differenziazione sessuale

DIFFERENZIAZIONE
SESSUALE
Raffaele Virdis
Dipartimento Età Evolutiva
Università degli Studi
PARMA
Si ringraziano i Professori A.Cicognani e A. Balsamo
per molte delle diapositive presentate
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
• The dimorphic pathway of sex determination from an initial
bipotential gonad and the subsequent sex differentiation
of the male/female phenotype are now remarkably well
established, and a plethora of genes and hormones
involved in the process has been identified.
• . Nevertheless, many genes required for testis or ovary
determination remain to be identified. The Consensus
anticipated that application of techniques such as
microarray, comparative genomic hybridization (CGH), and
tissue-selective disruption of candidate genes will enable
progress to be made. There are many genes that, when
disrupted, have been demonstrated to lead to a disorder of
sex development in the mouse, but no syndromes have yet
been described in humans as a result of mutations in their
homologues.
A scheme of sex male differentiation
GONADAL
PRIMORDIUM
SRY
Y
TESTES
SERTOLI
CELLS
OVARY
ANTI-MŰLLERIAN
HORMONE
MŰLLERIAN DUCT
REGRESSION
LEYDIG
CELLS
TESTOSTERONE
WOLFFIAN
DUCTS
EPIDIDYMIS
VAS DEFERENS
SEMINAL VESICLES
DIHYDROTESTOSTERONE
PENIS
SCROTUM
Timing of sexual differentiation in the human fetus
Blastocyst
2-3 mm
10-15 mm
4
55
Development of
wolffian ducts
Migration of
Primordial germ cells
In the undifferentiated
gonad
Fetal age (weeks*)
Inactivation of one
X chromosome
7 mm
Beginning of
regression
of wolffian ducts
in the female fetus
6
Development of
Mullerian ducts
10
70
mm
12
Crown-rump length
7
Total regression of mullerian
ducts. Loss of sensvity
of mullerian ducts
in the female fetus
Beginning of
masculinization
of external genitalia
50 mm
13-20 mm
Differentiation of
seminiferous tubules
First meiotic prophase
in oogonia
Regression of
Mullerian ducts in
male fetus
Appearance of
Leydig cells
First syntesis
of testosterone
30
mm
8
32-35
mm
9
43-45 mm
43 mm
Fetal testis
in the internal
inguinal ring
70-90 mm
90 mm
100 mm
120 mm
12-14
14
16
17
Male penile urethra
is completed
Appearance of
first spermatogonia
Appearance of
first ovarian follicles
* Fetal weeks after the last menstrual period
20
Numerous Leydig cells.
Peak of Testosterone
secretion
Cessation of
oogonia moltiplication
Descent of
testis
150 mm
Regression of Leydig cells.
Diminished Testosterone
secretion
First multilayered ovarian
follicles.
Canalisation of the vagina
28
24
230 mm
200 mm
From Sizonenko, modified
CLASSIFICAZIONE DISTURBI
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
• PSEDOERMAFRODITISMI MASCHILI
(46XY DSD)
• PSEDOERMAFRODITISMI FEMMINILI
(46XY DSD)
• PATOLOGIE GONADICHE e CROMOSOMI
SESSUALI
• DIFETTI DI GENI IMPLICATI NELLA
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE (ASSOCIATI
AD ALTRE MALFORMAZIONI)
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
•
•
•
•
Sesso genetico (Cariotipo)
Sesso fenotipico
Gender role (orientamento, sesso psicologico)
Sex of rearing (sesso in cui si è stati allevati)
• Nonostante ciò…
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
Psychosexual development is traditionally
conceptualizedas 3 components: “gender
identity” refers to a person’s self-representation
as male or female (with the caveat that some
individuals may not identify exclusively with
either); “gender role” (sex-typical behaviors)
describes the psychological characteristics that
are sexually dimorphic within the general
population, such as toy preferences and physical
aggression; and “sexualorientation” refers to the
direction(s) of erotic interest (heterosexual,
bisexual, homosexual) and includes behavior,
fantasies, and attractions.
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
• Psychosexual development is influenced by
multiple factors such as exposure to
androgens, sex chromosome genes, and
brain structure, as well as social
circumstance and family dynamics.
CLASSIFICAZIONE DISTURBI
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
• Previous
Proposed
-Intersex
-DSD
-Male pseudohermaphrodite, undervirilization
or undermasculinization of a 46,XY male
- 46, XY DSD
- Female pseudohermaphrodite, overvirilization
or overmasculinization of a XX female
-46, X DSD
-True hermaphrodite
-Ovotesticular DSD
-XX male or XX sex reversal
-XY sex reversal
-46,XX testicular DSD
-46,XY complete
gonadal dysgenesis
PSEDOERMAFRODITISMI MASCHILI
• INSENSIBILITA’ PERIFERICA AGLI ANDROGENI
– RESISTENZA TOTALE o PARZIALE ORGANI
BERSAGLIO
– DEFICIT DI 5ALFA-DEIDROGENASI (T→ DHT)
INADEGUATA PRODUZIONE DI TESTOSTERONE
- DIFETTO SINTESI DI ANDROGENI (DEFICIT DI
17 -OH, 3 HSD, 17-2O LYASI, 17 HSOD, ed altri
- AGENESIA O IPOPLASIA LEYDIG CELLS
PSEUDOERMAFRODITISMI DISGENETICI
- DISGENESIA gonadica INCOMPLETA (e MISTA)
(45,XO/46,XY)
- ERNIA UTERINA INTERNA (Cell. Sertoli)
- REGRESSIONE TESTICOLARE
CASO CLINICO 1
• Neonata con ernia inguinale ovarica corretta
chirurgicamente a 3 mesi di età
• A 12 anni, è alta magra, senza segni puberali
ha una frattura del polso per un incidente e
viene riscontrata una lieve-modica osteoporosi.
Esegue alcuni esami compresa un’ecografia
pelvica che non mette in evidenza le ovaia.
Ripete + eco (ovaia non evidenti o piccole)
•
CASO CLINICO 1
• ESAMI: E2, DEA-S, 4-A e gonadotropine normali
• Cariotipo 46,XY
• Altri esami ricerche genetiche: positivo gene
insensibilità periferica agli androgeni completa
• Attende l’inizio puberale che parte circa 1 anno dopo
con aumento di LH, FSH, testosterone , E2 e modico
sviluppo del seno
• A 15 anni intervento di gonadectomia testicolare
• Perfetto orientamento sessuale femminile, interesse
per l’altro sesso. Necessità di appoggio psicologico
per sé e famiglia. NON sa del sua sesso genetico
SINDROME DA INSENSIBILITÀ AGLI ANDROGENI
FORMA COMPLETA (CAIS)
Prevalenza: 1/20.000 neonati maschi (46,XY)
Genetica: X-linked
Gene AR: cromosoma Xq11-q12, formato da 8 esoni, codifica per la sintesi
recettore nucleare degli androgeni (T e DHT).
DIFETTO
TOTALE INSENSIBILITÀ AGLI ANDROGENI IN UTERO
MANCATO IMPRINTING CEREBRALE
MANCATA VIRILIZZAZIONE GENITALI ESTERNI
CONSEGUENZA:
- FENOTIPO PERFETTAMENTE FEMMINILE
- VAGINA A FONDO CIECO
- ASSENZA DI DERIVATI DEL MULLER (MIF NORMALE)
- PRESENZA DI TESTICOLI (in addome, inguine, grandi labbra)
- ASSENZA O IPOPLASIA DERIVATI WOLFF
ALLA PUBERTÀ:
- ASSENZA DI SVILUPPO PILIFERO GENITALI E ASCELLE
- REGOLARE SVILUPPO DEL SENO (>E2, periferica T
E2)
- HABITUS FEMMINILE
- AMENORREA PRIMARIA
SINDROME DA INSENSIBILITÀ AGLI ANDROGENI
FORMA COMPLETA (CAIS)
SOSPETTO ALLA NASCITA:
femmina con presenza di ernia inguinale e
massa palpabile in regione inguinale o grandi labbra.
QUADRO ORMONALE PUBERALE: ↑↑↑ testosterone
↑↑↑ LH
normale rapporto T/DHT
DIAGNOSI: - anamnesi familiare
- quadro ormonale di base
- test all’ hCG (con valutazione SHBG)
- DNA
SESSO DI ALLEVAMENTO: FEMMINA
- necessaria la CASTRAZIONE (età?)
- rischio tumorale del testicolo (carcinoma in situ —> seminoma,disgerminoma)
- terapia sostitutiva alla pubertà e ricostruzione vagina (se necessario)
SINDROME DA INSENSIBILITA’ AGLI ANDROGENI
FORMA PARZIALE (PAIS)
Stesso difetto genico a carico del cromosoma X
in soggetto XY
difetto solo parziale dei recettori per gli androgeni
genitali esterni ambigui
(da ipospadia perineoscrotale con criptorchidismo e micropene
a clitoridomegalia con parziale fusione grandi labbra)
possibile virilizzazione in pubertà
(± presenza di peli ascellari e pubici, barba)
SINDROME DA INSENSIBILITA’ AGLI ANDROGENI
FORMA PARZIALE (PAIS)
Derivati mulleriani assenti
Derivati Wolff da rudimentali a normali
Gonadi: testicoli
Ginecomastia in pubertà
QUADRO ORMONALE E DIAGNOSI: come nella forma completa
SESSO DI ALLEVAMENTO:
MASCHIO se è presente un sufficiente grado di virilizzazione neonatale:
- dimensioni del fallo
- risposta genitale e SHBG ad un trial con T o DHT
- risposta genitale e SHBG ad un test con HCG
FEMMINA in caso di inadeguata virilizzazione
(castrazione, ricostruzione vagina e terapia ormonale in pubertà)
DEFICIT DELLA METABOLIZZAZIONE PERIFERICA DEL T
DEFICIT DI 5α -REDUTTASI tipo 2
Descritta da Imperato-McGinley negli anni 70 nella Repubblica Dominicana
genitali ambigui alla nascita
virilizzazione spontanea alla pubertà
con frequente riattribuzione di sesso
Malattia AUTOSOMICA RECESSIVA
Causa: anomalie del gene che codifica per l'enzima 5α-reduttasi 2 espresso
prostata, genitali esterni
Cromosoma: 2p23
Esiste un secondo enzima 5α -reduttasi 1 espresso
fegato e cute non genitale
Cromosoma 5p15 N.B. QUESTO ENZIMA E’ NORMALE
DEFICIT DELLA METABOLIZZAZIONE PERIFERICA DEL T
DEFICIT DI 5α -REDUTTASI tipo 2
5α -REDUTTASI CONVERTE IN
LOCO
T
DHT
RICORDARE CHE IN UTERO:
T
VIRILIZZAZIONE DOTTO WOLFF (deferenti, vescichette
seminali)
DHT
VIRILIZZAZIONE SENO UROGENITALE E GENITALI
ESTERNI
(prostata, pene, scroto)
IL DIFETTO DI QUESTO ENZIMA E’ PERTANTO RESPONSABILE DI
UNA MANCATA VIRILIZZAZIONE DEI GENITALI ESTERNI
PSEUDOERMAFRODITISMO MASCHILE
PSEDOERMAFRODITISMI FEMMINILI
IPERANDROGENISMO FETALE da:
– DIFETTO ENZIMATICO SURRENALICO
(21OHasi, 11OHasi, 3 HSD, )
– ANDROGENI MATERNI
– IATROGENA (progestinici o androgeni)
– Tumori virilizzanti ovaio o surrene)
LUTEOMA
DEFICIT AROMATASI
ANOMALIE CONGENITE (SINDROMI
GENICHE)
Cholesterol (outer surface mitochondria)
VI
StAR
Cholesterol (inner surface mitochondria)
CYP11A1
∆ 5 Pregnenolone
IV
CYP 17
v
3β- HSD II
∆5-17-OH Pregnenolone
II
CYP21
3β- HSD II
IV
CYP 17
17-OH_Progesterone
v
Deoxycorticosterone
(DOC)
III
Dehydroepiandrosterone
CYP11B1
Corticosterone
17β-HSD III
∆5 Androstenediol
Lyase
IV
CYP 17
Progesterone
CYP 17
3β- HSD II
∆ 4 Androstenedione
IV
17β-HSD III
Testosterone
Lyase
CYP21
I + II
11 Deoxycortisol
III
CYP19
Estrone
CYP19
17β-HSD III
Estradiol
CYP11B1
Cortisol
(18-OH) CYP11B2
18-OHCorticosterone
(18-Oxidase) CYP11B2
Aldosterone
MINERALCORTICOIDS
3β- HSD II
GLUCOCORTICOIDS
GONADAL STEROIDS
HYPOTHALAMUS
-
CRH
+
ACTH
+
ADRENAL
CORTEX
DHEA
Main source of
androgen in females
ALDOSTERONE
Affects kidney to
Regulate water & salt
metabolism
CORTISOL
Increase metabolic fuels: blood
glucose, amini acids and fatty acids
DEFICIT DI 21-IDROSSILASI
FORMA PIÙ' FREQUENTE DI CAH (90%deicasi)
Autosomica recessiva
Gene: cromosoma 6p21.3 tra HLA-B e HLA-DR:
- gene funzionante CYP21-B
- gene non funzionante CYP21-A (pseudogene, 98% omologia)
La maggioranza delle mutazioni sono dovute a ricombinazioni tra il gene
e lo pseudogene:
microconversioni (mutazioni puntiformi), grosse conversioni, delezioni.
A seconda del tipo di difetto genico si ha
un'attività enzimatica residua diversa.
CASO CLINICO 2
• Neonato maschio dimesso come tutto normale
• 3a. Viene notato criptorchidismo, con restanti
genitali esterni normali, esegue terapia con
HCG i.m. senza risultati
• 5a: intervento di orchidopessi: vengono trovati
ovaia, utero, tube: cariotipo 46XX.
• Esami: Elevatissimo 17OHP, elevati androgeni
surrenalici,
• Esame psicologico: normale orientamento
maschile: viene decisa castrazione,
posizionamento di protesi testicolare e
trattamento per la malattia di base
CASO CLINICO 2
• Normale crescita nel range familiare per
maschio (e femmina), a 13-14 anni inizia terapia sostitutiva con testosterone retard a piccole
dosi progressive, ma con scarso spurt staturale
maschile statura finale 164 cm (leggermente
più della sorella).
• Ha un’adolescenza normale, è socievole, e
riferisce discreto successo con le ragazze. Da
adulto riferisce di avere soddisfacenti rapporti
sessuali completi eterosessuali e si sposa con
fidanzata al corrente dell’assenza dei testicoli,
dell’infertilità, ma come lui, NON del sesso
genetico
DEFICIT DI 21-IDROSSILASI
A seconda della gravita si riconoscono due forme:
con perdita di sali
CLASSICA
virilizzante semplice
NON CLASSICA
Prevalenza forma classica: 1/14000 (screening neonatale)
Stato eterozigote: 1/60
Prevalenza forma non classica: 1/300
Stato eterozigote: 1/7
Difetto genico più frequente:
perdita di sali > > D8, CL6, InsT, Q318X, R356W, I2
virilizzante: I2, I172N, P30L
non classica P453s, V281L, P30L
HUMAN
MHC
Class II
GLO
Class III
HLA-B
HLA-DP DQ DR
3’
TN-X
Class I
HLA-C
HLA-A
5’
XA
RD
CYP21
C4B
CYP21P
C4A
Bf
C2
TNF TNF
α
β
LOCUS DEL GENE CYP21
ZA
C4
YA
21A
ZB
XA
C4B
YB
21B XB-S
XB
QUADRO CLINICO DEFICIT 21-IDROSSILASI
FORMA CLASSICA
CON PERDITA DI SALI
75% delle forme classiche
Difetto enzimatico grave con mancata produzione di
CORTISOLO e ALDOSTERONE ↓↓↓
ED
↑↑↑ ANDROGENI SURRENALICI
2 CONSEGUENZE:
- insufficienza surrenalica ad esordio precoce
- pseudoermafroditismo nella FEMMINA
- macrogenitosomia nel MASCHIO
STEROIDOGENESI
STEROIDOGENESI
colesterolo
colesterolo
P450scc
P450scc
pregnenolone
pregnenolone
P450c17
P450c17
17a-idrossipregnenolone
17a-idrossipregnenolone
17OH
17OH
3βHSD
3βHSD
progesterone
progesterone
21OH
OH
21
deossicorticosterone
deossicorticosterone
(DOC)
(DOC)
11OH
OH
11
corticosterone(B)
(B)
corticosterone
18OH
OH
18
aldosterone
aldosterone
P450c17
P450c17
17,20
lyase
17,20
lyase
3βHSD
3βHSD
P450c17
P450c17
17OH
17OH
DHEA
DHEA
3βHSD
3βHSD
P450c17
17a-idrossiprogesterone P450c17 androstenedione
17a-idrossiprogesterone
androstenedione
17,20
lyase
17,20
lyase
OH
2121OH
11-deossicortisolo(S)
(S)
11-deossicortisolo
17β
HSD
17β
HSD
testosterone
testosterone
Red
5α5αRed
OH
1111OH
Cortisolo(F)
(F)
Cortisolo
DHT
DHT
P450ar
P450aro
estradiolo
estradiolo
17β
HSD
17β
HSD
estrone
estrone
S.A.G.C. FORMA CLASSICA
QUADRO CLINICO:
- Sintomi dell’ insufficienza surrenalica:
vomito, disidratazione, calo ponderale, acidosi, collasso di
regola tra 6-14 giorno di vita (raramente più tardi in concomitanza di stress)
NON trattata »> MORTE IN ETÀ* NEONATALE!!!!
↑↑↑ K
Laboratorio:
↑↑↑ PRA
↓↓
Na
↑↑↑ osmolarità
Acidosi metabolica
- Pseudoermafroditismo nella FEMMINA:
virilizzazione dei genitali esterni da:
_
ipertrofia clitoridea > > > fino a completa virilizzazione
NOTARE: PIGMENTAZIONE DEI GENITALI
ASSENZA DEI TESTICOLI
- Macrogenitosomia nel MASCHIO
genitali ipersviluppati (non sempre) e pigmentati
LABORATORIO:
↑↑↑ steroidi a monte blocco enzimatico > > > 17 OH-P
↑↑↑ ACTH
↑↑↑ ANDROGENI SURRENALICI (Androstenedione)
31
CRISI SURRENALICA CON PERDITA DI SALI
TERAPIA
• Idrocortisone 40-50 MG/M2/e.v.
• Desossicorticosterone acetato (DOCA)
(Cortiron fiale 10 mg):
– Neonato 1-2 mg/i.m./die
– Bambino 2-4 mg/i.m./die
Correzione disidratazione ed iponatriemia in
24-72 ore con soluzioni glucoso-elettrolitiche
Correggere:
Acidosi solo se bicarbonati
sono < 8 mEq/L
Iperkaliemia se > 8 mEq/L
S.A.G.C
FORMA CLASSICA
VIRILIZZANTE SEMPLICE
25% delle forme classiche (1/50.000)
QUADRO DI SEMPLICE VIRILIZZAZIONE
SENZA PERDITA DI SALI
CONSEGUENZE PRENATALI:
VIRILIZZAZIONE DEI GENITALI ESTERNI
MACROGENITOSOMIA
Ricordare il periodo critico 8° - 14° settimana
ESPOSIZIONE DOPO 12° SETTIMANA
SOLO IPERTROFIA CLITORIDEA
N.B. ANORMALITÀ DEI GENITALI INTERNI FEMMINILI
S.A.G.C. FORMA CLASSICA
CONSEGUENZE POSTNATALI:
PROGRESSIONE DELLA VIRILIZZAZIONE NELLA FEMMINA
PSEUDOPUBERTA’ PRECOCE NEL MASCHIO
IN ENTRAMBI I SESSI
BASSA STATURA DEFINITIVA
LABORATORIO: 17-OHP di base e in particolare nell’ ACTH test
androgeni surrenalici
ACTH
TEST AL DESAMETAZONE: SOPPRESSIONE
ALTI VALORI STEROIDI
S.A.G.C
FORMA NON CLASSICA
Difetti più frequenti del gene P453S V281L
Frequenza nell'ambito di famiglie con SAGC di eterozigoti composti
RICORDARE
FENOTIPO DETERMINATO DALL'ALLELE CON
MUTAZIONE PIÙ LIEVE
PREVALENZA FORMA NON CLASSICA da 1/5000 a 1/300
ETEROZIGOTI fino a I/7
DIAGNOSI: 170HP di base e dopo ACTH test, test blocco con desametazone
QUANDO SOSPETTARE UNA SAGC CLASSICA?
neonato con genitali ambigui
neonato maschio criptorchide bilaterale
neonati in stato di shock e disidratazione grave
maschi e femmine che virilizzino prima della pubertà
DIAGNOSI
DOSAGGIO STEROIDI SURRENALICI DI BASE (17-OHP)
TEST ACTH e.v. (25ug)
Blocco breve con desametazone (1 mg ore 23)
STUDIO DEL DNA
SCREENING NEONATALE
(dosaggio 17-OHP su dischetto)
TERAPIA CAH CONGENITA
TERAPIA DI MANTENIMENTO
- idrocortisone 10-25mg m2/die oppure
cortone acetato 15-30 mg/m2/die
- fluoroidrocortisone (0.05-0.2 mg/die)
- supplementazione di sale
QUANDO SOSPETTARE UNA SAGC CLASSICA?
TERAPIA CAH CONGENITA
RICORDARSI DI AUMENTARE LA DOSE IN CASO DI MALATTIA
INTERCORRENTE O INTERVENTO CHIRURGICO!!!
(ANCHE DI 2-3 VOLTE DOSE DI BASE)
La terapia verrà monitorata in base a:
- dati clinici: crescita staturale, maturazione ossea, crescita
ponderale
- dati di laboratorio: 170HP, ACTH, PRA, elettroliti
ALGORITMO GESTIONE
GRAVIDANZA IN FAMIGLIA A
RISCHIO
hCG
positive
E.G.
3-4 wk
Start dexamethasone
CVS
7-10 wk
if no CVS
Male sex
STOP DEX
Unaffected
STOP DEX
Karyotype
DNA
analysis
Amniocentesis
Karyotype
DNA
analysis
Amniotic
Fluid
17-OHP
Male sex
15-20 wk
STOP DEX
Unaffected
STOP DEX
Expect 21-hydroxylase deficiency phenotype
Term
CASO CLINICO 3
• Difficile controllo metabolico, tende ad
ingrassare, alterna momenti di crescita rapida
con pigmentazione dei genitali ad altri di stasi e
aumento ponderale. Gioca con maschi e
femmine con i giochi preferiti per quel sesso.
Preferisce cartoons maschili.
• Adolescenza travagliata: è piccola, grassa,
muscolosa e non sopportai continui controlli
medici.
• Evita i raduni di gruppo, preferisce incontrarsi
con amici/che a piccoli gruppi (2-3 )
• Se ha un orientamento sex non lo ha dichiarato
CASO CLINICO 3
• Neonato con genitali ambigui. Esegue tutti gli
esami di base e di emergenza e nella seconda
settimana di vita crisi collassiali, vomito,
diarrea, iperK, lieve ipoNa.
• Diagnosi certa in base ad elevato 17OHP ed
elevati androg. Surrenalici: femmina con deficit
21-idrossilasi (conferma con cariotipo)
TERAPIA GRAVIDANZA A RISCHIO
• 5° Settimana:
– Inizia DESAMETASONE 15-20 g/kg
– 8-10 settimana: cariotipo, HLA e ricerche
genetiche su villi coriali (se non possibile a 12
settimane amniocentesi):
– Se non affetta o maschio : sospende terapia
– Se femmina affetta continua terapia → nascita
PUBARCA PREMATURO
CAH TARDIVE
CARATTERISTICHE CLINICHE :
- Insorgenza PP in media prima delle f. idiopatiche
- Frequenza 5-10% di tutti i Pubarchi prematuri
- Caratteristiche cliniche più chiare (rapida
progressione pubarca, PAx, sudorazione,
acne, virilizaz.)
• - Possibile ipertrofia clitoridea e ingrossamento
genitali nel maschio con testicoli da prepubere
• - Rapporto età ossea/età staturale >1
• - Possibile familiarità e possibilità di diagnosi
genetica-molecolare
•
•
•
•
CAH TARDIVE
• CARATTERISTICHE CLINICHE :
• EO avanzata (>=2ds), crescita accelerata,
statura finale inferiore al potenziale familiare
• Grave acne cistica, irsutismo, calvizie
• Menarca ritardato (con avanzati segni
puberali), oligo-, a-menorrea, (PCO)
• Infertilità maschile e femminile reversibile con
terapia corticosteroidea
• Frequenza fra donne irsute: 1.5→ 30% (15%)
• Presenza di incidentalomi surrenalici
• Completa assenza di sintomi: forme criptiche
PUBARCA PREMATURO
CAH TARDIVE
• CARATTERISTICHE ORMONALI:
cont.
• Soppressione 17OHP e AS dopo Dex
• Risposta ACTH elevata di AS ma 17OHP <
12 ma superiore 5-7 ng/mL: possibili
eterozigoti per deficit di 21 OHasi o
ADRENARCA ESAGERATO
• Per la diagnosi di deficit lieve o tardivo di
3 -HSD e 11OHasi difficile definizione
ormonale. In soggetti con elevazione di
Delta5-steroidi >10 volte dopo ACTH gli
esami genetici spesso non hanno
CAH (deficit 21-idrossilasi)
GENETICA
• - Autosomica recessiva ad elevata penetranza
• - Geni sul braccio corto cromosoma 6 fra i loci
HLA-B e HLA-DR (alternati a C4A e C4B)
• -2 geni che codificano per la 21-idrossilasi:
a. CYP21B attivo
•
b. CYP21A pseudogene (x il 98% omologo B)
•
• -Grosse conversioni e delezioni dei geni
• -Mutazioni puntiformi (75% dei casi) per
ricombinazioni fra A e B
CAH (deficit 21-idrossilasi)
GENETICA
• Gravità dell’espressione della Malattia è
determinata dalla gravità del meno affetto dei
due alleli
• Le forme cliniche più gravi con perdita di sali
sono determinate da delezioni o conversioni o
entrambe, ma vi sono casi con solo mutazioni
puntiformi
• La gravità dell’ambiguità genitale non è
sempre correlata alla gravità metabolica
(perdita di sali)
CAH (21-hydroxylase deficiency)
CLINICAL SPECTRUM
CAHcl
CAHLO
CRYPT
» Gestation Birth
Adulthood
»
1°
2°
Childhood
Puberty
3°
» +++
Seno urogenitale
Labial fusion
Scrotalization LM
» +++
» ++++++
» +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
Clitoromegaly
Penile enlargement
»
+++++++++++++++
»
»
++++++++++++
++++++++++++
»
++++++++++++
Precocious adrenarche
Bone age advancement
Rapid growth
Acne
Hirsutism
menstrual disorders
Infertility
»
++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
Normal growth, sex dev
»
++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
»
++++++++++++++++++++++++++
»
CAH
F re q u e n c y
C la s s ic
L a te -o n s e t
1 :1 2 0 0 0
1 :5 0 0 -1 0 0 0
(1 :2 7 A s k )
N o
(p o s tn a ta l)
N o
P re n a ta l v irili- F e m a le s
z a tio n
S a lt w a s tin g
6 0 -7 5 %
1 7 O H P p o st
A C T H c h a ll.
E x tre m e ↑ ↑
M o d e ra te ↑ ↑
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C la s s ic
N o n c la s s ic
(L O )
G e n o ty p e
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S e v e r .a f f e c t.a lle le M ild .a f f .a ll/m ild .a
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f f .a ll; o r s e v .a f f .a l
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H L A
B 4 7 ; D R 7
B 1 4 ;D R 1
M
S
M
S
Ile 1 7 2 → A s n ; In tro n
2 ,A → G ; d e le tio n
V a l2 8 1 → L e u ; P ro 3 0
→ L e u ; P ro 4 5 3 → L e u
u ta tio n
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rs io n ; In tro n
E x o n 3 ,8 b p ;
3 4 -2 3 8 ;
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T rp
Conclusioni Psicologia
• There is currently no evidence to indicate that
chromosomes directly influence gender identity.
• . Gender dissatisfaction occurs more frequently
in individuals with DSD than in the general
population but is difficult to predict from karyotype, prenatal androgen exposure, degree of
genital virilization, or assigned gender.
• It is important to emphasize the separability of
sex-typical behavior, sexual orientation, and
gender identity.