Non
Responder la risposta è stata in media del 53% (variabile dal 48 al 86%) nei primi e
del 45% variabile dal 36 al 59% nei secondi (più elevata con terapia più
prolungata).
I più comuni effetti collaterali sono stati: prurito, alterazioni cutanee (rash), disturbi
digestivi, dolori muscolari, fotosensibilità, moderato aumento della bilirubina. Il
farmaco può modificare il metabolismo di alcuni farmaci.
SOFOSBUVIR + PegIFN e RIBA
Il Sofosbuvir (nome Commerciale Sovaldi) è un inibitore (nucleotidico) della
Polimerasi . Approvato dalla FDA il 6 dicembre 2013 e dall’EMA il 16 gennaio
2014. In Italia l’approvazione dell’AIFA è avvenuta il 29 settembre 2014 e ha iniziato
ad essere distribuito (con il SSN) in alcune Regioni nel gennaio 2015.
Trattamento: Sofosbuvir 400 mg/die + PegIFN e Ribavirina per 12 o 24 settimane.
Risultati: SVR = Risposta Virologica Sostenuta (132,133)
Soggetti mai trattati:
-senza cirrosi
-con cirrosi
SVR 92%
SVR 80%
Nessuna differenza tra la somministrazione per 12 o 24 settimane.
I risultati sono stati più che soddisfacenti. Gli effetti collaterali osservati erano, per la
maggior parte, attribuibili a quelli causati dall’Interferone Peghilato e Ribavirina. Il
Sofosbuvir può causare stanchezza, cefalea e insonnia.
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GRAZOPREVIR + PegIFN e RIBA
Il Grazoprevir è un inibitore delle proteasi di III generazione della Ditta Merck.
E’ stato approvato dalla FDA nel gennaio del 2016 insieme all’Elbasvir (50 mg)
Inibitore (non nucleosinico) della Polimerasi : La FDA ha approvato i due farmaci
associati in una sola capsula (nome Commerciale ZEPATIER) per il trattamento
dell’Epatite cronica C, genotipo 1 e 4 associato o meno con la Ribavirina per 12 o 16
settimane.
Trattamento: Grazoprevir 100 mg/die + PegIFN e Ribavirina per 12 settimane.
Poi se alla quarta settimana l’HCVRNA risultava positivo il paziente veniva trattato
con i soli Peg/IFN per altre 12 settimane.
Risultati: SVR = Risposta Virologica Sostenuta (134,135)
Soggetti mai trattati:
-senza cirrosi
SVR 84-93%
Gli effetti collaterali sono stati stanchezza, cefalea, lieve incremento delle
transaminasi.
I vantaggi di questi nuovi farmaci nel genotipo 1 rappresentano certamente un
significativo passo avanti non solo rispetto ai soli P/R, ma anche rispetto al Telaprevir
o Boceprevir + P/R. L’efficacia è aumentata fino all’80-90%; la somministrazione è
assai semplice (1 al massimo 2 compresse (contro le 6/12 del Telaprevir e
Boceprevir), il periodo di trattamento si è ridotto fino alle sole 12 settimane con il
Sofosbuvir +P/R. Infine gli effetti collaterali di questi nuovi DAA sono nettamente
ridotti.
E’ da sottolineare che le risposte erano assai soddisfacenti nei mai trattati
e in coloro che già trattati avevano presentato relapse alla fine della
terapia. Risultati meno brillanti, invece, in coloro che non avevano
risposto per nulla al precedente trattamento (Non Responder), soprattutto
se cirrotici. Inoltre rimanevano gli effetti collaterali dell’Interferone.
Abbastanza celermente si è passati alle associazione di Antivirali diretti,
eventualmente (nei casi più difficili) associati alla Ribavirina.
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-GENOTIPO 1ASSOCIAZIONE DI 2 o PIU’ AGENTI ANTIVIRALI
DIRETTI (DAA)
L’associazione di 2 o più agenti antivirali rappresentano le vere novità che
sembravano ancora assai lontane. Anche per questi nuovissimi approcci terapeutico
passeremo in rassegna i risultati maggiormente significativi e con le casistiche più
numerose.
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
SIMEPREVIR +SOFOSBUVIR ± RIBAVIRINA
Vengono utilizzati un Inibitore della Proteasi di II generazione (Simeprevir,
nome commerciale Olysio, della ditta Jansen-Cilag dosaggio 150 mg/die)
e un Inibitore Nucleosidico (Sofosbuvir, nome Commerciale Sovaldi, della
ditta Gilead alla dose di 400 mg/die). Può essere aggiunta anche la
Ribavirina. Periodo di trattamento: 12/24 settimane.
I risultati sono sintetizzati nella figura 14.
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SIMEPREVIR +SOFOSBUVIR
±RIBAVIRINA
PAZIENTI
CIRROSI
Mai trattati
Mai trattati
Mai trattati
Mai trattati
Mai trattati
Già trattati (58%)
Già trattati
Già trattati
Già trattati
Già trattati
Già trattati
No
Si
Si
Si Child B/C
Si
59%
Si
Si (30% Child B)
Si
Si Child B/C
No
Settimane
12
12
12
12
12
12/24
12
12
12
12
12
Ribavirina
No
Si
No
No
No
50%
No
Si
20%
No
No
SVR
94%
90%
87,5%
74%
81,5%
92%
77%
78%
80%
74%
97%
Fig 14- SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Simeprevir + Sofosbuvir con o
senza Ribavirina (136-148)
L’associazione Sofosbuvir e Simeprevir in pazienti mai trattati e già trattati ha
ottenuto una SVR elevata. Molta casistica comprende pazienti con cirrosi epatica, un
certo numero anche con forme avanzate (Child B e C).Nei cirrotici, soprattutto
coloro che non avevano mostrato risposta neanche parziale a precedenti trattamenti
l’SVR è risultata inferiore. Tendenza a migliore risposta nel Genotipo 1b rispetto
all’1a; l’aggiunta della Ribavirina e un trattamento fino a 24 settimane non hanno
ottenuto risposte significativamente aumentate nei casi difficili. L’SVR nei cirrotici
tende ad essere ridotta in funzione dell’avanzamento della malattia (ad esempio SVR
Child A 87%, Child B 77%, Child C se completano la terapia 67%).
Gli effetti collaterali più frequenti sono stati: debolezza, insonnia, cefalea, nausea e
lieve rash cutanei compresa fotosensibilità, raramente aumento dell’amilasi, lipasi e
bilirubina. L’11% di soggetti con cirrosi in classe B o C di Child hanno sviluppato
effetti collaterali severi, come sepsi, rottura di varici esofagee, elevata bilirubina.
Bisogna però considerare che soggetti con cirrosi assai avanzata non trattati hanno
presentato percentuali simili di aggravamento; pertanto tali peggioramenti erano
legati più alla malattia stessa che non al trattamento eseguito.
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EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
DACLATASVIR+SOFOSBUVIR±RIBAVIRINA
Vengono utilizzati un Inibitore della Proteina NS5A (Daclatasvir, nome
commerciale Daklinza, della ditta Bristol-Myers Squibb, dosaggio 60
mg/die) e un Inibitore Nucleosidico (Sofosbuvir, nome Commerciale
Sovaldi, della ditta Gilead, alla dose di 400 mg/die). Può essere aggiunta
anche la Ribavirina. Periodo di trattamento: 12/24 settimane.
Nel luglio 2015 L’FDA americana ha approvato l’impiego del Daclatasvir
associato al Sofosbuvir nei pazienti con epatite cronica C, genotipo 3. Nel
febbraio 2016 l’FDA ha modificato la delibera decidendo che
all’associazione Daclatasvir e Sofosbuvir poteva essere aggiunta la
Ribavirina e che si sarebbero potuti trattare anche il genotipo 1. Inoltre la
terapia poteva estendersi alle Epatite Cronica C HIV positivi, alle cirrosi
scompensate e ai trapiantatoi di fegato.
I risultati più significativi riguardanti il trattamento delle epatiti croniche
sono riportati nella figura 15.
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DACLATASVIR+SOFOSBUVIR
±RIBAVIRINA
PAZIENTI
CIRROSI
Settimane
Ribavirina
SVR
Mai trattati
Mai trattati
Mai trattati (50%)
No
14%
74% Si o Fibrosi F3
12 /24
12/24
12/24
±Si
± Si
NO
98%
95%
87%
Già trattati con
Telaprevir o
Boceprevir
Già trattati (74%)
No
24
±Si
98%
77%
12/24
±Si
90%
Fig 15- SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Daclatasvir + Sofosbuvir con o
senza ribavirina(149-153)
L’associazione di Daclatasvir e Sofosbuvir ha ottenuto ottime risposte terapeutiche in
soggetti mai e già trattati con risposte virologiche sostenute che spesso superavano
l’SVR sopra al 95%. Anche nei cirrotici i successi sono stati soddisfacenti, Non è
stata riscontate differenze nelle risposte terapeutiche tra i portatori del genotipo 1a
(erano il 78%) e genotipo 1b. Non sono state osservate differenze significative nelle
risposte tra i pazienti a cui è stata somministrata la Ribavirina rispetto ai trattati
senza. Coloro che hanno assunto la Ribavirina hanno mostrato in maggiore
percentuale anemia. Gli effetti collaterali sono stati (in circa il 30% dei trattati),
astenia ,cefalea o nausea.
Il Daclatasvir (Daklinza) da parte della Bristol Mayers Squib è stato valutato
associato a un Inibitore di una Proteasi di II generazione (Asunaprevir alla dose di
200-400 mg/die) con o senza un Inibitore non Nuclosidico della Polimerasi
(Beclabuvir alla dose di 150-300 mg/die). I due farmaci appartengono alla stessa
Casa Farmaceutica. E’ stata a volte aggiunta, anche se raramente, la Ribavirina.
Il trattamento del Daclatasvir + Asunaprevir si protraeva generalmente per 24
settimane. I soggetti con Genotipo 1, mai trattati precedentemente hanno ottenuto una
SVR (Risposta Virologica Sostenuta) intorno al 90%, nei già tratti con Interferone
Peghilato e Ribavirina che non avevano ottenuto alcuna risposta precedentemente le
percentuali di successo erano circa 85%. Non molto differentemente si comportavano
i pazienti con cirrosi compensata (Child A).Tali risposte virologiche sono state
ottenute con la combinazione Daclatasvir ed Asunaprevir nei Genotipi 1b, mentre era
minore nel Genotipi 1A (che sono assai più frequenti in alcune Nazioni (come gli
USA).La triplice combinazione Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabuvir ha mostrato
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percentuali di eliminazione del Virus superiori al 90%, sempre nel genotipo 1 (anche
1a) sia nei non trattati che nei già trattati non responsivi precedentemente. Ottimi
risultati anche nel genotipo 3 e 4 (in cui l’SVR ha raggiunto il 100% dei risultai
(153).
Non mi soffermo sui risultati, in quanto sia l’Asunaprevir che il Beclabuvir non sono
ancora stati ancora approvati dalla FDA americana, né dall’EMA europea. Anzi alla
fine del 2014 la Bristol-Meyer Squibb ha ritirato dalla FDA la domanda di
approvazione e commercializzazione e finora non ci sono nuovi segnali, almeno per
un prossimo futuro.
Solo in Giappone è stata approvato e utilizzato il Daclatasvir associato
all’Asunaprevir.
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
LEDIPASVIR+SOFOSBUVIR ± RIBAVIRINA
Vengono utilizzati un Inibitore della Proteina NS5a (Ledipasvir, della ditta
Gilead, dosaggio 90 mg/die e un Inibitore Nucleosidico (Sofosbuvir, della
ditta Gilead, nome Commerciale Sovaldi, alla dose di 400 mg/die). I due
farmaci sono commercializzati in una sola compressa col nome di
HARVONI. Quest’ultimo è stato approvato dalla FDA nell’ottobre 2014
e dall’EMA nel novembre dello stesso anno. E’ a disposizione in
Italia (approvato dall’AIFA) dal maggio 2015. Può essere aggiunta anche
la Ribavirina. Periodo di trattamento: 12/24 settimane.
I risultati sono sintetizzati nella figura 16.
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SOFOSBUVIR+ LEDIPASVIR
±RIBAVIRINA
PAZIENTI
Mai e già trattati
Mai e già trattati
Mai e già trattati
Mai e già trattati
Mai e già trattati
Già trattati
Già trattati
Già trattati
CIRROSI
SETTIMANE RIBAVIRINA
SVR
NO
NO
NO
NO
SI Child B e C
12
12
24
24
12/24
NO
SI
NO
SI
SI
95,5%
96,5%
98,5%
99%
87%
SI
SI
SI
12
24
12/24
SI
NO
±
96%
97%
96%
Fig 16- SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Ledipasvir + Sofosbuvir con o
senza Ribavirina (154-165 )
Somministrazione di Sofosbuvir e Ledipasvir con o senza Ribavirina per 12 o 24
settimane in soggetti mai trattati o già trattati senza successo precedentemente
hanno evidenziato in ampie casistiche risultati molto favorevoli con SVR variabili
da un minimo del 93% ad un massimo del 99%, senza differenze significative tra la
presenza o meno della Ribavirina e tra differenti periodi di somministrazione dei
farmaci. Ottimi risultati anche nel genotipo 1a (che presentava la maggioranza
rispetto all’1b).
I pazienti con cirrosi compensate hanno mostrano risultati simili ai non cirrotici.
Nelle cirrosi più serie, Child B o C si sono osservate risposte migliori aggiungendo
la Ribavirina; nel caso quest’ultimo farmaco non sia tollerato risultati sovrapponibili
si ottengono senza Ribavirina ma prolungando il trattamento per 24 settimane.
Comunque è lasciata la scelta allo specialista nei soggetti con cirrosi se trattare i
pazienti con Ledipasvir e Sofosbuvir per 24 settimane oppure per 12 settimane
associando la Ribavirina.
I più comuni effetti collaterali sono stati: stanchezza, nausea, cefalea, insonnia,
anemia quando è stata associata la Ribavirina.
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EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
PARITAPREVIR/Ritonavir + OMBITASVIR
(VIEKIRAX)+ DASABUVIR (EXVIERA) ±
RIBAVIRINA
Trattasi dell’associazione di un Inibitore di una Proteasi (Paritaprevir) + Ritonavir
che è in grado di rallentare l’eliminazione del Paritaprevir che quindi agisce più a
lungo (e in quantità minore) + un Inibitore della Proteina NS5A (Ombitasvir) e un
Inibitore Non Nucleotidico della Polimerasi (Dasabuvir). I primi 3 principi attivi
sono stai confezionati in una sola compressa il cui nome è VIEKIRAX
(somministrazione 2 compresse di seguito, 1 volta al giorno, dosaggio giornaliero
rispettivamente Paritaprevir 150 mg, Ritonavir 100 mg, Ombitasvir 25 mg). Il
Dasabuvir ha preso il nome commerciale di EXVIERA, da assumere 1 compressa al
mattino e alla sera, dosaggio giornaliero totale 250 mg). Questi farmaci della ditta
ABBVABVIE sono stati approvati e poi commercializzati dalla FDA il 19.12.2014 e
dall’EMA Europea il 17.1.2015. E’ in commercio in Italia (approvato dall’AIFA, dal
25 maggio 2015).
Dalla fine di luglio 2016 l’FDA americana ha approvato e immediatamente
commercializzato un nuovo tipo di confezione che racchiude tutti i prodotti sopra
menzionati in una sola pastiglia che viene assunta 1 al giorno. Si tratta in effetti di
una nuova formulazione, in quanto i farmaci hanno un rilascio prolungato. Il nuovo
nome è VIEKIRA XR.
L’efficacia di queste associazioni utilizzanti spesso anche la Ribavirina
sono riassunti nelle Fig.17.
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PARITAPREVIR + RITONAVIR + OMBITASVIR
(VIEKIRAX) +DASABUVIR (EXVIERA)
± RIBAVIRINA
PAZIENTI
CIRROSI
SETTIMANE RIBAVIRINA
SVR
Mai trattati
Mai trattati
Mai trattati
Mai trattati
NO
NO
SI
NO
12
12
12/24
12
NO
SI
SI
±
94,5%
97%
94%
98,5%
Mai e già trattati
Mai e già trattati
Mai e già trattati
Già trattati
Già trattati
Già trattati
Già trattati
40%
Si
25%
NO
SI
NO
NO
12
12
12
12
12/24
12
12
±
NO
±
SI
SI
±
SI ±
97,5%
100%
95%
97%
93%
98,5%
99%
Fig 17- SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Viekirax + Exvierar con o
senza Ribavirina (166-179)
Il trattamento con Viekirax ed Exviera con o senza Ribavirina è in grado di ottenere
Risposte Virologiche sostenute assai elevate (variabili da un minimo del 94% al
massimo del 100%). Tutto ciò nei pazienti mai trattati e in quelli già trattati e non
responsivi (compresi i precedenti non risponder). L’aggiunta della Ribavirina tende
ad aumentare lievemente le risposte (intorno al 3-4%).
Non sembra ci siano differenze significative tra genotipo 1a e 1b.
I soggetti con cirrosi compensata sono stati prevalentemente trattati con anche
aggiunta di Ribavirina. Il risultato ha ottenuto una SVR del 94,5% sia con 12 che
con 24 settimane di trattamento; invece nei già trattati 12 settimane hanno raggiunto
un SVR del 90% e di circa il 97% con 24 settimane .
E’ bene aggiungere che è preferibile evitare di trattare pazienti con cirrosi epatica
avanzata (Child B o C in quanto sono stati documentati casi di improvviso
scompenso epatico con elevati livelli di transaminasi, comparsa di ittero e
peggioramento della funzione epatica, comparsa di ascite, ecc. Chiaramente il
trattamento va in questi casi immediatamente interrotto. Un follow-up attento è
consigliabile sia eseguito anche nei soggetti con cirrosi compensata (Child A) in
quanto, anche se assai raramente sono stati documentati casi di scompenso epatico.
Gli effetti collaterali durante la terapia con questi farmaci sono stati: stanchezza in
circa il 30% dei casi, cefalea circa nel 25% , nausea nel 20%,15% il prurito, 10%
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diarrea e 9% insonnia. La sospensione del farmaco è avvenuta nell’1% dei trattati.
Nei pazienti trattati per 24 settimane le percentuali di effetti collaterali sono state più
evidenti con sospensione del trattamento nel 2% dei trattati.
Terminiamo il Genotipo 1 presentando tre nuovissimi prodotti non ancora
approvati in Italia. Lo saranno probabilmente i primi due all’inizio del
nuovo anno e il terzo successivamente.
EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
GRAZOPREVIR + ELBASVIR ± RIBAVIRINA
Sono stati utilizzati un inibitore della Proteasi di III generazione (Grazoprevir,
dosaggio 100 mg/die) e un Inibitore della Polimerasi non Nucleotidico (Elbasvir,
dosaggio 50 mg/die). Sono entrambi della Ditta Merk; ed ufficialmente già approvati
dal FDA Americana nel gennaio 2016 e dalla Commissione Europea (EMA) nel
luglio di quest’anno. Si troveranno in tutti i paesi d’Europa alla fine del 2016 o
all’inizio del 2017. I due prodotti sono forniti in una sola capsula, il cui nome
Commerciale è ZEPATIER.
Le risposte al trattamento sono riassunte nella figura 18
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GRAZOPREVIR + ELBASVIR ± RIBAVIRINA
PAZIENTI
Mai trattati
Mai trattati
Mai trattati
Mai trattati
Mai trattati
Mai trattati
Già trattati
Già trattati
CIRROSI
SI
50%
NO
NO
17%
50%
30%
6%
SETTIMANE RIBAVIRINA
12/18
12/18
12
12
12
12
12
12
±
±
±
NO
NO
Si
NO
NO
SVR
92%
94%
96%
92%
99%
96%
95%
99%
Fig 16- SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Grazoprevir + Elbasvir
(Zepatier) con o senza Ribavirina (180-188)
La somministrazione di Grazoprevir ed Elbasvir per 12 settimane in soggetti mai
precedentemente trattati o già trattati anche con cirrosi compensata hanno ottenuto
ottimi risultati: SVR circa 92-94% nel genotipo 1a e 95-99% nel genotipo 1b. In
questi casi l’aggiunta di Ribavirina non modifica le percentuali di risposte.
Circa il 12% dei genotipi 1a mostrano una mutazione (la cui eventuale presenza va
ricercata prima di iniziare la terapia). I pazienti che si sono imbattuti in questi virus
mutati trattati con Grazoprevir ed Elbasvir (indipendentemente da essere mai o già
trattati con o senza cirrosi mostrano una minore risposta terapeutica (SVR 54-58%).
In questi casi il trattamento deve essere protratto fino a 16 settimane e si deve
aggiungere la Ribavirina.
Gli effetti collaterali si sono mostrati modesti, consistenti in meno del 10% dei
trattati in :stanchezza, cefalea e nausea.
Sono stati osservati in circa l’1%dei pazienti un aumento delle transaminasi fino a 5
volte i valori normali. E’ stato anche evidenziato un aumento della bilirubina, 2,5
volte sopra la normalità nel 6% dei trattati, con l’impiego della Ribavirina, solo
nell’1% senza Ribavirina.
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EPATITE CRONICA C, Genotipo 1
SOFOSBUVIR + VELPATASVIR ± RIBAVIRINA
Con questa nuovissima associazione sono stati utilizzati il “classico” Sofosbuvir,
inibitore nucleotidico della Polimerasi (nome commerciale, Sovaldi dosaggio 400
mg/die) e un inibitore della Proteina NS5a (nome Commerciale Velpatasvir, alla dose
di 100 mg/die). I due prodotti della stessa casa farmaceutica (Gilead) sono forniti in
una sola compressa, il cui nome Commerciale è EPCLUSA. Velpatasvir ed Epclusa
sono stati approvati dalla FDA Americana il 28 giugno 2016 ed è stata raccomandata
dalla Commissione Europea una prossima approvazione da parte dell’EMA.
Potremo averlo in Italia il prossimo anno.
Le risposte al trattamento sono riassunte nella figura 19.
SOFOSBUVIR + VELPATASVIR
± RIBAVIRINA
PAZIENTI
Mai trattati
Mai trattati
Già trattati
Già trattati
Mai e già trattati (72%)
Mai e già trattati
Mai e già trattati
CIRROSI
NO
No
30%
50%
19%
SI Child B
Si Child B
SETTIMANE RIBAVIRINA
12
12
12
12
12
12
24
NO
NO
50%SI
50% Si
NO
50% SI
NO
SVR
100%
99%
97,5%
98%
99%
89%
86%
Fig 19- SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Sofosbuvir + Velpatasvir
(Esclusa) con o senza Ribavirina (189-197)
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La somministrazione di questi due farmaci per 12 settimane in soggetti mai
precedentemente trattati o già trattati con Interferone Peghilato e Ribavirina o con
inibitori delle protasi hanno ottenuto un’elevata SVR senza differenze tra genotipo
1b (99%) e 1a (98%), pur in presenza di mutazioni del virus. Anche soggetti con
cirrosi compensate hanno ottenuto SVR elevate. Nel caso di cirrosi avanzate (Child
B) sia nei trattati che in non trattati le percentuali di successo hanno raggiunto
l’89% senza differenze tra 12 e 24 settimane di terapia. L’aggiunta di Ribavirina non
sembra abbia modificato significativamente le risposte terapeutiche.
Gli effetti collaterali sono stati: 10% dei casi cefalea, debolezza, 5% nausea,
insonnia, 2% rash cutaneo. Segnalati circa l’1% di lievi incrementi di lipasi o
amilasi.
Sospensione della terapia: 0,2% dei trattati.
GENOTIPO 2
DAA+ Interferone Peghilato e Ribavirina
Gli Antivirali Diretti maggiormente valutati in associazione all’Interferone
Peghilato e Ribavirina (PR) sono stati:
• Daclatasvir
• Sofosbuvir
DACLATASVIR + PegIFN e RIBA (198,199)
Schema di trattamento: Daclatasvir (60 mg/die + PegIFN e Ribavirina per
12/16 settimane.
Questa associazione ha ottenuto una SVR (Risposta Virologica Sostenuta)
nell’83% dei casi nei Genotipi 2.
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SOFOSBUVIR + PegIFN e RIBA (200)
Schema di trattamento: Sofosbuvir 400 mg/die +PegIFN per 12 settimane.
L’SVR è risultata 93% nei mai trattati e 94% nei già trattati; risultati
simili, pur se in una modesta casistica anche in soggetti con cirrosi
compensata.
Nella “vita reale” risultati inferiori.
Più il tempo trascorre sempre meno viene consigliato l’impiego
dell’Interferone.
L’approccio terapeutico moderno maggiormente utilizzato nel Genotipo 2
è stato l’associazione Sofosbuvir (400 mg/die) associato a Ribavirina.
Considerando che la Ribavirina ha degli effetti collaterali si sono
sperimentate anche altre associazioni.
Quelle più utili si sono mostrate:
- Sofosbuvir (400 mg/die) + Daclatasvir (60 mg/die)
- Sofosbuvir (400 mg/die) + Velpatasvir (100 mg/die).
Questi due farmaci della stessa casa farmaceutica (Gilead) sono forniti in
una sola compressa, il cui nome Commerciale è EPCLUSA .
Quest’ultimo prodotto, approvato dalla FDA negli USA in data 28 giugno
2016 e dall’EMA nrl mese di luglio dello stesso anno.
Le risposte ai trattamenti, compresa l’associazione Sofosbuvir e Ribavirina
sono riassunte nella figura 20.
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GENOTIPO 2
NUOVE ASSOCIAZIONI TERAPEUTICHE
TERAPIA
settimane
già
trattati
cirrosi
SVR
NO e SI
27%
SI
29%
96%
93%
93,5%
85%
Sofosbuvir+Ribavirina
12
12
16/24
12/16
NO e SI
NO e SI
SI
28%
Sofosbuvir+Daclatasvir
12/24
NO e SI
NO e SI
95%
Sofosbuvir+Velpatasvir
12
12
24
NO
NO e SI
NO e SI
NO
NO e SI
SI Child B
95%
99,5%
86%
Fig 20- SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Sofosbuvir 400 mg/die+
Ribavirina( 133, 201-206,209); Sofosbuvir 400 mg/die+ Daclatasvir 60 mg/die (149, 207 208) e
Sofosbuvir 400 mg/die+Velpatasvir 100 mg/die (EPCLUSA )(189,192-194, 196)
La somministrazione di Sofosbuvir associato alla Ribavirina in soggetti con Epatite
Cronica C, genotipo 2 precedentemente mai trattati e in pazienti che non potevano
impiegare l’Interferone, hanno ottenuto, con 12 settimane di terapia, una SVR assai
elevata (circa 95%). I risultati sono stati superiori a quelli ottenuti con Interferone
Peghilato e Ribavirina per 24 settimane. Nei già trattati la risposta è stata inferiore,
soprattutto nei pazienti Non Responder; ma si è visto che prolungando la terapia a
16 settimane si arriva a un SVR superiore. La presenza di cirrosi ha evidenziato una
differenza inferiore di circa 8-9%, soprattutto nei già trattati. Gli effetti collaterali
corrispondono a quelli del Sofosbuvir e della Ribavirina.
La somministrazione di Sofosbuvir e Daclatasvir ha ottenuto assai buoni risultati in
12 settimane di terapia sia in soggetti mai che già trattati precedentemente, anche in
presenza di cirrosi. La presenza di Ribavirina in questa casistica non sembra avere
influito significativamente. Gli effetti collaterali riscontrati sono stati
fondamentalmente stanchezza, cefalea e nausea. Nel caso di cirrosi l’associazione è
stata provata per 16 ed anche 24 settimane, con risposte più che discrete.
Il confronto tra Sofosbuvir e Ribavirina con Sofosbuvir e Velpatasvir in soggetti mai
e già trattati anche con cirrosi compensata, ha evidenziato una SVR rispettivamente
del 94% e del 99%; anche con cirrosi compensata sono stati raggiunte SVR fino al
100% dei trattati. Il trattamento di cirrosi avanzate (Child B) con una terapia di 24
settimane ha ottenuto SVR dell’86% .Gli effetti collaterali sono stati: cefalea,
debolezza, nausea, insonnia.
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GENOTIPO 3
DAA+ Interferone Peghilato e Ribavirina
Gli Antivirali Diretti maggiormente valutati in associazione all’Interferone
Peghilato e Ribavirina (PR) sono stati, come per il Genotipo 3:
• Daclatasvir
• Sofosbuvir
DACLATASVIR + PegIFN e Riba (198,199)
Schema di trattamento: Daclatasvir (60 mg/die + PegIFN e Ribavirina per 12/16
settimane.
Questa associazione ha ottenuto una SVR (Risposta Virologica Sostenuta) nel 69,5%
dei casi.
SOFOSBUVIR + PegIFN e Riba (200)
Schema di trattamento: Sofosbuvir (400 mg/die + PegIFN e Ribavirina) per 12
settimane.
Questa associazione ha ottenuto una SVR (Risposta Virologica Sostenuta) del 83%
nei mai e già trattati con e senza cirrosi.
Anche per il genotipo 3 come per il 2 l’approccio terapeutico
maggiormente utilizzato in questo genotipo dalla scoperta dei nuovi
antivirali, è stato l’associazione Sofosbuvir (400 mg/die) e Ribavirina per
una durata di 24 settimane.
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Considerando che la Ribavirina ha degli effetti collaterali e che le risposte
terapeutiche sono state non del tutto soddisfacenti, in particolare nei casi di
pazienti già trattati e con cirrosi, si sono sperimentate altre associazioni e
si stanno incrementando gli studi per ottenere i migliori risultati possibili.
I dati più nuovi assai utili si sono mostrati:
-Sofosbuvir (400 mg/die) + Daclatasvir (60 mg/die)
-Sofosbuvir (400 mg/die) + Velpatasvir (100 mg/die) .
L’efficacia dei Farmaci sono riportati nella figura 21.
GENOTIPO 3
NUOVE ASSOCIAZIONI TERAPEUTICHE
già
TERAPIA
Sofosbuvir+Ribavirina
Sofosbuvir+Daclatasvir
Sofosbuvir+Velpatasvir
∗ +Ribavirina
settimane
12
24
24
24
12
12
12/16
12
12
12
12
12
trattati
NO
SI
NO
SI
SI NO
SI e NO
SI e NO
SI e NO
SI e NO
NO
SI e NO
NO
Cirrosi
NO
SI
NO
NO
NO
SI
SI
30%
SI Child B
NO
NO
NO
SVR
56%
62%
92%
87%
94,5%
63%
88%
95%
85%*
94%
100%
88%
Fig 21- SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Sofosbuvir 400 mg/die +
Ribavirina(133,20,203-205),); ;Sofosbuvir 400 mg/die + Daclatasvir, 60 mg/die (149, 210-212)
e Sofosbuvir 400 mg/die+Velpatasvir 100 mg/die (EPCLUSA) (189,190.192,194-196)
La somministrazione di Sofosbuvir associato alla Ribavirina in soggetti con Epatite
Cronica C genotipo 3, precedentemente mai trattati e in pazienti che non potevano
impiegare l’Interferone, hanno ottenuto, con 12 settimane di terapia, una SVR di
poco inferiore a quella osservata nel gruppo controllo a cui era stato dato
l’Interferone Peghilato e Ribavirina (circa 58,5% contro 63%). Nei già trattati l’SVR
è risultata assai ridotta (30%). Aumentando la durata del trattamento a 16 settimane
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l’SVR ha raggiunto il 62%.
La durata, negli ultimi anni consigliabili, è stata di 24 settimane. In questo modo
l’SVR nei soggetti senza cirrosi la percentuale ha raggiunto il 92% nei mai trattati e
l’ 87% nei già trattati. L’SVR è risultata significativamente inferiore nei soggetti
cirrotici, in particolare nei già trattati, che ha raggiunto il 62% di risposte.
Gli effetti collaterali hanno riguardato soprattutto la Ribavirina, in particolare nelle
cirrosi con anemia. Riguardo al Sofosbuvir si sono osservati, nel 15-20% dei trattati,
stanchezza, prurito, cefalea, insonnia.
Sofosbuvir e Daclatasvir hanno ottenuto nel genotipo 3 buoni risultati in assenza di
cirrosi. Se quest’ultima è presente è meglio prolungare la terapia almeno a 16
settimane.
Anche nel genotipo 3 l’associazione Sofosbuvir e Velpatasvir è riuscita a ottenere
SVR dagli 88 al 100%. Gli effetti collaterali sono modesti: nausea, stanchezza,
cefalea.
-GENOTIPO 4
DAA+ Interferone Peghilato e Ribavirina
Gli Antivirali Diretti maggiormente valutati in associazione
all’Interferone Peghilato e Ribavirina (PR) o alla sola Ribavirina
sono stati:
• Sofosbuvir
• Daclatasvir
SOFOSBUVIR + PegIFN e RIBA (133)
Schema di trattamento: Sofosbuvir (400 mg/die + PegIFN per 12
settimane. Pazienti mai trattati o non responsivi a precedente terapia
hanno mostrato una SVR del 96%.
.
SOFOSBUVIR + RIBAVIRINA (213-215)
Schema di trattamento: Sofosbuvir (400 mg/die+Riba per 12 o 24
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settimane. Nei soggetti mai trattati la SVR è stata rispettivamente 81,5% e
96%. Nei soggetti già trattati rispettivamente del 65% e 89%. Circa il 30%
dei pazienti avevano cirrosi compensata.
DACLATASVIR + PegIFN e RIBA (216,217)
Schema di trattamento: Daclatasvir (60 mg/die 12 settimane + PegIFN
prolungato fino alla settimana 24.
Pazienti mai trattati SVR 83% o non responsivi a precedente terapia
hanno mostrato una SVR del 96%.Gli effetti collaterali sono comparabili a
quelli dell’Interferone Peghilato e Ribavirina.
Gli studi concernenti il genotipo 4 sono stati inizialmente relativamente
meno estesi rispetto a quelli condotti sugli altri genotipi (soprattutto i
genotipi 1). E’ da sottolineare che nell’ultimo anno le ricerche hanno
mostrato una svolta con risultati più che soddisfacenti.
Anche in questo genotipo sono stati valutati associazioni di vari antivirali
cercando di escludere l’Interferone e, quando possibile, anche la
Ribavirina.
Le ricerche hanno riguardato:
Sofosbuvir + Simeprevir
Sofosbuvir + Daclatasvir
Sofosbuvir + Ledipasvir (HARVONI)
Viekirax + Exviera
Grazoprevir + Elbasvir (Zepatier)
Sofosbuvir + Velpatasvir (Epclusa)
I risultati ottenuti finora con le Associazioni di antivirali sono riassunti
nelle figure 20 e 21.
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GENOTIPO 4
NUOVE ASSOCIAZIONI TERAPEUTICHE
già
TERAPIA
Sofosbuvir+Simeprevir
Sofosbuvir+Daclatasvir
Sofosbuvir+Ledipasvir
settimane
trattati cirrosi Ribavirina
SVR
12
12
24
12
12
SI e NO
52%
SI e NO
SI e NO
SI e NO
Si e NO
30%
SI
NO
Child B
±
NO
NO
NO
SI
92%
96%
83%
97%
99%
12
12
12
12
24
12
SI e NO
SI e NO
SI e NO
SI e NO
SI e NO
SI
23%
20%
14%
SI
SI
SI
NO
93%
95%
99%
95%
95%
88%
SI
NO
Fig 20- SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Sofosbuvir, 400 mg/die+
Simeprevir, 150 mg(die) ± Ribavirina (218-222) Sofosbuvir, 400 mg/die + Daclatasvir, 60
mg/die ± ribavirina) (223,224); Sofosbuvir 400 mg/die + Ledipasvir 90 mg/die (HARVONI) ±
Ribavirina (225-228)
L’associazione di Sofosbuvir e Simeprevir ha ottenuto risultati molto favorevoli sia in
soggetti mai trattati che già trattati e non responsivi. Simili i risultati in presenza di
fibrosi; più basse quando era presente cirrosi. In questi casi si è mostrato
consigliabile l’aggiunta di Ribavirina o il prolungamento della terapia a 24
settimane. Gli effetti collaterali sono consistiti nella comparsa di modesti rash
cutanei, prurito, foto sensitività e , anche se raramente, iperbilirubinemia.
Buone risposte terapeutiche sono state ottenute con Sofosbuvir + Daclatasvir.
In pazienti con cirrosi avanzata (Child B e C) si ottiene una SVR assai elevata (anche
se in casistiche per ora assai modeste) in 12 settimane di terapia utilizzando anche la
Ribavirina. Per quanto riguarda gli effetti collaterali, sono stati poco frequenti
consistenti in tosse, episodi di diarrea, insonnia, naso faringite, infezioni delle vie
aeree superiori.
Impiegando Sofosbuvir e Ledipasvir si sono ottenute SVR superiori al 90% in
pazienti non trattati e già trattati. In presenza di cirrosi è stato necessario un
trattamento più prolungato o l’aggiunta di Ribavirina. Gli effetti collaterali sono
consistiti, quando presenti, in stanchezza, prurito, nausea, diarrea.
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GENOTIPO 4
NUOVE ASSOCIAZIONI TERAPEUTICHE
già
TERAPIA
Par/Rit/Omb
Elbasvir+grazoprevir
Sofosbuvir+Velpatasvir
settimane
12
12
12/16
12/24
12
12
12
12/16/18
12
12
12/24
12
trattati
cirrosi ribavirina
NO
NO
SI
NO
NO e SI
SI eNO
NO e Si
SI
NO
NO
NO
6%
SI relapser NO
SI (NR)
SI e NO
30%
SI e NO
SI e NO
NO
19%
SI Child B
Si Child B
NO
50% SI
SI
SI
SI
NO
9%
±
±
±
SVR
96%
100%
98%%
97%
100%
97%
97&
100%
100%
95%
100%
94%*
Fig 21- SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Paritoprevir 150 mg/die+
Ritonavir 100 mg/die + Ombitasvir 25 mg(die (VIEKIRAX) ± Ribavirina (229-232) Elbasvir
50 mg/die + Grazoprevir 100 mg/die (ZEPATIER), ± ribavirina) (233-238 ); Sofosbuvir 400
mg/die + Velpatasvir 100 mg/die (EPCLUSA) ± Ribavirina ( 189,193,194,196,197)
Pazienti mai precedentemente trattati, affetti da epatite cronica C senza cirrosi, la
terapia con Paritopravir, Ritonavir e Ombitasvir (VIEKIRAX) per 12 settimane ha
ottenuto una SVR di 92%. Aggiungendo, in un altro gruppo randomizzato, la
Ribavirina l’SVR è risultata del 100%.
Soggetti precedentemente trattati con Interferone Peghilato e Ribavirina non
responsivi, la somministrazione degli stessi farmaci con Ribavirina per 12 settimane,
l’SVR è risultata del 100%. Circa il 30% dei trattati hanno accusato cefalea.
In presenza di cirrosi compensate di pazienti mai e già trattati è stata sempre
aggiunta la Ribavirina. La durata del trattamento variava da 12 a 16 ed anche a 24
settimane. La risposta virologica sostenuta è stata decisamente soddisfacente.
Sembra che il ruolo della Ribavirina abbia, in questi casi, un sicura importanza.
I due nuovi farmaci (Elpasvir e Grazoprevir (venduti in una sola pastiglia, dal nome
di ZAPATIER) saranno in Italia all’inizio del prossimo anno.
Le sperimentazioni eseguite hanno dimostrato che 12 settimane di terapia sono in
grado si raggiungere una SVR del 97-100% in soggetti mai precedentemente trattati
e senza cirrosi. Sembra che potrebbero essere sufficienti anche 8 settimane (ma si
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attendono conferme).
Per quanto riguarda i già trattati esistono delle differenze tra i Relapser, i Non
Responder e la presenza o meno di cirrosi (compensata).
Bisogna agire sul periodo di trattamento (12,16 o 18 settimane) e sull’impiego della
Ribavirina. In questo modo si raggiungono SVR del 100%. Gli effetti collaterali sono
modesti (lieve nausea, cefalea, spossatezza). Raramente lieve aumento delle
transaminasi e/o della bilirubina.
Pur se ha riguardato casistiche moderate l’associazione di Sofosbuvir e Velpatasvir,
quasi sempre senza Ribavirina, ha ottenuto notevoli successi con SVR variabili da
94% a 100%.
Anche soggetti con cirrosi child B, prolungando la terapia oltre le 12 settimane o
utilizzando la Ribavirina, l’SVR ha mostrato identici risultati Gli effetti collaterali
sono stati modesti e sono consistiti in nausea, stanchezza, cefalea, naso faringite.
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CONCLUSIONI
In conclusione numerosi sono i vantaggi dei nuovi farmaci ed è facile
elencarli:
• Tutti i genotipi sono trattabili.
• I nuovi prodotti sono nettamente più efficaci di quelli impiegati
precedentemente.
• Tutti presentano meno effetti collaterali.
• Si assumono per bocca.
• I periodi di trattamento sono più brevi.
• Si ottengono ottime risposte senza l'uso dell'Interferone.
• Rispondono bene anche le cirrosi epatiche compensate e persino (con
attenzione) le scompensate.
• Rispondono bene anche i pazienti precedentemente trattati e non
responsivi.
Infine le nuove terapie si sono dimostrate attive anche in situazioni dove il
precedente trattamento risultava meno efficace e soprattutto gravato da
maggiori effetti collaterali e interferenze con farmaci che i pazienti spesso
sono obbligati ad assumere. Mi riferisco in particolare alle coinfezioni
HCV/HIV ed ai trapiantandi e trapiantati di fegato.
Farò solo alcune considerazioni trattandosi di argomenti molto specialistici
che richiedono scelte non semplici, molta esperienza e grande attenzione
nel seguire il paziente.
Coinfezione HIV/HCV
La progressione della malattia epatica nei pazienti con entrambe le
infezioni (HIV/HCV) è più rapida rispetto a quanto osservato nei soggetti
con la sola Epatite C.
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Impiegando l’Interferone Peghilato e la Ribavirina l’efficacia terapeutica
risultava inferiore rispetto ai pazienti senza la positività dell’HIV. Anche
gli effetti collaterali erano più evidenti.
Con i nuovi farmaci l’efficienza nel bloccare o eliminare il virus
dell’epatite C sono nettamente incrementate con risultati che
frequentemente risultano simili ai soggetti monoinfettati.
Tuttavia il problema principale nel trattare questi pazienti riguarda le
possibili interreazioni tra i farmaci utilizzati contro l’HCV e quelli contro
l’HIV; è necessaria profonda attenzione per l’influenza che i nuovi
antivirali per il Virus C possono esercitare sui farmaci antiretrovirali
impiegati contro l’HIV, con conseguenze serie, in particolare con riduzione
dell’attività terapeutica e aumento della tossicità.
E’ necessario che la terapia anti HCV/anti HIV sia diretta o coordinata
dall’ Infettivologo, esperto nel trattamento dei pazienti HIV positivi.
In questo modo si osserva che l’attività anti HCV non è molto dissimile da
quella riscontrata nei monoinfettati (239-245).
Potremmo riassumere il tutto dicendo che i portatori di HCV e HIV
dovrebbero essere trattati per eliminare l’HCV nello stesso modo,
come coloro che sono HIV negativi, purché, come dicevo, sia fatta
grande attenzione ai farmaci somministrati per l’HIV; in pratica
devono essere scelti gli antiretrovirali per l’HIV che vengano poco
influenzati dai prodotti per l’Epatite C e, ovviamente, che a loro volta
non influenzino i farmaci per combattere il virus dell’epatite C.
TRAPIANTO di FEGATO
La ricomparsa del Virus dell’epatite C dopo il trapianto è universale. La
ripresa dell’epatite cronica C in alcuni casi può avere un andamento assai
aggressivo, riportando i pazienti a una cirrosi epatica nel giro di 2-4 anni.
Il migliore approccio sarebbe ovviamente quello di negativizzare il virus
prima del trapianto. Questo scopo era quasi impossibile da ottenere con
l’Interferone Peghilato e Ribavirina ed anche con l’aggiunta di Telaprevir e
Boceprevir a causa degli effetti collaterali, considerando le condizione
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critiche dei trapiantandi.
Con i trattamenti privi di Interferone il quadro sta cambiando totalmente
anche in questo campo.
Per quanto riguarda i già trapiantati bisogna considerare che i pazienti
assumono costantemente farmaci antirigetto. L’approccio antivirale è
variabile come per i non trapiantati in funzione del genotipo, dello stadio
della malattia, del periodo trascorso dal trapianto, da eventuali pregressi
precedenti tentativi terapeutici.
E’ necessario sottolineare che la terapia antivirale, sia prima che dopo il
trapianto, deve essere lasciata ai Centri Trapianti, in quanto i pazienti sono
spesso delicati e sono sotto trattamento con farmaci immunosoppressori,
antirigetto.
Riassunto dei nuovi antivirali
Prima di elencare molto brevemente tutti i farmaci contro l’Epatite C che
abbiamo oggi a disposizione ed altri che avremo fra breve, ritengo utile
premettere come i farmaci vengono commercializzati.
Esistono Agenzie specialistiche che si avvalgono di super esperti per
valutare le sperimentazioni eseguite, gli effetti collaterali, i vantaggi
rispetto a prodotti già impiegati. A parte quelle presenti nei singoli Stati le
più note e importanti Agenzie mondiali sono: la FDA (FOOD and DRUG
ADMINISTRATION) degli stati Uniti d’America e l’EMA (EUROPEAN
MEDICINES AGENCY) che si trova in Europa (attualmente a Londra,
con la speranza che si possa trasferire a Milano).
Dopo l’approvazione della FDA il prodotto è immediatamente
commercializzato negli USA. Quando L’EMA approva il farmaco tutte le
Nazioni Europee dovrebbero approvarlo entro 90-100 giorni.
In Italia esiste l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per la valutazione e
la messa in commercio dei nuovi prodotti nella nostra Nazione. Vorrei
aggiungere che queste Agenzie (o meglio i loro esperti) continuano a
monitorare tutti i farmaci, pronti a valutarne l’utilità nella “Vita Reale”, le
loro controindicazioni, le influenze esercitate dall’eventuale assunzione di
altri prodotti, ecc. Lo scopo è quello di segnalare ai Medici problemi e
rischi per i pazienti, fino a giungere al ritiro dal commercio dei farmaci che
presentino un elevato rapporto tra rischi e benefici.
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Ed ecco gli antivirali che gli Epatologi, e soprattutto i pazienti trattati,
chiamano “miracolosi”.
Riassumo la situazione riguardante i principali nuovi Antivirali studiati,
che sono stati commercializzati e quelli attualmente disponibili per il
trattamento dell’Epatite C. Riportati in blu quelli non più utilizzati o non
commercializzati in Italia, in rosso i farmaci non ancora in commercio in
Italia.
TELAPREVIR (Incivo della Jansen-Cilag o Incivek della Vertex).
Approvato dalla FDA il 23.5.2011 e dall’EMA il 19.9.2011. In Italia dal
2013 ha iniziato ad essere somministrabile con il SSN.
Il 21.11.2014 l’AIFA ha negoziato con la Jansen-Cilag l’approvazione con il
SSN del Simeprevir (farmaco nettamente più innovativo e vantaggioso),
riclassificando l’Incivo in fascia C.
Il 26.8 2014 la Vertex ha bloccato la vendita del Telaprevir negli USA considerando
i nuovi trattamenti decisamente più innovativi.
BOCEPREVIR (Victrelis della Merck) approvato il 13.5.2011 dalla FDA e
il 18.7.2011 dall’EMA. In Italia dal 2013 ha iniziato ad essere
somministrabile con il SSN. La Ditta produttrice (Merk) dalla primavera
del 2015 decise di non renderlo più commerciabile negli USA dalla fine
del 2015. Ciò anche in quanto avevano programmato il lancio per l’anno
successivo di due nuovi farmaci più efficaci e con assai minori effetti
collaterali (Grazoprevir ed Elbasvir).
SOFOSBUVIR (Sovaldi della Gilead). Approvato dalla FDA il 6
dicembre 2013 e dall’EMA il 16 gennaio 2014. In Italia l’approvazione
dell’AIFA è avvenuta il 29 settembre 2014 e ha iniziato ad essere
distribuito (con il SSN) dal gennaio 2015.
SIMEPREVIR (Olysio della Jansen) approvato dalla FDA il 22 novembre
2013 e dall’EMA il 14.5 2014. In Italia l’AIFA l’ha approvato per il SSN
nell’ottobre 2014, ma ha iniziato ad essere distribuito dal febbraio 2015.
DACLATASVIR (Daklinza della Bristol-Myers Squibb) è stato approvato
dall’EMA il 22.8.2014. E’ stata richiesta l’approvazione anche alla FDA
che inizialmente l’aveva inserita negli urgenti, considerandolo molto
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innovativo. Poi il 13.2.2015 ha ripreso un iter normale per l’approvazione
Nel luglio 2015 l’FDA americana ha approvato l’impiego del Daclatasvir
associato al Sofosbuvir nei pazienti con epatite cronica C, genotipo 3.
Nel febbraio 2016 l’FDA ha modificato la delibera decidendo che
all’associazione Daclatasvir e Sofosbuvir poteva essere aggiunta la
Ribavirina e che si sarebbe potuto trattare anche il genotipo 1. Inoltre la
terapia poteva estendersi all’ Epatite Cronica C HIV positivi, alle cirrosi
scompensate e ai trapiantati di fegato. Il farmaco è approvato in Italia.
ASUNAPREVIR (della Bristol-Myers Squibb). Richiesta l’approvazione
alla FDA e all’EMA nell’aprile 2014. E’ stato sperimentato insieme al
Daclatasvir con buoni risultati; questa associazione è stata approvata e
commercializzata in Giappone dal luglio 2014. Nell’ottobre 2014 la Casa
Farmaceutica ha ritirato dalla FDA la domanda di approvazione
dell’associazione dei due farmaci.
PARITAPREVIR/Ritonavir + OMBITASVIR (Viekirax della AbbVie).
DASABUVIR (Exviera della AbbVie).
Il Viekirax e l’Exviera sono stati approvati e poi commercializzati dalla
FDA il 19.12.2014 e dall’EMA Europea il 17.1.2015. E’ in commercio in
Italia (approvato dall’AIFA) dal 25 maggio 2015.
Dalla fine di
luglio 2016 l’FDA americana ha approvato, e
immediatamente commercializzato, un nuovo tipo di confezione che
racchiude tutti i prodotti sopra menzionati in una sola pastiglia che viene
assunta 1 al giorno. Si tratta in effetti di una nuova formulazione, in quanto
i farmaci hanno un rilascio prolungato. Il nuovo nome è VIEKIRA XR.
SOFOSBUVIR+LEDIPASVIR (i due farmaci sono forniti in una sola
pastiglia col nome di HARVONI della Gilead). L’Harvoni è stato
approvato dalla FDA nell’ottobre 2014 e dall’EMA nel novembre dello
stesso anno. Alla fine di febbraio 2015 è avvenuto un accordo tra l’AIFA e
la Gilead: l’Harvoni, quando sarebbe stato approvato, avrebbe potuto
essere distribuito allo stesso prezzo con cui veniva venduto il solo
Sofosbuvir. E’ a disposizione in Italia (approvato dall’AIFA) dal maggio
2015.
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GRAZOPREVIR (della Merck)
ELBASVIR (della Merk).
Sono stati ufficialmente approvati dalla FDA Americana nel gennaio 2016
e dalla Commissione Europea (EMA) nel luglio 2016. Si troveranno in
tutti i paesi d’Europa alla fine del 2016 o all’inizio del 2017. I due prodotti
sono forniti in una sola capsula, il cui nome Commerciale è ZEPATIER.
VELPATASVIR (della Gilead)
Il Velpatasvir è anche fornito in una sola compressa insieme al Sofosbuvir
(appartengono alla stessa casa farmaceutica). Il nome commerciale di
questa associazione è EPCLUSA.
Velpatasvir ed Epclusa sono stati approvati dalla FDA Americana il 28
giugno 2016 e dall’EMA l’11 luglio 2016. Verrà commercializzato in
Europa all’inizio del nuovo anno.
Dopo queste premesse, seguendo gli ultimi suggerimenti dell’AASL
(American Association For the Study of the Liver) e dell’IDSA (Infection
Disease Society of America), della World Health Organization, dell’AISF
(Associazione Italiana Studio Fegato), cerco di riassumere sinteticamente
le indicazioni riguardanti
i nuovi approcci terapeutici. E’ bene
sottolineare che i dati necessitano di costanti aggiornamenti a causa delle
continue nuove ricerche che vengono pubblicate o presentate ai Congressi.
I cambiamenti sono legati anche al fatto che le esperienze passano dalle
sperimentazioni dove la casistica è attentamente selezionata alla “vita
reale”, in cui quasi tutti i pazienti vengono trattati (con malattie più
avanzate, affetti anche da altre patologie, ecc).
Vorrei aggiungere che le indicazioni possono essere lievemente differenti
in quanto sono diversi i gruppi di pazienti trattabili. Ad esempio in USA
chiunque può essere trattato purché compri i farmaci (direttamente o
attraverso un’Assicurazione); in Italia i suggerimenti riguardano coloro
che possono essere trattati con il SSN (gratuitamente): quindi si tratta di
soggetti che sono affetti da un’epatite cronica C più avanzata.
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Attualmente possono essere trattati con il SSN nel nostro
Paese pazienti affetti da Epatite cronica C, Genotipi 1, 2, 3 e 4
con le seguenti caratteristiche:
• Epatite cronica con fibrosi METAVIR ≥3 (o corrispondente Ishak).
• Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con
risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali
non candidabili a trapianto.
• Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCVcorrelate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo,
sindromi linfoproliferative a cellule B).
• In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC
all'interno dei criteri di Milano con la possibilità di una attesa in
lista di almeno 2 mesi
• Recidiva di epatite dopo trapianto di fegato con fibrosi METAVIR ≥2
(o corrispondente Ishak) o fibrosante colestatica.
• Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di
midollo con fibrosi METAVIR ≥2 (o corrispondente Ishak).
E’ chiaro che per l’Italia mi riferisco alla rimborsabilità, in altre parole alla
possibilità della loro somministrazione con il Sistema Sanitario Nazionale.
La sottolineatura in rosso significa che i farmaci non sono ancora
somministrabili in Italia.
Terapia del Genotipo 1
Mai trattati senza cirrosi
•
•
•
•
Sofosbuvir + Ledipasvir x 12 settimane
Sofosbuvir + Daclatasvir x 12 settimane
Viekirax+Exviera x 12 settimane
Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12 settimane (è discusso se
aggiungere la Ribavirina nel genotipo 1a)
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• Grazoprevir + Elbasvir x 12 settimane
• Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.
Mai trattati con cirrosi compensata
• Sofosbuvir + Ledipasvir x 12 settimane .
• Sofosbuvir + Daclatasvir ± Ribavirina x 12/24 settimane (è discusso
se progredire per 24 settimane nel genotipo 1a con cirrosi).
• Viekirax+Exviera ± Ribavirina x 12/24 settimane (con Ribavirina
nel genotipo 1a e, se è presente, cirrosi nel genotipo 1b; nel genotipo
1a con cirrosi la terapia dovrebbe durare con Ribavirina per 24
settimane).
• Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12/24 settimane (con cirrosi
24 settimane; è discusso se aggiungere la Ribavirina nel genotipo 1a,
per 24 settimane con cirrosi).
• Grazoprevir + Elbasvir ± Ribavirina x 12/16 settimane (con cirrosi
genotipo 1a proseguire per 16 settimane).
• Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.
Già trattati e non responsivi senza cirrosi
• Sofosbuvir + Ledipasvir x 12 settimane.
• Sofosbuvir + Daclatasvir x 12 settimane.
• Viekirax+Exviera ± Ribavirina x 12 settimane (con Ribavirina nel
genotipo 1a).
• Sofosbuvir + Simeprevir ± x 12 settimane.
• Grazoprevir+Elbasvir ± Ribavirina x 12/16 settimane (è discusso
nel genotipo 1a se aggiungere Ribavirina per 16 settimane).
• Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.
Già trattati e non responsivi con cirrosi
• Sofosbuvir + Ledipasvir ± Ribavirina x 12/24 settimane (12
settimane con Riba o 24 settimane senza Riba)
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• Sofosbuvir + Daclatasvir ± Ribavirina x 12/24 settimane (12
settimane con Riba o 24 settimane senza Riba. Alcuni suggeriscono
anche 24 settimane con Riba).
• Viekirax+Exviera + Ribavirina x 12 settimane (per 24 settimane nel
genotipo 1a).
• Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 24 settimane. (12 settimane
con Riba o 24 settimane senza Riba. Alcuni suggeriscono anche 24
settimane con Riba).
• Grazoprevir + Elbasvir ±Ribavirina x 12/16 settimane (16 settimane
nel genotipo 1a).
• Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.
Terapia del Genotipo 2
Mai e già trattati senza cirrosi
.
• Sofosbuvir + Ribavirina x 12 settimane.
• Daclatasvir + Sofosbuvir x 12 settimane.
• Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.
Mai e già trattati con cirrosi
• Sofosbuvir + Ribavirina x 12/16 settimane.
• Daclatasvir +Sofosbuvir x 16/24 settimane.
• Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.
Terapia del Genotipo 3
Mai e già trattati senza cirrosi
• Sofosbuvir + Ribavirina x 24 settimane.
• Sofosbuvir + Daclatasvir x 12 settimane.
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Mai e già trattati con cirrosi
• Sofosbuvir + Ribavirina x 24 settimane.
• Sofosbuvir + Daclatasvir ± Ribavirina x 24 settimane (conviene
aggiungere la Ribavirina nei già trattati).
• Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.
Terapia del Genotipo 4
Mai e già trattati senza cirrosi
•
•
•
•
•
Sofosbuvir + Ledipasvir x 12 settimane.
Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirina x 12 settimane.
Viekirax + Ribavirina x 12 settimane.
Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12 settimane.
Grazoprevir + Elbasvir x 12/16 settimane (16 settimane se
precedentemente hanno presentato non risposta).
• Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.
Mai e già trattati con cirrosi
•
•
•
•
•
Sofosbuvir + Ledipasvir ± Ribavirina x 12/24 settimane.
Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirina x 12/24 settimane.
Viekirax + Ribavirina x 12/24 settimane.
Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12/24 settimane.
Grazoprevir + Elbasvir x 12/16 settimane (16 settimane se
precedentemente hanno presentato non risposta).
• Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.
Ho l’impressione che queste tabelle dovrannp spesso essere modificate sia
per i nuovi studi con allargamento delle casistiche, sia per l’aggiunta di
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farmaci ancora più efficaci, con minori effetti collaterali e che forse
otterranno risposte definitive in tempi più brevi
ULTIMA RIFLESSIONE
In questa rassegna sono stati riportati molti dati, tante percentuali con
risultati estremamente favorevoli. Inoltre abbiamo visto come gli effetti
collaterali dei nuovi farmaci sembrano proprio facilmente sopportabili.
Da quando i giornali hanno iniziato a riportare, con sempre maggiore
enfasi, queste novità che sembravano rincorrersi, nel giro di pochi mesi
hanno tutti sottolineato con perplessità e stupore ancora maggiore i costi
di questi trattamenti rivoluzionari. Persino nel nome del farmaco più
rappresentativo (SOvaLDI) si può leggere la parola SOLDI!
Dal 2005 dirigo un Forum riguardante le malattie del Fegato sul Corriere
della Sera “on line”, nella sezione Salute (http://forum.corriere.it/fegato) e
da allora ho ricevuto circa 7000 domande, alle quali ovviamente ho
sempre risposto
Da oltre un anno noto nei pazienti aumentare, accanto alla gioia per le
nuove scoperte, anche la preoccupazione di non poter usufruire subito di
questi farmaci: tutti giustamente si chiedono quando avremo a
disposizione per tutti con il SSN tutte le nuove terapie. Quali scelte
saranno fatte?
In altre parole cosa aspettiamo prossimamente in Italia?
Cerco di dare alcune risposte telegrafiche, premettendo che le date
potrebbero essere (di poco) differenti.
Entro l’inizio del prossimo anno avremo a disposizione il Grazoprevir e
l’Elbasvir (della ditta Merck) e poco più tardi il Velpatasvir (della ditta
Gilead). Poi ne seguiranno altri, anche se forse più lentamente.
Il maggior numero di prodotti hanno fatto abbassare i prezzi (anche se
sempre troppo alti; i prossimi avranno (si spera) un ulteriore calo.
Nella mia prima Brochure del 2014 riguardante le future nuove terapie,
quando aspettavamo in Italia il Sofosbuvir appena commercializzato negli
USA, sottolineavo l’urgenza per i pazienti con malattia avanzata,
tranquillizzando gli altri; scrivevo che un’epatite C con scarsa attività
infiammatoria e soprattutto scarsa presenza di fibrosi nel fegato poteva
tranquillamente aspettare 2-3 anni senza alcun problema.
In effetti poi le nuove terapie sono iniziate per le epatiti più aggressive,
per le cirrosi, i trapiantandi, ecc.
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Intanto il tempo trascorre; nel frattempo ho scritto un II aggiornamento ed
ora il III.
Onestamente mi aspetterei da “chi di dovere” una programmazione:
decidere, ad esempio, che in Primavera del 2017 si tratteranno con il SSN
coloro che hanno un Fibroscan superiore a 7,5-8 kPa (Metavir superiore a
1,5-2) e due anni più tardi i restanti pazienti.
Infine da qualche mese moltissimi pazienti affetti da un’epatite cronica con
scarsa o media fibrosi (Metavir F1 o F2, Fibroscan inferiore a 10 kPa)
sono alla ricerca di vari Paesi dove si possano trovare facilmente prodotti
generici al costo estremamente basso. Ricevo molte mail con queste
domande.
Fino a poco tempo fa ero perplesso per il rischio di trovare farmaci che
non solo potessero risultare poco attivi, ma anche tossici; ora sto
lentamente cambiando idea. E’ chiaro che bisognerebbe agire con
prudenza, rivolgendosi a Paesi con capacità mediche e farmacologiche
avanzate dove esistono farmaci generici con lo stesso principio attivo.
sovrapponivili a quelli originali. In Asia, ad esempio vengono trattate e
guariscono migliaia di persone affette da epatite cronica C anche con
fibrosi avanzate e cirrosi.
Comunqe sono decisamente ottimista.
In un futuro non troppo lontano l’epatite C in Italia potrà essere sradicata;
a questo scopo è fondamentale che si scoprano attraverso la
determinazione della presenza del virus i numerosi pazienti che ancora
ignorano di esserne portatori, considerando che anche forme avanzate di
malattie epatiche spesso non danno disturbi importanti.
Infine il passo successivo dovrà essere la messa a punto di un valido
vaccino. In questo modo sarà vinta non solo l’epatite B con il vaccino che
usiamo da decenni, ma anche l’epatite C. A quel punto gli Epatologi
insieme a tanti altri specialisti (soprattutto Cardiologi, Diabetologi e
Dietologi) si dovranno occupare di quella patologia che nel mondo
Occidentale è chiamata l’epidemia del ventunesimo secolo: la Steatosi e la
Steatoepatite (il cosiddetto fegato grasso) che fa ormai parte della
cosiddetta Sindrome Metabolica; è assai spesso accompagnata da obesità,
dislipidemie, ipertensione arteriosa, patologie cardiovascolari ed altro.
I giovani Epatologi fortunatamente non si occuperanno quasi più di epatiti,
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ma avranno ancora da lavorare: consiglio loro di estendere le conoscenze
alle suddette malattie del metabolismo.
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Abbreviazioni e Glossario
Acido nucleico= catena di nucleotidi contenente l’informazione genetica; si distingue
in acido deossiribonucleico (DNA) e ribonucleico (RNA).
AE=Adverse Event=eventi avversi.
AIFA=Agenzia Italiana del Farmaco. E’ deputata alla valutazione e approvazione dei
farmaci.
Alleli= componente di una coppia di geni (omologhi) responsabili di forme
alternative di una stessa caratteristica. Due alleli possono essere uguali (l’organismo è
omozigote per quel carattere) oppure diversi (eterozigote).
ALT (GPT)= alanine aminotranferase=alanina amino transferasi (transaminasi
glutamico piruvica).
Aminoacido= molecola organica essenziale alla vita. Esistono 20 diversi aminoacidi
che unendosi costituiscono le proteine.
Analoghi Nucleos(t)idici= è il termine con cui si indicano gli antivirali per uso orale,
quali Lamivdina, Entecavir, Telbivudina, Adefovir, Tenofovir
Anticorpi= sono proteine prodotte dai linfociti B in risposta a sostanze estranee
entrate nell’organismo (Antigeni) che si legano a queste sostanze per proteggere
l’organismo stesso. Fondamentali per la difesa dalle infezioni.
Anti HBc= anticorpo diretto conro il core del ‘HBV
Anti HBe=anticorpo diretto contro l’antigene e del Virus dell’HBV
Antigene= ogni sostanza estranea all’organismo che provochi la produzione di un
anticorpo specifico (es. virus, batteri).
AST(AST)= aspartate aminotransferase= aspartato amino transferasi (transaminasi
glutamico ossalacetica).
Base azotata=fondamentale componente dei nucleotidi. Nel DNA ne esistono 4
(adenina, citosina, guanina, timina). L’RNA al posto della timina è presente l’uracile.
Vedi nucleotide.
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BMI=Body MASS Index= indice di massa corporea.
BOC= Boceprevir.
Cellule=Le cellule sono i mattoni fondamentali di tutti gli esseri viventi. Essi
forniscono la struttura per l’organismo, prendono nutrienti dal cibo, convertono tali
nutrienti in energia e svolgono funzioni specializzate. Le cellule contengono anche
materiale ereditario dell’organismo e possono fare copie di se stesse.
Citoplasma=all'interno delle cellule il citoplasma è costituito da un fluido gelatinoso
(chiamato citosol) limitato da una membrana esterna. Vi si trova in esso il reticolo
endoplasmico dove avviene la sintesi proteica.
Codice genetico= successione delle basi azotate lungo la catena di DNA. Codificano
gli aminoacidi attraverso triplette di basi (presenti nei nucleotidi). Ciascuna tripletta
produce un aminoacido specifico inserendolo in una catena proteica.
Codificare= produrre; utilizzando i codoni la tripletta di basi azotate è in grado di
assemblare gli aminoacidi con conseguente formazione di una proteina.
Codone= tripletta.
CPGs=Clinical Practice Guidelines= Pratiche linee guida cliniche.
CYP3A4 =Cytochrome p4503A4= Citocromo p4503A4.
DAA=Direct-Acting Agente= Agente Antivirale Diretto.
DNA=acido deossiribonucleico: contiene le informazioni genetiche necessarie alla
sintesi delle proteine, molecole indispensabili per lo sviluppo ed il corretto
funzionamento della maggior parte degli esseri viventi. Il DNA è costituito da un
insieme di Nucleotidi (vedi).
DVR=Delayed Virological Response = Ritardata risposta virologica. consiste nel calo
(di oltre 100 volte) dell’HCVRNA 12 settimane dopo l’inizio della terapia e
successiva negativizzazione dell’ HCVRNA dopo altre 12 settimane.
EMA= European Medicine Association= Associazione Medica Europea, deputata alla
valutazione e approvazione dei farmaci nell’Unione Europea.
Enzimi=sono proteine che svolgono, accelerandole, quasi tutte le reazioni chimiche e
biochimiche dell’organismo.
Epidemiologia=studia la frequenza con cui si manifestano le malattie e le condizioni
che favoriscono od ostacolano il loro sviluppo
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Epo=erythropoietin=Eritropoietina. Aumenta la produzione dei globuli rossi.
eRVR=estended Rapid Virological Response= estesa rapida risposta virologica
(consiste nella negativizzazione dell’HCVRNA 4 settimane dopo l’inizio della terapia
e la conferma di negatività 12 settimane dopo l’inizio della terapia o altro periodo).
EVR= Early Virological Response = risposta virologica precoce. Consiste nel
riscontro di HCVRNA negativo 12 settimane dopo l’inizio della terapia.
FDA=Food and Drug Administration =Agenzia per i prodotti alimentari e i farmaci; è
deputata negli USA all’approvazione e commercializzazione dei farmaci.
GCSF=Granulocyte colony-stimulating factor= fattore stimolante i granulociti.
Genoma= Insieme di geni presenti nelle cellule di un essere vivente o di un virus.
HAART=Higly Active Antiretroviral Therapy= terapia altamente attiva contro i
retrovirus (Virus HIV).
HBVDNA=Esiste una correlazione tra quantità e moltiplicazione del virus: Il suo calo valuta la
risposta alla terapia
HBeAg (Hepatitis B e Antigen=Antigene e dell’epatite B). La sua presenza indica
attiva replicazione virale
HBsAb (o anti HBs) (=Hepatitis B surface ANTIBODY= ANTICORPI CONTRO
L’Antigene di superfice dell’HBV). La sua presenza nel sangue indica
l’immunizzazione contro l’HBV (ottenuta dopo guarigione di un’epatite B o dopo
vaccinazione)
HBsAg (=Hepatitis B surface Antige= Antigene di superficie dell’epatite B)=la sua
presenza nel sangue indica l’infezione da HBV
HBV=Hepatitis B Virus= Virus dell’Epatite B.
HBVDNA= Esiste una correlazione tra quantità e moltiplicazione del virus: Il suo
calo valuta la risposta alla terapia
HCC=Hepatocellular carcinoma= Carcinoma epatocellulare.
HCV=Hepatitis C Virus=Virus dell’Epatite C.
HCVRNA=RNA del virus dell’Epatite C.
HIV=Immunodeficiency Virus= Virus dell’Immunodeficienza.
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IDU=Intravenous injecting Drug Use=uso di droghe iniettate per via venosa.
IFN= Interferone.
Ittero= colorazione gialla delle sclere dell’occhio e della cute, dipendenti da elevati
livelli di bilirubina nel sangue
IU=International Unit= Unità Internazionali.
LSM=Liver Siffness Measurement= misura della durezza del fegato (in genere si
riferisce al Fibroscan).
LT=Liver Transplantation=trapianto di fegato.
Necrosi=morte cellulare o di un tessuto conseguente a varie cause
NR= Non Responder (vedi).
Non Responder= Paziente con nessuna risposta = con risposta virologica nulla =
Paziente che ha un calo dell’HCVRNA inferiore a 2 logaritmi (100 volte) 12
settimane dopo l’inizio della terapia.
Non Risposta= Paziente non Responder (vedi Non Responder).
NUC=Nucleos(t)ides analoghes=Analoghi Nucleos(t)idici,
.
Nucleo=Il nucleo funge da centro di comando della cellula, inviando indicazioni alla
cellula a crescere, maturare, dividersi o morire. Ospita anche il DNA, il materiale
ereditario della cellula.
Nucleotidi= Sono i “mattoncini che, messi insieme, costituiscono il DNA, localizzato
nel nucleo delle cellule di tutti gli esseri viventi. I componenti di ogni nucleotide
sono: l’acido fosforico (uguale in tutti i nucleotidi), uno zucchero, deossiribosio
(uguale in tutti i nucleotidi) e infine una base azotata (Adenina o Citosina o Guanina
o Timina). I nucleotidi costituiscono anche l’RNA, che si differenziano dai nucleotidi
del DNA in quanto lo zucchero è il Ribosio e non il deossiribosio e la base azotata
Timina è sostituita dall’Uracile.
Null response= Non Risposta =Nessuna Risposta (vedi Non Responder).
P/R= Interferone Peghilato e Ribavirina.
Partial responder=Pazienti con Partial response (vedi).
Partial Response = Risposta parziale = Risposta virologica parziale = pazient4e che
ha un calo dell’HCVRNA quantitativo superiore a 2 logaritmi (100 volte) 12
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settimane dopo l’inizio della terapia, ma non negativizza mai il virus.
Parziale risposta= Partial Response(vedi)= paziente con risposta parziale.
Paziente relapser o con relapse= relapse (vedi).
PegIFN/RBV o Riba=Peghilated
peghilato alfa e ribavirina.
Interferon-alpha
and
Ribavirin=Interferone
PI=protease inhibitor=inibitore della proteasi.
Portatore Inattivo= Soggetto HBsAg positivo, HBeAg negativo che mostra sempre
transaminasi normali e HBVDNA non determinabile o comunque al di sotto di 2000
UI/ml.
PR= P/R.
Proteina=Le proteine sono grandi molecole complesse che svolgono molti ruoli
critici nell’organismo. Costituiscono la maggior parte del lavoro delle cellule e sono
necessarie per la struttura, la funzione e la regolazione dei tessuti del corpo e degli
organi. Le proteine sono costituite da centinaia o migliaia di unità più piccole
chiamate aminoacidi. Ci sono 20 diversi tipi di aminoacidi che possono essere
combinati variamente per produrre le diverse proteine.
Real-life studies= studi (o ricerche) nella vita reale.
Relapse= Ricaduta= Paziente che presenta HCVRNA non determinabile alla fine del
trattamento, ma l’HCVRNA ritorna determinabile successivamente, non ottenendosi
l’SVR,
Relapser= Paziente che presenta Relapse (vedi Relapse).
Replicazione virale= riproduzione.
Reticolo endoplasmico= si trova all’interno del citoplasma ed è fondamentale per la
sintessi lipidica e proteica; si distingue in liscio e in rugoso. In quest’ultimo sono
adesi i Ribosomi (da cui il nome rugoso) indispensabili per la sintesi delle proteine
Ribosomi=piccoli organelli presenti all’interno del citoplasma cellulare, costituti da
RNA e proteine; fondamentali per la sintesi delle proteine.
RGT= Response-Guided Therapy =terapia guidata dalla risposta.
Riba=Ribavirina.
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RNA= (vedi Nucleotidi per la composizione). Generalmente aiuta il DNA per
trasmettere nella cellula le informazioni dal nucleo al citoplasma dove vengono
sintetizzate le proteine. Alcuni virus (come l’HIV, l’HCV, quello dell’influenza, del
raffreddore, ecc.) sono costituiti da RNA e non da DNA.
RVR= Rapid Virological Response= rapida risposta virologica. Consiste nel riscontro
di HCVRNA negativo 4 settimane dopo l’inizio della terapia.
SOC= Standard of care= Cura Standard.
Stopping Rule=regole che inducono lo stop del trattamento (vedi RGT).
SVR=Sustained Virological Response= Risposta Virologica Sostenuta. Un paziente la
ottiene se presenta HCVRNA negativo 24 settimane dopo la sospensione del
trattamento. Con i nuovi farmaci sono sufficienti 12 settimane dopo la fine della
terapia. L’SVR significa che in futuro ci sono circa 99% di probabilità che il virus non
ricompaia.
TE= Transient Elastography= Fibroscan.
Transaminasi (AST o GOT, ALT o GPT) sono enzimi (in grado di accelerare le
reazioni chimiche) localizzate nel fegato (in particolare la GPT) che si incrementano
nel sangue quando avviene una sofferenza o una distruzione delle cellule epatiche.
TSH=Thyroid stimulating hormone=ormone stimolante la tiroide.
TVR=Telaprevir.
Virione= è un singolo esemplare completo di virus. Spesso è sinonimo di virus.
Virological null response=risposta virologica nulla=Non Responder (vedi).
Virological partial response= risposta virologica parziale= Partial Response (vedi).
Virological relapse= relapse (vedi).
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