Argomenti emergenti di natura regolatoria
nell’ambito della ricerca sul trattamento e
prevenzione dell’infezione da HIV
Odile Tchangmena Befeuka, Jelena Ivanovic, Luca Pani
Roma, 23 novembre 2013
Dichiarazione di trasparenza/interessi*
Interessi nell’industria farmaceutica
NO
Attualmente
Precedenti 2
anni
Da oltre 2 a 5
anni
precedenti
Oltre 5 anni
precedenti
(facoltativo)
Interessi diretti:
Impiego in una società
x
Consulenza per una società
x
Interessi finanziari
x
Titolarità di un brevetto
x
Interessi indiretti:
Sperimentatore principale
x
Sperimentatore
x
Sovvenzioni o altri fondi finanziari
x
Corsi ECM
x
* Luca Pani, secondo il regolamento sul Conflitto di Interessi approvato dal CdA AIFA in data 26.01.2012 e pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale del
20.03.2012 in accordo con la policy 0044 EMA/513078/2010 sulla gestione del conflitto di interessi dei membri dei Comitati Scientifici e degli
esperti.
N.B. Per questo intervento non ricevo alcun compenso
Ci sarebbero molti Argomenti
1. Trattamento dell’infezione da HIV: le conquiste
negli ultimi 30 anni e le prospettive future.
2. Il contributo e l’impegno delle Autorità Regolatorie
nell’ambito della cura dell’HIV.
3. Indicazioni
per
un
rigoroso
ed
innovativo
commitment scientifico.
4. Introduzione dei farmaci generici.
5. Prevenzione: approccio“treatment for prevention”.
6. Collaborazione tra gli stakeholders ed impegno
comune per la promozione della cura dell'HIV.
7. Etc etc.
30 anni di conquiste
IAS 2013
La terapia antiretrovirale (ART):
l’unica opzione terapeutica disponibile
L’ART ha notevolmente migliorato la qualità della vita dei pazienti
sieropositivi e ha ridotto la mortalità AIDS correlata.
Il virus rimane persistente in alcune cellule anche in pazienti sottoposti a
trattamento con successo.
La sopravvivenza e l’aderenza al trattamento antiretrovirale resta
impegnativa per il paziente e gli effetti associati possono essere severi.
La resistenza al trattamento può verificarsi per molteplici ragioni.
Collaborazione Regolatorio-Scientifica
HAART Oversight Committee
Il valore aggiunto: Coorti nazionali – Linee Guida nazionali
Barcelona University
Hospital BASS HIV
Cohort
CohortAustralian
HIV
Data from >35,000 patients >150,000 patient years of follow-up
L’importanza della collaborazione:
le coorti internazionali
Un accordo per assicurare la ricerca sugli effetti avversi a lungo termine
della terapia antiretrovirale;
Approccio di coorte e di collaborazione con una agenda di ricerca comune
in cui la collaborazione è essenziale per ottenere risposte ai quesiti;
Nel caso di eventi avversi rari si rende necessario disporre di studi su
popolazioni più vaste al fine di valutare adeguatamernte la sicurezza del
medicinale .
Coorti nazionali
Indipendenza scientifica.
Trasparenza e chiarezza, organizzazione con contratti di ricerca.
Partecipazione dedicata da parte dei principali ricercatori coinvolti.
Feed-back e comunicazione con le comunità dei pazienti.
Quesiti scientifici con (immediato) impatto clinico.
Linee guida nazionali e internazionali
Impegno comune per lo sviluppo di nuovi farmaci
Lo sviluppo di nuovi farmaci e di nuove strategie
terapeutiche è importante sia per la vita ed i diritti umani
dei pazienti HIV, sia per interessi economici e sociali della
collettività.
La ricerca sul trattamento dell’HIV richiede il
coinvolgimento di tutti gli attori – agenzie regolatorie,
ricercatori, società biotech e farmaceutiche, pazienti HIV
positivi, enti/organismi istituzionali.
Nuove strategie per la cura dell’HIV
Trattamento ARV intensificato.
Terapia genica.
L’approccio terapeutico per contrastare la latenza del virus ed
eliminare i reservoirs.
www.thelancet.com Vol 381 June 15, 2013
Ricordate il costo R&D di un nuovo farmaco
Millones $
DiMasi et al
Estimated expenditure
using current success
rates ($m)
Estimated expenditure
using maximum
success rates ($m)
Estimated expenditure
using minimum
success rates ($m)
802
4
3
907.2
2
677.2
1
1638.3
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Estimated total expenditure ($m)
Pre 1st toxicity dose
1st human dose to first patient dose
1st pivotal dose to 1st core submission
1st toxicity dose to 1st human dose
1st patient dose to 1st pivotal dose
1st core submission to 1st core launch
3
HG Grabowski. Nature Reviews Drug Discovery 7 (2008), 479-488;
JA DiMasi, HG Grabowski. Managerial and decision economics 28 (2007), 469-479.
Il prezzo finale include inoltre...
Il fallimento dello sviluppo di altri medicinali (soltanto 1
molecola su 10.000 sintetizzate viene registrata e solo 1 su 3
commercializzate raggiunge un discreto successo).
Marketing.
Gli impegni per fornire il farmaco gratuitamente ai Paesi in via
di Sviluppo.
Le valutazioni per recuperare i costi in tempi brevi: periodo di
esclusività, monopolio, altri brevetti…
La ricerca traslazionale
Relazione tra ricerca pubblica e progresso medico
Le principali scoperte in
medicina avvengono
attraverso la ricerca
finanziata con soldi
pubblici
I medicinali più innovativi
sono sviluppati dalla
ricerca privata
Investimento virtuoso pubblico-privato per colmare la scarsa conoscenza dei
meccanismi di azione delle malattie che ancora costituiscono un unmet
medical need, per trovare gli approcci terapeutici più appropriati
Collaborazione pubblico-privato
•
Dare impulso e sostenere la ricerca innovativa con
obiettivo di promuovere la salute.
•
Produrre ricercatori esperti per avanzare e
diffondere competenze e tecnologia per migliorare
qualità della vita e competitività economica.
•
Promuovere il dialogo con il settore della ricerca
medica pubblica.
Il Sistema Regolatorio EU
Il Sistema Regolatorio EU è improntato su nuovi approcci metodologici
riguardanti lo sviluppo del farmaco, come ad esempio:
Il qualification process che può essere utilizzato per discutere di biomarcatori, approcci
metodologici o altre questioni scientifiche al di fuori del contesto di un particolare
programma di sviluppo del farmaco;
Questo processo completa quello di assistenza dello Scientific Advice/Protocol
Assistance process offerto da EMA/CHMP e dalle singole Autorità nazionali competenti;
L’EMA/CHMP Scientific Advice può essere condotto come Parallel Scientific Advice, vale
a dire una interazione tripartita che coinvolge le autorità di regolamentazione sia da UE
e FDA; sia come HTA Joint Scientific Advice.
Impegno delle Autorità Regolatorie nell’ambito
della cura dell’infezione da HIV
• Concept Papers e aggiornamento delle linee guida (LG) sullo sviluppo clinico
dei medicinali per il trattamento dell’HIV.
• Participazione attiva nell’aggiornamento delle LG nazionali ed internazionali.
• Promozione dei nuovi approcci metodologici per lo sviluppo dei medicinali.
• Promozione dello sviluppo delle terapie innovative.
• Sperimentazione no profit. Collaborazione pubblico-privato.
• Promozione dell’inclusione di popolazioni speciali nei CTs.
• New Pharmacovigilance: promozione della sicurezza della terapia ARV.
European Medicines Agency Concept Paper
Necessità di aggiornamento delle linee guida sullo sviluppo dei
medicinali per il trattamento dell’infezione da HIV.
La revisione delle linee guida includerà i seguenti aspetti:
Caratteristiche degli studi di non-inferiorità
pazienti con esperienza di trattamento;
in
Disegno di studi clinici in pazienti con resistenza
multipla ai farmaci;
Previsione dell’attività di terapia di background
ottimizzata (OBT) e nomenclatura per la sua
descrizione.
Studi di non-inferiorità in pazienti pretrattati
E’ importante avere dei margini di non-inferiorità appropriati
per poter definire accuratamente la grandezza della
popolazione in studio.
Trial clinici specifici per pazienti con resistenza
multipla ai farmaci
Disegni di studi per valutare nuovi agenti in pazienti per i
quali non è possibile determinare un regime di trattamento
efficace con le sole molecole autorizzate.
Necessità di minimizzare il rischio di resistenza del farmaco
dovuto alla monoterapia funzionale o all’insufficienza
dell’efficacia della terapia.
La sperimentazione no profit
La conduzione di studi no profit fa sì che la sperimentazione
clinica dei medicinali non costituisca più un comparto a sé
stante ma sia parte integrante dell’assistenza sanitaria.
Essa diviene uno strumento per incontrare i bisogni reali
della comunità scientifica e dei pazienti.
AIFA e la ricerca indipendente sui farmaci
Studio finanziato dall’AIFA per l’HIV
The Italian National Program on Surveillance of Antiretroviral Treatment in
Pregnancy is an ongoing national observational study of pregnant women
with HIV.
La nuova normativa sulla Farmacovigilanza
La nuova normativa mira a promuovere la sicurezza dei farmaci tramite
commitment del sistema europeo di farmacovigilanza volto a:
Informare i pazienti sugli aspetti beneficio-rischio dei medicinali;
Offrire l’opportunità ai pazienti di segnalare ADRs;
Avere accesso alle informazioni sugli studi di sicurezza;
Incrementare la fiducia del cittadino sui sistemi di monitoraggio della
sicurezza e sul positivo bilancio beneficio/rischio dei medicinali.
Le scadenze dei patents
2005
2006
2011
2012
2013
Zidovudine
Stavudine
Lamivudine
Nevirapine
Combivir
Indinavir
Efavirenz
Saquinavir
Ritonavir
Didanosine
2014
2016
2017
2019
2022
Abacavir
Trizivir
Tenofovir
Kivexa
Raltegravir
Tipranavir
Lopinavir/r
Atripla
Fosamprenavir
Maraviroc
Emtricitabine
Truvada
Etravirine
Darunavir
Atazanavir
16 AUGUST 2012 | VOL 488 | NATURE | 267
BY AMY MAXMEN
Rochelle Walensky — infectious-disease physician at Massachusetts
General Hospital in Boston, cost-effectiveness analyses expert:
“In this case, the trade-off could be between a slightly lesseffective treatment for the individual but greater care for
people with HIV overall.”
Cost-Effectiveness della terapia ARV
Le caratteristiche della ART
Ad oggi, la ART si prospetta come una terapia di lungo termine e al
momento non ne è ipotizzabile un’interruzione.
Il fallimento virologico porta progressivamente a regimi di combinazione
più onerosi per il paziente e più costosi per il Sistema Sanitario Nazionale
(SSN).
La disponibilità di co-formulazioni (Fixed Dose Combinations, FDC) ha
contribuito a favorire l’aderenza del paziente, ridurre l’insorgenza del
fallimento terapeutico e a facilitare la gestione quotidiana del trattamento
nella maggior parte dei pazienti trattati.
Le preferenze: FDC/STR o MTR?
STR (Single Tablet Regimen), MTR (Multi Tablet Regimen)
I pazienti, i medici, le Associazioni Scientifiche per la cura delle malattie
croniche e tutte le linee guida sull’utilizzo dell’ART preferiscono o
raccomandano FDC/STR QD;
I Managers preferiscono l’opzione più economica!
Medicinali equivalenti disponibili: EFV e 3TC.
Molecole protette da brevetto: FTC (2016), TDF (2017), Atripla (2017).
Libre JM. EACS, Bruxelles 2013
Le preoccupazioni
Principalmente riguardano tre quesiti:
Potenziale insufficiente soppressione virologica dovuta alla possibile
inferiore biodisponibilità rispetto all’originator;
Le potenziali conseguenze dello “spacchettamento” della fixed dose
combination (FDC) nel caso di regimi contenenti la componente generica
(aumento della pill burden 2cp vs 1cp/ die);
Un “passo indietro” rispetto al raggiungimento di uno dei traguardi più
importanti della storia della cura dell’HIV – “once daily treatment”- “una
compressa al giorno”.
Adeguatezza degli studi di BE
Switch dal STR al MTR dopo soppressione virologica
509 pazienti con STR (TDF/FTC/EFV) switch al TDF + 3TC + EFV (MTR)
Eleggibilità
STR - il primo regime cART in 215 (42%)
• con TDF/FTC/EFV ≥ 1 anno prima del cambio al MTR
• problemi di aderenza non conosciuti: 5% IVDU.
Conclusione
Nei centri di cura ben organizzati con accessibilità ai farmaci rimborsabili, lo
switch dal TDF/FTC/EFV al MTR non ha alterato la risposta virologica;
Limiti: la generalizzazione potrebbe essere condizionata dal
osservazione –follow-up e dalla tipologia della popolazione in studio
tempo
di
Engsig F, et al. 20th CROI; Atlanta, GA; March 3-6, 2013. Abst. 579.
Necessità di studi europei
1-pill efavirenz–emtricitabine–tenofovir as first-line
antiretroviral therapy (ART)
versus
Once-daily, 3/2-pill alternative (generic efavirenz, generic
lamivudine, branded tenofovir/ truvada)
AIFA - corsia preferenziale per gli studi
L’AIFA è impegnata nella promozione della ricerca indipendente per
aumentare la disponibilità di dati scientificamente validati.
Dal punto di vista dell’Agenzia, tale ricerca risulta importante per
fugare incertezze e timori evidenziati dalla comunità scientifica e dalle
associazioni dei pazienti.
E’ di fondamentale importanza che tali studi vengano condotti con
standard metodologici di massima qualità ed in linea con le linee guida
Europee per lo svolgimento di trial clinici.
Le criticità
1. La conduzione di studi clinici che confrontano gli
originator con il farmaco generico utilizzando criteri “gold
standard” della sperimentazione clinica per minimizzare
potenziali bias (RCTs), risulta costosa.
2. RCTs spesso sono difficili da implementare su larga scala
nella pratica clinica (in particolare la questione del
mascheramento per introdurre il double-blind design).
La prevenzione
Il trattamento ART oggi viene utilizzato anche
per la prevenzione dell’infezione da HIV
L’ART come profilassi
Le preoccupazioni
Potenziali limiti:
1. Effetti collaterali (es. insufficienza renale)
2. Possibile comparsa di resistenze ai farmaci
3. Difficoltà correlate all’uso dei farmaci nella popolazione sana
4. Aspetti economici
19 JULY 2012 | VOL 487 | NATURE | 283
BY AMY MAXMEN
I tre pilastri per contrastare l’epidemia
Oggi, gli esperti di HIV sono concordi: “prevenzione”, ”trattamento” e
“cura” sono i tre pilastri per gestire con successo l’epidemia dell’ infezione
da HIV;
Questi tre pilastri non devono essere considerti separatamente ma come
tre impegni interconnessi;
La copertura estesa della terapia e l’accesso ai farmaci antiretrovirali
apportano benefici per l’intera comunità.
In conclusione…un lavoro di squadra!
•
•
•
•
•
Promozione dei programmi di ricerca di elevata qualità;
Sviluppo di nuovi test diagnostici;
Personalizzazione dell’approccio terapeutico e prevenzione;
Collaborazione tra Autorità Regolatorie e tutti gli stakeholders;
Continuo aggiornamento delle linee guida nazionali e
internazionali;
• Disponibilità ed accesso alle cure;
• Metodologie efficienti ed innovative per la valutazione del
rapporto beneficio/rischio e costo/beneficio.
L’impegno per la promozione della cura
dell'HIV è un lavoro di squadra!
“By far the greatest obstacle to the progress of science
is that men despair and think things impossible”
Francis Bacon (English Philosopher)
BUT
“The greatest obstacle to discovery is not ignorance,
it is the illusion of knowledge”
Daniel J. Boorstin (American historian)
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