Raccomandazioni di gestione clinica di gravi reazioni cutanee da farmaco Obiettivo di questo opuscolo sviluppato nell’ambito del progetto REACTLombardia, progetto di farmacovigilanza promosso dalla Regione Lombardia, è quello di uniformare i criteri diagnostici e le modalità di approccio terapeutico di gravi reazioni cutanee da farmaco,. Il progetto REACT prevede la costituzione di una rete di centri ospedalieri e il riconoscimento dell’Ospedale Niguarda Cà Granda come centro di riferimento clinico per le reazioni più gravi. Il progetto REACT è coordinato dagli Ospedali Riuniti di Bergamo, attraverso il Centro Studi GISED. Vengono prese in considerazione, in questo opuscolo, in particolare, sindrome di Stevens Johnson, Necrolisi Tossico Epidermica o sindrome di Lyell, Pustolosi Esantematica Acuta Generalizzata e Dress (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Tutti i medici sono invitati a collaborare, segnalando tempestivamente ogni nuovo caso di grave reazione cutanea osservato (sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell e altre gravi reazioni cutanee da farmaco) e adottando le raccomandazioni di seguito riportate. Per ulteriori informazioni ci si può collegare al sito: www.reactlombardia.net A cura di: Simone Cazzaniga Antonella Citterio, Chiara Gamba, Luigi Naldi Jan Schroeder Giuseppe Vighi ASPETTI CLINICI Sindrome di Stevens-Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica (TEN, Sindrome Di Lyell) L a sindrome di Stevens-Johnson (SJS) è una grave reazione avversa ai farmaci ad esordio acuto, caratterizzata da eritema, lesioni bollose con aree di distacco dermoepidermico e frequente interessamento delle mucose. Spesso le lesioni sono precedute da febbre e da un esantema talora con impronta purpurica. Precocemente, si possono anche riscontrare edema dolente ed eritema al palmo delle mani ed alla pianta dei piedi. Tali manifestazioni iniziali non vanno sottovalutate ed impongono un’attenta revisione delle diagnosi e dei trattamenti in corso. Le macule sono irregolari, talora con aspetto di lesioni a bersaglio atipiche piatte e sormontate da bolle. Fig. 1-2 La reazione compare generalmente entro 2-4 settimane dall’inizio della terapia ed è possibile un’evoluzione verso la sindrome di Lyell. Le lesioni cutanee compaiono inizialmente al volto e alla parte alta del tronco, per poi diffondersi, nell’arco di pochi giorni, talvolta di poche ore, ad altri ambiti cutanei. Le aree di distacco possono confluire tra loro, mentre sulle aree eritematose può comparire un segno di Nikolsky (comparsa di distacco per pressione tangenziale sulla cute od estensione di una bolla alla digitopressione). Fig. 3 1 Lesioni erosive delle mucose sono osservate nel 90% dei pazienti, quelle cutanee sono per lo più localizzate sulla parte superiore del tronco. Fig. 4 La sindrome di Lyell o necrolisi tossico epidermica (TEN) è strettamente correlata alla precedente manifestazione patologica. In realtà SJS e TEN sono considerate due espressioni di diversa severità di uno stesso processo patologico. Fig. 5-6 Esiste un continuum di gravità tra SJS e TEN e la prognosi dipende dall’entità del distacco dermo-epidermico. Quando il distacco è inferiore al 10% si parla di SJS, mentre se è uguale o superiore al 30% si parla di TEN. Distacchi intermedi vengono inquadrati in una “overlap syndrome”. 1 2 2 3 4 5 6 Incidenza L’incidenza della SJS e della TEN è attualmente stimata in 1 o 2 unità per milione di abitanti per anno. Il rischio di sviluppare le due sindromi a seguito di un trattamento farmacologico varia, a seconda del farmaco considerato, da 0,2 a 4,5 casi per milione di utilizzatori/settimana. Va notato che il rischio, nel caso di farmaci impiegati per trattamenti cronici, come ad esempio gli antiepilettici, è in genere di 4 – 6 settimane dall’assunzione del farmaco.. 3 Farmaci che presentano un rischio maggiore I farmaci o loro classi maggiormente associati a queste sindromi sono elencati in Tab. I. I Alto rischio Altri farmaci Sulfamidici Paracetamolo Oxicams Cefalosporine Allopurinolo Chinolonici Lamotrigina Metotrexate Carbamazepina Penicilline Fenobarbitale FANS Fenitoina Nevirapina La reazione è specifica in ogni paziente per un determinato farmaco; i tempi di induzione sono in genere di 2 - 4 settimane. Non sono noti casi di polisensibilizzazione e la cross-reattività può solo avvenire con molecole strettamente correlate (appartenenti dunque alla stessa famiglia chimica, ad esempio quella dei salicilati). Al momento attuale non si può predire la reattività sulla base di test diagnostici. Prognosi La prognosi dipende dall’entità del distacco dermo-epidermico. La TEN ha una mortalità che si aggira intorno al 20-25% secondo studi recenti del Progetto RegiSCAR. Uno strumento per valutare la prognosi è lo SCORTEN (vedi allegato pag.8). 4 Perché si verifica la reazione? Il meccanismo patogenetico non è ad oggi conosciuto del tutto, anche a causa della rarità delle sindromi. Sicuramente diversi fattori vi contribuiscono; fra questi, una predisposizione genetica e una reazione immunologica cellulomediata. Un fattore di rischio aggiuntivo è rappresentato da alcune condizioni che alterano le funzioni immunitarie. I principali modificatori del rischio sono elencati in Tab. II. II Modificatori di rischio Infezione da HIV Malattie autoimmuni Tumori ematologici Radioterapia recente La necrosi dei cheratinociti sembra in relazione con un alterato controllo dei meccanismi di apoptosi. Recentemente è stato identificato il ruolo di una piccola molecola nella patogenesi della SJS/TEN. Si tratta della granulisina, una proteina di 15-kDa, ad attività citolitica e proinfiammatoria espressa dai linfociti T citotossici e dalle cellule NK (natural killer) . Sequele Una volta risolto il quadro clinico acuto vi possono essere anche a distanza di svariati mesi sequele invalidanti. È importante prestare attenzione alle sequele oculari (metaplasia squamosa del bordo della congiuntiva palpebrale e congiuntivite persistente, trichiasi, simblefaron, cheratite punctata, sindrome Sjögren-like), genitali (fimosi e sinechie vaginali) e dentarie (carie multiple a evoluzione rapida). 5 Diagnosi differenziale La SJS e la TEN vanno tenute distinte da altri quadri patologici che presentano lesioni bollose discrete come l’eritema multiforme e l’eritema fisso da medicamenti generalizzato. In quest’ultimo caso le lesioni sono rotondeggianti e ben delimitate, di pochi centimetri di diametro Fig. 7 e compaiono nella stessa sede in seguito all’assunzione dello stesso farmaco; mancano inoltre lesioni a bersaglio. Lo stato generale anche nella forma generalizzata non è compromesso. Fig. 8 7 E 8 siste una notevole confusione terminologica per quanto riguarda l’eritema multiforme (EM). Il gruppo internazionale che ha organizzato lo studio SCAR ed EuroSCAR e che conduce attualmente il progetto RegiSCAR tiene distinto l’eritema multiforme dalla SJS. La classificazione proposta considera tre criteri clinici: 1. tipo di lesione, 2. distribuzione delle lesioni, 3. estensione del distacco dermo-epidermico. 6 Per quanto riguarda il tipo di lesione, si distinguono lesioni a bersaglio tipiche (rilevate, presentano tre anelli concentrici), lesioni a bersaglio atipiche rilevate (di forma ovalare, presentano due zone: bordo edematoso periferico e centro più scuro) e macule eritemato-purpuriche (spot). Sulla base di questi criteri si identificano 5 categorie diagnostiche, mostrate in tabella III; eritema multiforme major (EMM) caratterizzato da lesioni a bersaglio tipiche o atipiche rilevate, a distribuzione acrale, distacco dermo-epidermico <10% della superficie corporea ed interessamento mucoso. Fig. 9-10 9 10 SJS caratterizzata da lesioni atipiche piane o macule (spots) a distribuzione diffusa, distacco dermo-epidermico <10% con o senza lesioni mucose; forma overlap SJS-TEN che si distingue dalla precedente per il maggior distacco dermo-epidermico (1029%); la quarta categoria è la TEN con macule diffuse e distacco dermo-epidermico 30%. Mentre l’eritema multiforme è spesso associato ad infezioni, soprattutto da Herpes virus e da Micoplasma pneumoniae, la SJS e la TEN sono più frequentemente attribuite a farmaci. Tab. III 7 P atologie caratterizzate da intensa desquamazione o bolle possono essere confuse con la SJS e la TEN. Nei bambini, la Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS), che presenta un imponente scollamento dello strato corneo, può essere confusa con la TEN. Le mucose non sono in genere interessate (tranne che per congiuntiviti) e non ci sono lesioni a bersaglio. È causata da un’esotossina prodotta da alcuni gruppi di Staphylococcus. Aureus. Scorten ( Allegato ) • • • • • • • 8 Età > 40 ANNI Frequenza cardiaca > 120 Tumore Distacco epidermico >10 % Azotemia >85 mg/dl Glicemia >252 mg/dl Bicarbonati < 20 mEq/l 9 10-29 30 SJS/TEN TEN con macule Staphilococcal Scalded Skin Syndrome Variabile <10 SJS SSSS <10 Scollamento epidermico (%) EMM Entità clinica III Diffusa Macule eritematopurpuriche o lesioni a bersaglio atipiche piane Diffusa Diffusa Macule eritematopurpuriche o lesioni a bersaglio atipiche piane Distacco variabile tra lo strato granuloso e il corneo Diffusa Distribuzio ne delle lesioni Localizzate agli arti e viso Macule eritematopurpuriche o lesioni a bersaglio atipiche piane Lesioni a bersaglio tipiche o atipiche rilevate Tipo di lesione Infezione batterica Farmaci Farmaci Farmaci Infezioni Farmaci (?) Trigger Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) Q uesta patologia è stata descritta per la prima volta da Claire Beylot nel 1980 e per lungo tempo è stata confusa con quadri di psoriasi pustolosa. Si tratta generalmente di una reazione a farmaci assunti per via sistemica. L’esordio è acuto: la reazione insorge entro un massimo di 3 settimane dall’assunzione del farmaco e più spesso entro pochi giorni. Le principali manifestazioni che caratterizzano questa reazione sono: eritema diffuso con interessamento prevalente delle aree di piega (ascelle, pieghe inguinali) Fig. 11-12 e del viso, comparsa di numerose piccole pustole non follicolari, sensazione di bruciore e di prurito diffuso, febbre (sopra i 38°C) e neutrofilia. In taluni casi, le pustole confluiscono con tendenza al distacco di larghi strati di epidermide. Il coinvolgimento delle mucose si verifica nel 20% dei casi, non è molto intenso e più spesso limitato ad una sola sede. All’esame istologico si riscontrano pustole sub-cornee rarissimamente associate a vasculite leucocitoclastica dei piccoli vasi del derma e presenza di neutrofili. Sono state riferite delle varianti atipiche caratterizzate da lesioni a bersaglio simili a quelle presenti nell’eritema multiforme descritte in precedenza. La risoluzione è abbastanza rapida. Le lesioni recedono in genere entro 15 giorni dall’esordio, dando luogo ad una desquamazione più o meno diffusa. Fig. 13 La prognosi è buona, nonostante che i sintomi sistemici e la possibilità di superinfezione delle lesioni cutanee possano comportare dei rischi in persone molto anziane e defedate. 10 11 12 13 11 Incidenza Il programma di studio europeo EuroSCAR (European Study of Severe Cutaneous Adverse Reactions), conclusosi nel 2002, ha stimato l’incidenza dell’AGEP in 1 - 5 casi per milione di abitanti per anno. Farmaci che presentano un rischio maggiore Lo spettro dei farmaci (o loro classi) maggiormente chiamati in causa è elencato in Tab. IV. IV Aminopenicilline Alcuni bloccanti dei canali del calcio Macrolidi Carbamazepina Chinolonici Paracetamolo Idrossiclorochina Nevirapina Terbinafina In rari casi la reazione è stata attribuita a infezioni virali. Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale si pone, in primo luogo, con la psoriasi pustolosa, che presenta lesioni più persistenti, non necessariamente localizzate nelle aree di piega ed è raramente legata all’assunzione di farmaci. Esiste inoltre spesso una storia personale o familiare di psoriasi. 12 Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) L ‘acronimo DRESS sostituisce la precedente terminologia, che includeva definizioni come hypersensitivity syndrome, pseudolinfoma farmaco-indotto o sindrome da dapsone. È una grave reazione idiosincrasica a farmaco che si manifesta con lesioni cutanee polimorfe e variabili. In genere si tratta di un esantema maculo-papuloso persistente o di una dermatite esfoliativa. Si associano febbre, linfoadenopatia, alterazioni ematologiche e il coinvolgimento di altri organi, quali fegato, reni, cuore. Le lesioni mucose sono abbastanza rare. Questa reazione si sviluppa tipicamente tra le 2 e le 6 settimane dalla prima assunzione del farmaco in questione, quindi più tardi rispetto ad altre gravi reazioni da farmaco, quali la SJS e la TEN (il cui tempo di latenza è di 2-4 settimane dall’inizio della terapia). L’esame istologico delle lesioni rivela talvolta un intenso infiltrato linfocitario che si può confondere con uno pseudolinfoma. Fig. 1415 Aspetti clinici caratteristici I criteri per la diagnosi sono elencati in Tab. V. V Eruzione cutanea da farmaco Anomalie ematologiche: eosinofilia (1500 per μL), presenza di linfociti atipici 13 Coinvolgimento sistemico: linfoadenopatia, epatite (aumento delle transaminasi), nefrite interstiziale, polmonite interstiziale, cardite. Incidenza L’incidenza per i farmaci anticonvulsivanti aromatici (fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale) è stata stimata in 1 reazione ogni 5000-10000 pazienti esposti. Farmaci che presentano un rischio maggiore I farmaci maggiormente associati a questa sindrome sono elencati in Tab. VI. VI Anticonvulsivanti aromatici (fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale) Sulfamidici Dapsone Sulfasalazina Con minore frequenza: minociclina, ranitidina, farmaci bloccanti dei canali del calcio, talidomide, allopurinolo, zalcitabina, sali d’oro Perché’ si verifica la reazione Si ritiene che una delle cause risieda in un difetto nella detossificazione di alcuni farmaci. Lo stato di “lento acetilatore” sembra essere un fattore di rischio per lo sviluppo della sindrome associata a sulfamidici. Può esistere una sensibilità crociata tra i vari farmaci antiepilettici aromatici, rendendo difficile impostare una terapia anticonvulsivante alternativa. E’ possibile che la reazione sia 14 associata alla riattivazione dell’herpes virus 6 e ciò spiegherebbe il decorso protratto e le possibili riacutizzazioni ripetute. Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale si pone con la malattia da siero e la vasculite farmaco-indotta. 14 15 14 15 RACCOMANDAZIONI PER LA GESTIONE CLINICA Diagnosi La diagnosi per tutte le condizioni sopra richiamate è clinica e istologica. In condizioni ottimali, nel caso della TEN, è consigliabile eseguire tre biopsie con punch da 5 mm: una per esame istologico da inviare in formalina, una da inviare rapidamente per l’esame di immunofluorescenza diretta a secco, una per la coltura da inviare in soluzione fisiologica. La biopsia per l’esame istologico deve essere eseguita sul bordo della lesione in modo da comprendere sia cute colpita che sana. E’ consigliabile, per quanto possibile, acquisire una documentazione fotografica al momento dell’accettazione e poi ogni 24 ore fino alla stabilizzazione del quadro clinico documentando possibilmente l’intera superficie corporea. E’ di fondamentale importanza eseguire il più precocemente possibile, una accurata anamnesi farmacologica con: - identificazione del farmaco considerato responsabile della sindrome e la sua immediata sospensione (farmaco introdotto recentemente); - controllo dei farmaci in uso al paziente per patologie croniche ed eventuale sospensione dei farmaci non essenziali, lasciando i farmaci salva-vita in terapia; - compilazione della scheda di segnalazione per sospetta reazione a farmaco. 16 Si consiglia di eseguire precocemente Microbiologiche come indicato in Tabella VII. VII ESAMI MICROBIOLOGIA HBV HCV Anti HSV, HHV6, HHV8 Anti Varicella Z Anti Mycoplasma Citomegalovirus Virus Epstein Barr alcune indagini 24h X X X X X X X Sindrome di Stevens-Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica (TEN, Sindrome Di Lyell) Si consiglia di eseguire precocemente, oltre agli accertamenti microbiologici più sopra richiamati, alcuni esami ematochimici (Biochimica) oltre agli esami colturali e alcune valutazioni specialistiche, eventualmente da ripetere nel tempo in base alle necessità cliniche, seguendo gli schemi VIII, IX, X.. VIII ESAMI COLTURALI Emocoltura 24h Urinocoltura Broncoaspirato Tampone faringeo Tampone nasale Tampone cute Biopsia cute X X X X X X X A giorni alterni per la fase acuta poi 2 volte settimana Cadenza settimanale Cadenza settimanale 2 volte alla settimana 17 IX TIPO di ESAME Emogasanalisi arteriosa Creatinina Glicemia Urea Calcemia Sodiemia Kaliemia Fosforemia Magnesiemia Emocromo Emocromo con formula Proteine totali ALT/AST Amilasemia γGT Colinesterasi Bilirubina totale PT PTT Fibrinogeno Antitrombina III D Dimero Elettroforesi serica Albumina Proteina C reattiva Lattati Procalcitonina IgM-IgG-IgA IgE Ricerca sangue occulto feci 18 0h 24h 48h X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 3g 4g 5g 6g X Cadenza da valutare X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Cadenza da valutare X X X X X giornalieri X X X X X X Cadenza da valutare X VISITE PARERE SPECIALISTICHE Otorino (se non possibile valutazione mucose orali con laringoscopio) Allergologo – Dermatologo Oculista Ginecologo Entro 24h X X X X Il setting clinico considerato ottimale per la gestione di pazienti con insufficienza cutanea acuta quali i pazienti con diagnosi TEN è quello di un centro grandi ustionati. In Lombardia il centro si trova presso l’Ospedale Niguarda Cà Granda di Milano (n. telefono 02-64442381). Il posizionamento di presidi invasivi nel paziente deve essere regolato in base alla gravità e alla progressione della malattia col obiettivo di ottenere una stabilizzazione precoce ed evitare lesioni iatrogene (XI). XI TIPO di PRESIDIO Catetere venoso Centrale Catetere arterioso Sondino naso-gastrico nutrizionale Catetere vescicale 0h 24h X X X X In caso di lesioni orali, è importante posizionare un sondino nasogastrico che permetta una adeguata nutrizione e idratazione. Il catetere vescicale viene posizionato il prima possibile per monitorare la diuresi nel malato che necessita una terapia infusiva. 19 Come presidio non invasivo è importante richiedere un letto fluidizzato qualora sia in atto uno scollamento cutaneo importante (overlap o TEN). Medicazione La medicazione deve rispettare la cute e essere il più possibile conservativa. Evitare uso di cerotti. Evitare tutte le manovre che possano provocare scollamento cutaneo. Utilizzare acqua sterile per la detersione senza scollare la cute. Svuotare sterilmente con una siringa le flittene più voluminose lasciando la cute a copertura della zona cruenta sottostante, Medicare con tulle (garze grasse) e garze di copertura evitando di stringere la medicazione; Proteggere con tulle grasse anche le pieghe genitali per evitare sinechie. Non rimuovere il tulle nei giorni successivi perché si rimuove anche l’epitelio ma limitarsi a cambiare le garze esterne se sporche. Utile impacco di Ag nitrato in soluzione al 5 per mille. E’ importante nella fase acuta porre particolare attenzione agli occhi per prevenire il danno corneale attraverso lavaggi corneali ripetuti (6 volte al giorno con soluzione fisiologica) e utilizzo nei casi più gravi di una lente protettiva corneale da mantenere in sede fino a guarigione clinica giudicata dall’oculista. Evitare l’impiego di crema, pomate unguenti e tinture soprattutto se a base di antibiotici topici. Terapia sistemica Non esistono prove definitive che documentino l’efficacia di un farmaco rispetto ad un altro nel ridurre mortalità o morbidità. Come norme generali si consiglia di evitare qualsiasi farmaco non indispensabile e di ridurre o evitare terapie per via intramuscolo Nella SJS è consigliabile l’uso di steroidi sistemici alla dose pari a 1 mg/Kg/die di prednisone. In caso di progressione della malattia si consiglia di ridurre e sospendere lo steroide, iniziando trattamento con immunoglobuline ev. 20 Nella TEN le immunoglobuline e.v. sono state proposte entro i primi sette giorni dall’inizio della malattia. La dose suggerita è di 0,4 - 0.8 gr/kg/die per 5 gg, (pari a 2 – 4 gr/kg totali). Gastroprotettore: inibitori di pompa protonica Eparina Basso Peso Molecolare: a dose di profilassi Antibiotici: solo in base ad un’infezione documentata mediante coltura e antibiogramma Antipiretico: Idrocortisone Antidolorifico: Morfina in infusione continua fino a 30μg/kg/h oppure per os. Diuretico: da considerare anche l’utilizzo di acido etacrinico in infusione continua oltre alla furosemide Amine secondo necessità emodinamiche Idratazione: secondo necessità di rianimazione (Ringer Lattato 1 ml/kg/% area cruenta). Nutrizione Enterale con soluzione preparata fino a raggiungere 1500-2000 kcal/die. Albumina se < 2.5 mg/dl Emoderivati secondo necessità Gestione delle sequele Le sequele oculari richiedono un controllo ravvicinato da parte di un oculista esperto per evitare danni visivi permanenti. Le alterazioni cutanee o a carico degli annessi possono essere seguite dal dermatologo. In caso di sinechie genitali è importante coinvolgere precocemente un ginecologo. AGEP I farmaci che possono essere impiegati per ridurre i sintomi sono i corticosteroidi sistemici e gli antipiretici in caso di febbre (sempre che questi ultimi non siano tra i farmaci sospettati di avere indotto la reazione). 21 DRESS L’approccio diagnostico e terapeutico è simile a quello suggerito per la TEN. Nelle fasi precoci può essere difficile distinguere la DRESS dalla SJS. Una terapia con corticosteroidi sistemici è in genere consigliata. ALCUNE INDICAZIONI BLBLIOGRAFICHE Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, Roujeau JC, Revuz J, Wolkenstein P. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 2000; 115:149-153. Edwards K, Stokes H, Suttle K, Potts C, Coles K. Topical treatment protocol for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Wound Ostomy Continence Nurs 2009; 36(3):330334. 22 Endorf FW, Cancio LC, Gibran NS. Toxic epidermal necrolysis clinical guidelines. J Burn Care Res 2008; 29: 706-12. Hazin R, Ibrahimi OA, Hazin MI, Kimyai-Asadi A. Stevens-Johnson syndrome: Pathogenesis, diagnosis, and management. Ann Med 2008;40:129-38. Lonjou C, Naldi L, Sidoroff A, Roujeau JC, Mockenhaupt M et al. A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necroysis related to five high-risk drugs. Pharmacogenetics Genomics 2008; 18:99-107. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunand A, Naldi L, Sidoroff A, Roujeau JC et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis:assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Derm 2008; 128:35-44. Nagy N, McGrath JA. Blistering skin diseases: a bridge between dermatopathology and molecular biology. Histopathology 2010; 56:91-99. Pereira FA, Mudgil AV, Rosmarin DM. Toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol 2007;56:181-200. Roujeau JC, Stern RS. Severe cutaneous adverse reactions to drugs. N Engl J Med 1994;331:1272-85. Sassolas B, Haddad C, Mockenhaupt M, Dunant A, Liss Y, Bork K, Haustein UF, Vieluf D, Roujeau JC, LeLouet H. ALDEN, an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson syndrome and toxic necrolysis: comparison with case-control analysis. Clin Pharm Therap 2010; 88(1):60-68. 23 PROGETTO REACT-LOMBARDIA I l progetto REACT-Lombardia persegue i seguenti obiettivi: 1. l’istituzione a livello regionale di un Registro di reazioni gravi da farmaco di interesse dermatologico che permetta la sorveglianza dei rischi per farmaci di nuova introduzione nel mercato e la divulgazione di informazioni ai medici ed al pubblico sulle reazioni gravi da farmaco che interessano la cute 2. la costituzione di una coorte di pazienti con storia di reazioni gravi da farmaco cutanee per lo studio della prognosi e dei fattori ad essa correlati e la valutazione delle migliori modalità di trattamento delle reazioni stesse. COME I MEDICI POSSONO COLLABORARE? Il miglior modo per collaborare è quello di segnalare ogni nuovo caso di grave reazione cutanea al sito del progetto: www.react-lombardia.net Numeri utili Dott. Luigi Naldi, Ospedali Riuniti di Bergamo Tel 0352278719/720 Dott. Jan Schroeder, Ospedale Niguarda Cà Granda Tel 0264443991 Dott.ssa Antonella Citterio Ospedale Niguarda Cà Granda Tel 0264442381 24