BISMUTHUM Appunti da Medline. La letteratura sul bismuto si riferisce, essenzialmente, ai sali nitrati, i cui effetti potrebbero essere ben diversi da quelli descritti da Hahnemann, a proposito dell’ossido. Per questo motivo, può essere più utile verificare la letteratura moderna, in modo da estrapolare gli aspetti tossicologici analoghi a quelli sperimentali della Materia Medica Pura. Alcuni preparati, si vedrà, sono a base di salicilati, ma questo non pregiudica, almeno apparentemente, la comprensione degli effetti specifici del bismuto (conoscendo quelli dell’acido salicilico). Si vedrà, che il bismuto è stato (e tuttora è) utilizzato in modo omeopatico, per diverse condizioni patologiche. Tra queste, la cosiddetta colite microscopica, la cui patogenesi è ancora, per molti versi, sconosciuta. Molti autori, tuttavia, riferiscono il ruolo determinante rivestito da alcuni batteri nello sviluppo di uno stato autoimmune. Le proprietà antibatteriche del bismuto subsalicilato apparterrebbero al metallo, così come quelle anti-diarroiche. In questi casi, il trattamento specifico per 8 settimane sarebbe efficace e risolutivo1. La colite microscopica si manifesta con una forma di diarrea cronica ed è caratterizzata da linfocitosi intraepiteliale, espansione della lamina propria, con infiltrato di cellule infiammatorie della fase acuta e cronica e architettura conservata delle cripte. Quando tali alterazioni si associano a una banda di collagene subepiteliale densa si parla di colite collagenosa, altrimenti di colite linfocitica. Più frequentemente, questa forma patologica viene diagnosticata nelle donne di mezza età e in quelle anziane. Sebbene il disturbo riduca sensibilmente la qualità della vita, tuttavia, non si evidenzia un aumento del rischio di carcinoma colorettale. La guarigione si ottiene con una terapia a base di bismuto2. La colite microscopica fu descritta, per la prima volta, negli anni ’70 del XX secolo e costituisce una delle più comuni forme di diarrea cronica della popolazione adulta. All’endoscopia la mucosa intestinale risulta indenne, anche se la diarrea si associa a crampi e gonfiore addominali. Lo stato infiammatorio è dimostrato, all’esame istologico, dall’infiltrato di linfociti e si può associare a malattia celiaca, diabete, artrite e tiroidite, anche se il meccanismo patogenetico non è stato chiarito3. Nelle forme più evolute, i sintomi comprendono: evacuazioni notturne, anche impellenti, perdita di peso e incontinenza fecale4. Nella maggior parte dei casi, comunque, si ottiene una remissione spontanea della sintomatologia in pochi anni dall’esordio e il decorso, come accennato, è benigno. Molti dati suggeriscono che il disturbo dipenda dalla risposta intraepiteliale dei linfociti a uno o più antigeni del lume. L’efficacia del bismuto, anche in forma colloidale, è ormai una osservazione accettata e consolidata5. L’indicazione chirurgica è riservata solo ai casi refrattari e consiste in una colectomia e ileostomia6. La colite pseudomembranosa, così come la diarrea che insorge in corso di trattamento antibiotico, è dovuta, nella gran parte dei casi all’azione patogena del clostridium difficile. Il bismuto, in tali forme patologiche, sembra avere un’ottima attività antimicrobica7. L’efficacia del bismuto potrebbe essere sfruttata nelle complicazioni diarroiche del trattamento chemioterapico di eradicazione di Helicobacter pilori, nelle quali è stato dimostrato ancora il ruolo determinante di clostridium difficile8. In effetti, gli studi in vitro confermano che il metallo esprime la migliore attività antibatterica proprio nei confronti di clostridium, con una concentrazione inibitoria minima di 128 microgrammi/ml, nel 90% dei ceppi (MIC90)9. Tale osservazione è stata confermata in vivo, nei topi hamster, somministrando 15 mg due volte al giorno10. I sali inorganici di bismuto sono poco solubili in acqua. La solubilità è influenzata dalla acidità del mezzo solvente e dalla presenza di gruppi sulfidrili o idrossidi. La normale concentrazione del metallo nel sangue, compresa tra 1 e 15 microgrammi/litro, aumenta in modo significativo dopo l’assorbimento per somministrazione orale. La concentrazione nei singoli organi è indipendente dalla via di somministrazione, essendo nei reni più alta che in altri distretti. Proprio nei reni, il bismuto si lega a una proteina, che permette la sua eliminazione attraverso le urine e le feci. L’emivita biologica non è comprensibile, in quanto parte da un minimo di 3,5 minuti, per arrivare a un massimo di 22 anni. Gli effetti tossici, sull’essere umano, sono i seguenti: nefropatia, encefalopatia, osteoartropatia, gengivite, stomatite e colite. L’encefalopatia da bismuto è stata ben descritta in Francia (circa 30 anni or sono), a seguito di una intossicazione che ha coinvolto migliaia di persone11. Furono descritti i seguenti sintomi prodromici, nella fase iniziale: difficoltà nella deambulazione, nella scrittura e nella stazione eretta; deterioramento della memoria; cambiamenti di umore, insonnia, crampi muscolari e sintomi psichiatrici. La fase di stato si manifestò con: mioclonie, disartria, abasia fino all’astasia. La terapia, a base lavaggi intestinali, diuresi forzata ed emodialisi, risultò efficace solo se associata all’antidoto chelante del metallo, ossia il dimercaprol12. Si ritiene che il dosaggio di allarme, per il rischio di encefalopatia sia di 100 microgrammi/litro, anche se permangono ancora dubbi sull’effettivo significato di tali livelli13. Mediante il tracciante autometallografico è possibile visualizzare la localizzazione del metallo nel sistema nervoso centrale delle persone decedute. La metodica dimostra che il bismuto si concentra, in particolare, nei neuroni e nella glia, soprattutto nella neocorteccia, cerebellum, talamo e ippocampo14. Una ragazza di 22 anni ingerì 5,4 grammi di bismuto colloidale subcitrato, in un tentativo di suicidio. Dopo l’ingestione presentò i sintomi della sindrome di Fanconi e di un danno renale, tale da condurla, in capo a 3 giorni all’anuria. In ottava giornata presentò ulcerazione a entrambe le tonsille. Il caso si risolse con l’agente chelante sopra menzionato e la emodialisi15. Una forma simile alla malattia di Creutzfeldt-Jacob è stata riportata nelle intossicazioni da bismuto, analogamente a quanto si verifica per il litio e per l’uso prolungato di antidepressivi16. Una donna di 58 anni sviluppò una progressiva demenza, con deficit della memoria, aprassia, anomalie del comportamento e tratti psicotici, tale da suggerire una diagnosi di sindrome di Alzheimer (poi esclusa, per l’assenza di altri sintomi, ossia, il tremore, la disartria e l’alterata coordinazione), dopo l’assunzione, per anni, di 0,1-1,5 grammi di polvere di bismuto ogni giorno, per i disturbi gastrici 2 notturni. La sospensione del farmaco permise alla donna di tornare a una vita normale, nel giro di 4 mesi e mezzo17. La possibilità di una encefalopatia da bismuto, pertanto, va sempre tenuta in massima considerazione, nella diagnosi differenziale con la dementia di Alzheimer18. Una donna di 45 anni sviluppò i segni e i sintomi clinici della intossicazione da bismuto: psicastenia, seguita da delirio, atassia, contrazioni miocloniche e coma. Come in altri casi, la possibilità di un recupero completo era legata alla sospensione del farmaco. Nei casi estremi, l’intossicazione del metallo può comportare un deficit permanente della memoria19. Dal 1982, per circa 12 anni, il Centro Olandese per le reazioni avverse da farmaci, ha riportato ben 12 casi di reazione cutanea attribuita all’uso di ossido di bismuto (subcitrato). Erano 6 donne e 6 uomini, con età media di 39 anni, che svilupparono esantema maculo-papulare, angioedema ed eritema, due giorni dopo l’assunzione del farmaco. Tali manifestazioni scomparirono alla sospensione20. L’encefalopatia da bismuto si associa, in alcuni casi, a lesioni articolari, limitate esclusivamente alle vertebre toraciche e all’omero. Questo aspetto è stato ben evidenziato in uno studio condotto su 59 intossicati: 8 di costoro mostravano fratture del collo omerale (due pazienti), frattura della colonna (tre casi) e osteonecrosi della testa dell’omero (cinque casi). Tali lesioni si osservavano nei casi in cui le forme convulsive e miocloniche di intossicazione erano predominanti21. L’encefalopatia da bismuto si può manifestare anche con fenomeni epilettici. Di 70 pazienti ammessi al ricovero, tutti con mioclonie, 22 esibivano crisi epilettiche, anche se le alterazioni EEG apparivano solo quando il livello di metallo, nel sangue, superava i 1500 microgrammi/litro22. Alla tomodensitometria, nei casi di encefalopatia da bismuto, si osserva una anormale iperdensità in determinate zone del cervello, soprattutto nei nuclei caudati e nella corteccia. Possono coesistere dilatazioni dei ventricoli e delle cisterne23. In un elegante lavoro sperimentale, condotto su ratti, è stato dimostrato che, a concentrazioni micromolari, il bismuto esercita un’azione citotossica sui timociti24. Importante è anche la nefrotossicità del metallo, che ad alte dosi induce morte delle cellule tubulari, per destabilizzazione della membrana cellulare25. Sembra che sia coinvolto, sotto questo aspetto, il segmento prossimale dei tubuli, come dimostrato nei rati Wistar26. Hahnemann (dal VI volume, 2° edizione, 1827) I pochi sintomi sotto riportati, degli effetti puri del bismuto sul corpo umano sano, che mi piacerebbe vedere aumentati, ci erudiranno sull’utile impiego omeopatico in alcuni importanti stati morbosi. Tra gli altri - ad esempio, i sintomi 32 e 53 - mostrano come le raccomandazioni sull’ossido di bismuto in una forma di mal di stomaco e gastralgia, da parte di Odier, Carminati, Bonnat e altri, siano basate soltanto sull’omeopatia, sebbene questa fosse a loro sconosciuta, e anche che il potere dell’ossido di bismuto nelle palpitazioni, garantito da Odier, si basi solo sulla peculiare proprietà, posseduta da questo farmaco, di eccitare forti e particolari palpitazioni in condizioni di salute (vedi il sintoma 56). Come si è detto, e molte accurate osservazioni lo provano, dove il bismuto è indicato in simili e altri casi, una singola dose della parte più piccola possibile di una attenuazione decimillesimale, preparata alla maniera sopra descritta, soddisfa pienamente l’oggetto in questione. Comparazione dei sintomi tossicologici, con quelli sperimentali (riportati con numeri arabi, tra parentesi) diarrea, crampi (38, 39, 40) e gonfiore addominali (34, 36, 33); evacuazioni notturne, anche impellenti e incontinenza fecale (40) nefropatia, sindrome di Fanconi (42), anuria osteoartropatia: lesioni articolari, limitate esclusivamente alle vertebre toraciche (53, 51) e all’omero (68, 69); crampi muscolari, mioclonie (65, 64) encefalopatia: difficoltà nella deambulazione, nella scrittura (72, 78, 82, 83, 75, 76) e nella stazione eretta (3, 2); cambiamenti di umore (106, 107, 108) insonnia (96, 98, 102) e sintomi psichiatrici (tratti psicotici) (4) sintomi citati da Hahnemann: 32. Pressione nello stomaco, sentita particolarmente dopo un pasto; 53. Dolore pressivo stringente nella regione del diaframma, attraverso tutto il torace, camminando (dopo 2 ore) 56. Forte battito del cuore 2 3 1 Fine KD, Lee EL. Efficacy of open-label bismuth subsalicylate for the treatment of microscopic colitis. Gastroenterology 1998 Jan; 114(1): 29-36. 2 Loftus EV. Microscopic colitis: epidemiology and treatment. Am J Gastroenterol 2003 Dec; 98(12 Suppl); S31-6. 3 Abdo AA, et al. Lymphocytic and collagenous colitis: the emerging entità of microscopic colitis. An update on pathophysiology, diagnosis and management. Can J Gastroenterol 2003 Jul; 17(7): 425-32. 4 Pardi DS, et al. Lymphocytic colitis: clinical features, treatment, and outcomes. Am J Gastroenterol 2002 Nov; 97(11): 2829-33. 5 Tagkalidis P, et al. Microscopic colitis. J Gastroenterol Hepatol 2002 Mar; 17(3): 236-48. 6 Cruz-Correa M, Giardiello FM. Lymphocytic and Collagenous Colitis. Curr Treat Options Gastroenterol 2000 Jun; 3(3): 243-248. 7 Mahony DE, et al. Antimicrobial activities of synthetic bismuth compounds against Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chemother 1999 Mar; 43(3): 582-8. 8 Nawaz A, et al. Clostridium difficile colitis associated with treatment of Helicobacter pilori. Am J Gastroenterol 1998 Jul; 93(7): 1175-6. 9 Cornick NA, et al. In vitro antibacterial activity bismuth subsalicylate. Rev Infect Dis 1990 Jan-Feb; 12 Suppl 1: S910. 10 Chang TW, et al. Effect of bismuth subsalicylate on Clostridium difficile colitis in hamsters. Rev Infect Dis 1990 JanFeb; 12 Suppl 1: S57-8. 11 Locht LJ, et al. Bismuth tracing in organotypic cultures of rat hippocampus. J Neurosci Methods 2002 Mar 30; 115(1): 77-83. 12 Basinger MA, et al Antidotes for acute bismuth intoxication. J Toxicol Clin Toxicol 1983 Apr; 20(2): 159-65. 13 Slikkerveer A, de Wolff FA. Pharmacokinetics and toxicity of bismuth compounds. Med Toxicol Adverse Drug Exp 1989 Sep-Oct; 4(5): 303-23. 14 Stoltenberg M, et al. Autometallographic tracing of bismuth in human brain autopsies. J Neropathol Exp Neurol 2001 Jul; 60(7): 705-10. 15 Hruz P, et al. Fanconi’s sindrome, acute renal failure, and tonsil ulcerations after colloidal bismuth subcitrate intoxication. Am J Kidney Dis 2002 Mar; 39(3): E18. 16 Takahashi M, et al. (Creutzfeldt-Jakob like sindrome due to lithium intoxication—a case report). Rinsho Shinkeigaku 1997 Apr; 37(4): 338-40. 17 Kendel K, et al. (Chronic bismuth poisoning with encephalopathy and dementia). Dtsch Med Wochenschr 1993 Feb 19; 118(7): 221-4. 18 Summers WK. Bismuth Toxicity Masquerading as Alzheimer’s Dementia. J Alzheimers Dis 1998 Mar; 1(1): 57-59. 19 Mattle H, et al. (Acute delirium in bismuthum poisoning). Schweiz Med Wochenschr 1982 Sep 18; 112(38): 1308-11. 20 Ottervanger JP, Stricker BH. (Skin disorders caused by bismuth oxide (De-Nol). Ned Tijdschr Geneeskd 1994 Jan 15; 138(3): 152-3. 21 Emile J, et al. Osteoarticular complications in bismuth encephalopathy. Clin Toxicol 1981 Nov; 18(11): 1285-90. 22 Buge A, et al. Epileptic phenomena in bismuth toxic encephalopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1981 Jan; 44(1): 62-7. 23 Metzger J, et al (Tomodensitometric aspects of 3 cases of acute bismuth encephalopathy). Rev Neurol (Paris) 1978 Oct; 134(10): 619-24. 24 Arata T, et al. Cytotoxic effects of triphenylbismuth on rat thymocytes: comparisons with bismuth chloride and triphenyltin chloride. Environ Toxicol 2002 Oct; 17(5): 472-7. 25 Leussink BT et al. Pathways of proximal tubular cell death in bismuth nephrotoxicity. Toxicol Appl Pharmacol 2002 Apr 15; 180(2): 100-9. 26 Leussink BT, et al. Bismuth biokinetics and kidney histopathology after bismuth overdose in rats. Arch Toxicol 2000 Sep; 74(7): 349-55. 3