Farmaco @ vigilanza Notiziario a cura della SOC Ass. Farmaceutica Territoriale Responsabile ASL CN2 Farmacovigilanza: Dr.ssa Maria M. Avataneo Progetto FARMATER: Dr. Andrea Riberi Febbraio 2013 – n.9 SEGNALI DI FARMACOVIGILANZA In questi giorni l’AIFA ha pubblicato i segnali emersi dai dati delle segnalazioni di sospette reazioni avverse registrate nella Rete Nazionale di farmacovigilanza (RNF) nel primo semestre del 2012, in merito a diverse classi farmaceutiche. Benzodiazepine e rabdomiolisi Dall’analisi delle singole ADR sono emersi alcuni aspetti che rendono plausibile l’ipotesi che l’uso di benzodiazepine, in monoterapia o in associazione, con farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale, possa aver contribuito allo sviluppo della rabdomiolisi. Considerando che, le benzodiazepine subisco il metabolismo microsomiale epatico, in quanto subtrati di alcuni citocromi, non è possibile escludere che per i pazienti in trattamento con antiepilettici o antidepressivi, possa esserci un rischio maggiore di rabdomiolisi. Pertanto è fondamentale riconoscere la sintomatologia della rabdomiolisi, per rimuovere la causa precocemente. Erlotinib e l’eritrodisestesia palmo-plantare Nella RNF l’eritrodisestesia palmo-plantare (EPP) è stata associata al trattattamento con erlotinib (Tarceva®) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. L’EPP non è riportata nella scheda tecnica tra gli effetti indesiderati di Tarceva® e al momento il segnale che emerge dalla RNF appare piuttosto debole. Tuttavia la possibile associazione tra erlotinib ed EPP, è sostenuta da casi riportati in letteratura e da quelli presenti in Eudravigilance. Nonostante ciò è probabile che questa reazione avversa si manifesti con frequenza inferiore rispetto a quella riportata per gli inibitori del VEGFR (sorafenib, sunitinib). Incretine e pancreatite Le incretine, una nuova classe di ipoglicemizzanti che comprendono gli agonisti del recettore GLP1, (exetanide e liraglutide) e gli inibitori del DPP4 (sitagliptin vildagliptin e saxagliptin), sono state associate a pancreatite. Il motivo per cui non si sia ancora giunti ad una conclusione definitiva, sul nesso causale tra le incretine e l’insorgenza di pancreatine, nonostante siano molti i case reports e gli studi in merito, sembrerebbe legato alla giovane età di questi farmaci. Inoltre, quando si tratta di farmaci destinati alla terapia a lungo termine di una patologia cronica, che già di per se favorisce lo sviluppo di pancreatine cronica, è necessario un attento monitoraggio delle ADR in questione. Tuttavia risulta fondamentale che il medico sia informato di questa possibile causa di pancreatine acuta in modo da poterla riconoscere, diagnosticare e quindi trattare tempestivamente, sospendendo il farmaco sospetto. Pioglitazone carcinoma della vescica Per quanto riguarda il pioglitazone, l’associazione con il cancro alla vescica è nota già da tempo. È di particolare importanza che i medici, ne siano a conoscenza e che si attengano scrupolosamente alle indicazioni prescrittive, riportate nelle note informative dell’Agenzia europea e dell’AIFA, per un utilizzo appropriato e sicuro del farmaco, a tutela dei pazienti. Cortisonici e singhiozzo Anche i cortisonici sono stati oggetto di studio in quest’ultima analisi sui segnali di farmacovigilanza. La RNF contevena 15 segnalazioni in cui questi farmaci (betametasone, desametasone, prednisolone, beclometasone) erano sospettati di causare il singhiozzo incoercibile o intrattabile, nella maggior parte dei casi, insorto nelle 24 ore successive alla somministrazione del principio attivo. Nel 80% dei pazienti, l’ADR si è risolta completamente entro pochi giorni, grazie al trattamento farmacologico. Si ricorda che se il singhiozzo intrattabile risulta resistente alle tecniche non farmacologiche, la terapia farmacologica, ritenuta ad oggi migliore, supporta l’uso di clorpromazina da 25 a 50 mg e.v., con una seconda dose per via i.m. o e.v. entro 2 o 4 ore, monitorando il paziente per gli effetti indesiderati anticolinergici. Se con clorpromaziona non si riesce a controllare la reazione avversa, si possono considerare nifedipina, metoclopramide, baclofene, o acido valproico. Natalizimab e trombocitopenia La trombocitopenia non è riportata nella scheda tecnica di Tysabry® (natalizumab). Il segnale che emerge dai quattro casi (due dei quali in merito allo stesso paziente) presenti RNF, risulta piuttosto debole. Tuttavia sulla base di questi casi, uno dei quali confermato dalla risomministrazione del farmaco (rechallenge), potrebbe essere opportuno approfondire il segnale attraverso l’analisi dei casi gravi presenti in Eudravigilance. La diagnosi differenziale di trombocitopenia acuta immunomediata, dovrebbe sempre comprendere la possibilità di una reazione avversa da farmaci, indipendentemente da una conferma eziologia ottenibile solamente attraverso l’isolamento di anticorpi antipiastrine farmaco-indotti. Alcuni autori propongono il monitoraggio dell’emocromo e degli enzimi epatici, da effettuarsi dopo ogni infusione di natalizumab durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 4 mesi. Inibitori di pompa protonica e impotenza Gli inibitori di pompa protonica (IPP) rappresentano uno dei gruppi terapeutici a maggiore prescrizione territoriale. In considerazione del loro massiccio uso clinico, le potenziali interazioni e gli eventi avversi associati al loro uso, anche se non comuni, assumono una rilevanza clinica che andrebbe considerata adeguatamente. Nella RNF sono state inserite alcune segnalazioni di impotenza in pazienti tra 23 e 53 anni, in terapia con esomeprazolo, nessuno dei quali assumeva altri farmaci al momento dell’insorgenza della reazione. Casi di disfunzione sessuale in corso con terapia di IPP, in soggetti giovani, sono presenti anche nei database degli altri stati europei. Benché il meccanismo, alla base di tale evento avverso, non sia stato ancora del tutto chiarito, è opportuno che i medici prescrittori siano informati in merito alla possibile insorgenza di questi effetti indesiderati in corso di terapia con IPP. 1 Farmaco @ vigilanza Notiziario a cura della SOC Ass. Farmaceutica Territoriale Nota Informativa Importante Anagrelide cloridrato Antineoplastici Modifica RCP Xagrid® / Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Classe A PHT Di recente, nell’ambito dell’attività di sorveglianza continua, Shire ha condotto una revisione di tutti gli eventi cardiaci segnalati a carico di pazienti di età inferiore a 50 anni trattati con anagrelide. Eventi avversi cardiovascolari gravi si sono verificati in questi pazienti più giovani, senza sospetta cardiopatia, con esami cardiovascolari precedenti al trattamento nella norma e con malattia mieloproliferativa controllata. Ciò ha portato al rafforzamento dell’avvertenza in merito agli eventi cardiovascolari nel paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego” del RCP. Inoltre, l’elenco delle reazioni avverse cardiovascolari è stato ampliato con l’inclusione di cardiomiopatia e aritmie cardiache. Inoltre, è stata aggiunta una avvertenza indicante la possibilità che si verifichino eventi avversi cardiovascolari gravi in pazienti senza sospetta cardiopatia e con pregressi esami cardiovascolari nella norma. L’aggiunta di questa avvertenza all’RCP di Xagrid non modifica l’attuale rapporto rischio/beneficio di anagrelide nel contesto della sua indicazione terapeutica, come trattamento di seconda linea in pazienti a rischio con trombocitemia essenziale (TE).2 Gazzetta Ufficiale Prometazina cloridrato Premedicazione, Ipnotici, Antipruriginosi Farganesse® / Costanzafarma S.r.l. - Sede Operativa Classe A / NOTA 89 Dal giorno 11 ottobre 2012 (vedi G.U. determinazione n. 1535) una nuova Ditta e' titolare all'immissione in commercio del medicinale Farganesse® . In questo momento l'unico prodotto disponibile in commercio e' Farganesse® soluzione iniettabile. Si comunica che verrà inviata da parte della ditta produttrice una comunicazione rivolta ai medici, quando sarà disponibile Farganesse® compresse.3 Responsabile ASL CN2 Farmacovigilanza: Dr.ssa Maria M. Avataneo Progetto FARMATER: Dr. Andrea Riberi Febbraio 2013 – n.9 NUOVI REGISTRI FARMACI SOTTOPOSTI A MONITORAGGIO Dal 1 febbraio 2013, sono disponibili sulla piattaforma web dell’AIFA, le schede di monitoraggio relative alle specialità medicinali Nexavar® (epatocarcinoma), Torisel® (linfoma cellule ® mantellari), Tasigna (Leucemia mieloide cronica – seconda linea) e Sprycel® (Leucemia linfoblastica acuta [Ph+], Leucemia mieloide cronica, Leucemia mieloide cronica in fase blastica linfoide - seconda linea). Per le altre indicazioni terapeutiche relative alle specialità Tasigna® e Sprycel® (prima linea), sono ancora operativi i registri sul vecchio sistema. Le funzionalità di questi Registri sono rivolte ai soli medici, i quali dovranno registrare i pazienti sul nuovo applicativo web. Per quelli che risulteranno eleggibili, dovranno inserire sia i dati relativi al trattamento (Eleggibilità e Follow up) sia quelli relativi alla dispensazione del farmaco, previa verifica dell’effettiva erogazione del farmaco da parte dei farmacisti. I pazienti già censiti sui vecchi sistemi e sottoposti a precedenti trattamenti, dovranno essere nuovamente registrati e le informazioni di sintesi relative ai trattamenti già effettuati dovranno essere nuovamente inserite. Si ricorda che per accedere ai nuovi applicativi, i medici dovranno preventivamente registrarsi sul nuovo portale. Per tutti gli altri Registri di monitoraggio, rimangono in vigore le procedure attualmente in essere e riportate, per singolo farmaco, nel file Allegato.4 Nota informativa importante Acido Nicotinico/laropiprant Ipolipemizzanti Tredaptive® / MSD Trevaclyn® / MSD Pelzont® / MSD I risultati preliminari dello studio HPS2-THRIVE hanno fallito nel dimostrare un beneficio statisticamente significativo di riduzione di eventi vascolari maggiori. Pertanto, alla luce dei nuovi dati disponibili, che hanno anche mostrato un incremento dell’incidenza di alcuni eventi avversi gravi non fatali, i medicinali Tredaptive®, Trevaclyn®, Pelzont® sono stati sospesi e il trattamento deve essere interrotto.9 Farmaco @ vigilanza Notiziario a cura della SOC Ass. Farmaceutica Territoriale FRANCIA: Responsabile ASL CN2 Farmacovigilanza: Dr.ssa Maria M. Avataneo Progetto FARMATER: Dr. Andrea Riberi Febbraio 2013 – n.9 Antiepilettici e rischio di non aderenza Revisione contraccettivi orali 3° e 4° generazione L'influenza dell’aspetto delle compresse sul comportamento del paziente è stata a lungo una fonte di preoccupazione per i medici, tuttavia sono solo di pochi giorni fa i risultati della prima analisi empirica, che collega le caratteristiche esteriori della compressa all’aderenza alla terapia dei pazienti. L’agenzia regolatoria francese (agence nationale de sècuritè du mèdicament et des produits de santè, ANSM) ha chiesto all'EMA la revisione dei contraccettivi orali combinati di terza e quarta generazione per determinare se vi sia la necessità di limitarne l'uso per le donne che non possono assumere altri contraccettivi orali combinati.5 I farmaci generici sono bioequivalenti al farmaco branded, ma possono non avere stesso colore o la stessa forma. Uno studio caso-controllo, condotto su pazienti che avevano iniziato la terapia con antiepilettici, ha verificato se tali pazienti, richiedevano il rinnovo della prescrizione entro 5 giorni dalla fine della copertura del farmaco, derivante dalla prescrizione precedente. Sono stati esaminati i due rinnovi precedenti alla non persistenza ed è stato determinato se il colore e/o la forma della compressa era concordanti o discordanti. Dall’analisi dei risultati è emerso come il cambiamento di colore della compressa, aumentava il rischio di interruzione del trattamento, con potenziali ricadute cliniche rilevanti. Questo studio sottolinea pertanto, la necessità di un ripensamento dell'attuale politica regolatoria che al momento permette un'ampia variazione dell’aspetto dei farmaci bioequivalenti.8 L’ANSM, al fine di ridurre al minimo il rischio di trombosi, venosa o arteriosa, associato ai contraccettivi orali (COC), desidera ricordare ai medici prescrittori, di: - favorire la prescrizione di seconda generazione COC contenenti levonorgestrel, - valutare i fattori di rischio, ad ogni prescrizione di un contraccettivo orale combinato, per una nuova utilizzatrice del farmaco, - informare le donne del rischio di trombosi e dei sintomi che si possono manifestare; - monitorare il paziente per verificare la tolleranza al trattamento contraccettivo.6 ABORTI SPONTANEI E TERATOGENICITÁ Claritromicina Antibatterici macrolidi Tutte le specialità Classe A Aderenza alla terapia farmacologica: nasce un manifesto per promuoverla L’utilizzo dell’antibiotico claritromicina è stato associato alla possibilità di effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale e all’aborto negli animali. Uno studio di coorte condotto in Danimarca, nato con lo scopo di valutare se l'uso di claritromicina, all'inizio della gravidanza, fosse associato a un aumentato rischio di aborti spontanei e all'insorgenza di gravi malformazioni nel feto, ha utilizzato il National Hospital Register per individuare tutte le donne che avevano avuto un aborto spontaneo o indotto. Su 931.504 gravidanze, sono state identificate 401 donne che avevano avuto una prescrizione di claritromicina nel primo trimestre. Di queste donne, il 10,0% (40 donne) aveva avuto un aborto spontaneo, mentre il 3,6% (9 donne) aveva avuto figli nati vivi con malformazioni. Pertanto, nelle donne che hanno utilizzato claritromicina all'inizio della gravidanza è stato rilevato un rischio aumentato di aborto spontaneo, ma non un aumento della prevalenza di figli nati con malformazioni. Benché questi dati siano supportati da studi precedenti sugli animali e sull’uomo saranno necessarie ulteriori ricerche per indagare il possibile effetto dell'indicazione al trattamento sulle associazioni osservate.7 Nei Paesi occidentali l’aderenza al trattamento farmacologico, tra i pazienti affetti da patologie croniche, arriva soltanto al 50%, causando una serie conseguenze cliniche, psicosociali ed economiche. A questo scopo nasce il “Manifesto per l’aderenza alla terapia farmacologica sul territorio italiano”, presentato in Senato, durante un Convegno, che mira a coinvolgere tutti gli operatori sanitari, per realizzare un processo che dovrebbe portare all’impostazione di una relazione terapeutica con il paziente, fatta di dialogo e continuità assistenziale.10 1. AIFA, Segnali di farmacovigilanza 4/2/2013 2. AIFA, Nota Informativa Importante del 23/01/2013 3. Gazzetta Ufficiale 4. AIFA, Farmaci sottoposti a Monitoraggio (04/02/2013) 5. AIFA, Comunicazione aifa (28/01/2013) 6. ANSM, Comunicazione ansm (21/12/2012) 7. NCBI, PubMed (31/12/2012) 8. NCBI, PubMed (2/01/2013) 9. AIFA, Nota Informativa Importante del 23/01/2013 10. QuotidianoSanità. 30/01/2013 3