TACROLIMUS UNGUENTO (03-03-2004) Specialità: Protopic® (Fujisawa) Forma farmaceutica: ▪ unguento 30 g allo 0.03% - Prezzo: euro 41,00 ▪ unguento 30 g allo 0.1% - Prezzo: euro 46,11 Prezzi da banca dati Farmadati febbraio 2004 ATC: D11AX14 Categoria terapeutica: Altri dermatologici Fascia di rimborsabilità: H/RR Indicazioni ministeriali: Per il trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave negli adulti che non rispondono adeguatamente o che sono intolleranti alle terapie convenzionali. Trattamento della dermatite atopica da moderata a grave nei bambini (dai 2 anno di età in poi) che non hanno risposto alle terapie convenzionali. Decisioni della CTR: Farmaco INSERITO IN PTORV con nota nella categoria 31.08 - Immunomodulatori topici (TIM). Nota: Tacrolimus unguento sarà prescrivibile unicamente dalle UO e/o Servizi di Dermatologia dei presidi ospedalieri e delle cliniche universitarie previa compilazione della scheda di monitoraggio appositamente predisposta (vd pag. 36). Commenti: La Commissione ha evidenziato come gli studi finora effettuati non abbiano incluso pazienti con le caratteristiche presenti nella scheda tencina ma utilizzando il farmaco come terapia di prima linea. Restano, inoltre, da chiarire la possibile fototossicità e il potenziale effetto immunosoppressore a seguito di assorbimento sistemico. Il costo di acquisizione del farmaco è 10 volte superiore a quello dei corticosteroidi topici. Per tali motivazioni la Commissione ha deciso di inserire il farmaco in PTORV esclusivamente per le indicazioni registrate, su prescrizione delle UO e/o Servizi di Dermatologia dei presidi ospedalieri e delle cliniche universitarie con compilazione di una scheda di monitoraggio per paziente. ANALISI DELLA LETTERATURA La dermatite atopica è una patologia dermatologica infiammatoria cronica e recidivante che si manifesta spesso in pazienti con storia di atopie proprie o familiari (1). La malattia si manifesta generalmente nel corso dei primi 5 anni di vita; ne sono colpiti circa il 15-20% dei bambini e dei ragazzi in età scolare (2). In acuto, la patologia si presenta con papule eritematose e prurito intenso, spesso associate a erosioni ed essudato sieroso; la dermatite atopica cronica è invece caratterizzata da un ispessimento della pelle nelle zone colpite associato a segni accentuati e papule fibrotiche. Le zone maggiormente colpite sono il viso, il cuoio capelluto e le estremità in età pediatrica, le pieghe delle giunture di braccia e gambe in età adulta (1). La patofisiologia della dermatite atopica non è del tutto nota, anche se la genesi delle lesioni sembra legata ad un’anormale secrezione di citochine (2). Il trattamento della dermatite atopica nella forma cronica consiste usualmente nell’idratazione delle zone coinvolte con agenti emollienti e nel far evitare al paziente il contatto con agenti irritanti. Nelle forme acute sono generalmente adoperati i corticosteroidi in forma topica, che riducono l’infiammazione e il prurito. Per i pazienti più gravi, e resistenti agli steroidi topici, vengono talvolta adoperati steroidi sistemici, fototerapia (solo negli adulti) e ciclosporina per os (1), terapie che presentano peraltro effetti collaterali pesanti. Tacrolimus è un agente immunosoppressivo a struttura macrolidica prodotto dal fungo Streptomyces tsukubaensis, correntemente adoperato per os per la profilassi del rigetto dopo trapianto di rene o fegato ® (PROGRAF ). Da poco il principio attivo è in commercio anche nella forma farmaceutica unguento allo ® 0.03% e allo 0.1% (PROTOPIC ) per la terapia della dermatite atopica da moderata a severa in adulti intolleranti o non responders alle terapie convenzionali e, limitatamente alla concentrazione dello 0.03%, per la terapia della dermatite atopica da moderata a severa in bambini di età superiore ai 2 anni non responders alle terapie convenzionali. A livello topico il farmaco sembra agire direttamente sui linfociti T mediante inibizione della trascrizione dell’interleuchina 2, con diminuzione della risposta agli antigeni esterni. Dopo applicazione cutanea, l’assorbimento sistemico di tacrolimus risulta molto limitato, tanto che l’utilizzo regolare su circa il 50% della superficie corporea negli adulti e nei bambini induce una esposizione sistemica 30 volte inferiore a quella ottenuta dopo somministrazione del dosaggio assunto per via orale. Il tacrolimus sistemico viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (2). Efficacia clinica Il file registrativo di tacrolimus unguento include 4 studi di fase II e 6 studi di fase III; sono inoltre stati valutati dal CPMP (Committee for Medicinal Products) i dati provenienti da studi svolti in Giappone e condotti secondo le Good Clinical Practice (1). In tutti gli studi la diagnosi di dermatite atopica da moderata a severa è stata posta seguendo i criteri di Hanifin e Rajka, che considerano, secondo criteri maggiori e minori, le manifestazioni cutanee, i dati di laboratorio e la storia familiare del soggetto (1). Gli studi di dose risposta (fase II), due in adulti e due in una popolazione pediatrica, dimostrarono miglioramenti statisticamente significativi con tutte le concentrazioni (0.03%, 0.1%, 0.3%) di tacrolimus utilizzate rispetto al placebo e, al contrario, differenze non significative tra le tre concentrazioni, con una tendenza alla superiorità della concentrazione 0.1% verso 0.03%. Le due concentrazioni 0.1% e 0.03% furono, pertanto, scelte per il successivo sviluppo clinico anche sulla base degli eventi avversi registrati che sembrano essere dose-correlati. Contrariamente a quanto auspicabile, considerata la lunga emivita del farmaco, non furono effettuati confronti tra l’applicazione due volte al giorno, utilizzata in tutti gli studi, e quella monogiornaliera (1). I 6 studi di fase III, tre verso placebo e tre verso cortisonico topico, hanno utilizzato tutti i medesimi end-point, di seguito elencati: Indice modificato della gravità e dell’area dell’eczema (mEASI): si tratta di una scala validata che tiene conto della valutazione individuale dei sintomi eczematosi (a cui è stato aggiunto il prurito – da qui il termine modificata) e della percentuale di superficie corporea colpita. Valutazione globale della risposta da parte del clinico: l’efficacia del trattamento viene valutata dal clinico percentualmente. Valutazione clinica della percentuale di superficie corporea colpita: per ciascuna delle quattro aree corporee valutate (testa e collo, tronco, arti superiori e inferiori) viene valutata la percentuale di superficie colpita. Studi verso placebo Adulti Due studi controllati, randomizzati, in doppio cieco pubblicati congiuntamente (3) hanno incluso complessivamente 632 pazienti di età >16 anni; più del 50% di tali pazienti era affetto da patologia severa. Dopo wash out farmacologico, i pazienti sono stati trattati per 12 settimane con tacrolimus unguento 0.1%/2die o 0.03%/2die o placebo unguento/2die. La valutazione globale della risposta da parte del clinico era l’end-point primario. I pazienti sono stati valutati alle settimane 1, 2, 3, 6, 9, 12 e due settimane dopo il termine del trattamento. La percentuale di successo complessiva si è rivelata statisticamente superiore (p< 0.001) in entrambi i gruppi trattati rispetto a placebo; il gruppo trattato con la concentrazione 0.1% ha ottenuto risultati superiori a quello trattato con la concentrazione 0.03% (p=0.041), in particolare nei pazienti con patologia severa, con ampio coinvolgimento della superficie corporea e nei pazienti di colore. I medesimi risultati si sono ottenuti per gli end-point secondari (EASI e percentuale di superficie corporea colpita). Bambini Uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco verso placebo (4) ha reclutato 351 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 15 anni (età media 6.1 anni) affetti da dermatite atopica da moderata a severa. Dopo interruzione delle terapie precedenti, i pazienti sono stati trattati per 12 settimane con tacrolimus unguento 0.1%/2die o 0.03%/2die o placebo unguento/2die. I pazienti sono stati valutati alle settimane 1, 2, 3, 6, 9, 12 e due settimane dopo il termine del trattamento. Parametro primario di efficacia era la valutazione globale della risposta da parte del clinico. Un numero maggiore di pazienti trattati con tacrolimus unguento ha ottenuto un miglioramento significativo della malattia secondo la scala di valutazione adottata (p< 0.001); il miglioramento iniziava già dopo una settimana di trattamento, non differiva tra le due concentrazioni usate ed era simile per tutte le classi di età. Studi verso corticosteroidi topici Adulti Uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco (5) ha comparato l’efficacia di tacrolimus unguento allo 0.1%/2die o 0.03%/2die per tre settimane con quella di idrocortisone butirrato 0.1% (in ® Italia: Locoidon ), uno steroide mediamente attivo. Cinquecentosettanta pazienti di età compresa tra i 16 e i 70 anni sono stati inclusi nello studio, che prevedeva quale criterio primario di efficacia la scala mEASI. L’efficacia è stata misurata ai giorni 3, 7 e alle settimane 2, 3 e 5. Le precedenti terapie venivano sospese tra i 5 giorni e le 6 settimane prima dell’inizio dello studio. Tacrolimus 0.1% ha ottenuto risultati simili a idrocortisone butirrato 0.1% (p=0.343), mentre tacrolimus 0.03% si è dimostrato statisticamente inferiore sia alla concentrazione 0.1% che a idrocortisone butirrato. Bambini Uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco (6) ha reclutato 560 pazienti tra i 2 e i 15 anni trattati per 3 settimane con tacrolimus 0.03%, tacrolimus 0.1% o idrocortisone acetato 1% (concentrazione non in commercio in Italia) applicati ciascuno 2 volte/die. La scelta dell’idrocortisone acetato, uno steroide debole, quale terapia di confronto viene giustificata dagli autori con la considerazione che gli steroidi più potenti sono generalmente controindicati in età pediatrica. La scala mEASI costituiva il criterio primario di efficacia. I pazienti trattati con tacrolimus hanno riportato un miglioramento significativamente superiore (p<0.001) rispetto a quelli trattati con lo steroide; la concentrazione allo 0.1% è risultata superiore a quella allo 0.03% (p=0.006). In un ulteriore studio controllato, randomizzato, in doppio cieco non pubblicato (1) 624 pazienti tra i 2 e i 15 anni sono stati trattati con tacrolimus unguento allo 0.03% una o due volte al giorno o idrocortisone acetato 1% 2/die per 3 settimane. Entrambe le posologie di tacrolimus si sono dimostrate significativamente più efficaci dello steroide (p<0.001) secondo la scala mEASI; un miglioramento statisticamente significativo è stato osservato per tacrolimus applicato 2/die rispetto a tacrolimus applicato 1/die (p=0.007). La Scientific Discussion dell’EMEA riporta anche due studi di fase III controllati condotti in Giappone (NdR non sono reperibili gli articoli in full-text) (1) su un totale di 329 pazienti che hanno rilevato per tacrolimus 0.1% un’efficacia simile a betametasone valerato 0.1% e ® ® alclometasone dipropionato 0.1% (in Italia Ecoval e Legederm ). Studi di lungo periodo Due studi in aperto della durata di un anno hanno coinvolto rispettivamente pazienti adulti (dati disponibili per 68) e pediatrici (dati disponibili per 180)(1). L’efficacia clinica di tacrolimus unguento 0.1% si è dimostrata simile a quella degli studi short term. Fino al terzo mese i pazienti hanno continuato a migliorare per poi assestarsi per il rimanente periodo. Nello studio pediatrico è stato anche misurato il tempo medio alla recidiva, che si è rivelato essere di 55 giorni. Impatto sulla qualità della vita e considerazioni farmacoeconomiche Le eventuali modifiche alla qualità della vita dei pazienti trattati con tacrolimus sono state indagate nel corso degli studi di fase III verso placebo (2 in adulti ed 1 in pediatria) nel corso dei quali tacrolimus è stato adoperato nelle concentrazioni 0.03% e 0.1% per 12 settimane di terapia (7). La qualità della vita è stata misurata con l’ausilio del Dermatology Life Quality Index, uno strumento validato per gli adulti, ma non per i bambini. Il campione includeva 579 adulti, 178 bambini e 145 bambini più piccoli di età tra i 2 e i 3 anni. In questo studio, tacrolimus ha dimostrato di migliorare in maniera significativa i punteggi di tutte le scale comprese nell’indice in entrambe le concentrazioni. Uno studio di costo/efficacia condotto da autori americani dalla prospettiva del terzo pagante (SSN per l’Italia, le Assicurazioni per gli Stati Uniti) (8) ha considerato i costi diretti e indiretti connessi alla terapia con tacrolimus unguento in via continuativa o corticosteroidi topici ad elevata potenza in cicli di 2 o 4 settimane. I risultati mostrano un rapporto costo/efficacia simile per la terapia con corticosteroidi in cicli di 4 settimane e per il tacrolimus, ($ 6,80 e 6,97) rispettivamente, più svantaggioso per la terapia con corticosteroidi in cicli di 2 settimane ($9,08). I costi diretti (correlati al costo del farmaco) risultano in questo studio maggiori per tacrolimus, che però risulta molto meno oneroso in termini di costi indiretti (trattamento legato a ricadute). Tollerabilità Sulla base degli studi a disposizione i più frequenti eventi avversi associati all’uso di tacrolimus unguento riguardano principalmente il sito di applicazione. Sensazione di bruciore e prurito sono risultati statisticamente superiori sia rispetto al placebo che ai trattamenti di confronto; tali eventi, che si presentano in più del 50% dei pazienti, tendono comunque a diminuire dopo alcuni giorni di applicazione. Eritema, iperestesia e intolleranza all’alcool (vampate facciali o irritazione della cute dopo consumo di alcolici) sono altri eventi avversi registrati con frequenza. Non sono state, invece, registrate differenze significative rispetto ai gruppi di controllo in termini di eventi avversi severi o cambiamenti nei parametri di laboratorio. Una delle questioni più importanti relative alla sicurezza di tacrolimus unguento riguarda le possibili foto-tossicità e foto-cancerogenicità che, nonostante non siano state registrate negli studi clinici, non possono essere escluse visti i risultati delle analisi pre-cliniche. Dati su animali sembrano infatti mostrare una comparsa più rapida di tumori alla pelle in seguito all’esposizione a radiazioni UV e un maggior numero di tumori di dimensioni > 1mm per animale nel gruppo trattato con tacrolimus unguento. Viene quindi raccomandato, anche in scheda tecnica, che i pazienti non si espongano alla luce solare, a lampade solari e che non vengano trattati in concomitanza con terapia UVB e PUVA. Un’ultima importante questione riguarda il potenziale effetto immunosoppressore del farmaco a seguito dell’assorbimento sistemico. Anche in questo caso i dati non sono definitivi e la percentuale assorbita, scarsa nel caso di cute integra, può variare in caso di cute lesionata o di zone estese di applicazione (casi frequenti per i pazienti con dermatite atopica). I dati di farmacocinetica perciò non possono escludere una esposizione sistemica a seguito di somministrazione topica e i livelli minimi di tacrolimus nel sangue a cui si può osservare una azione immunosoppressiva non sono ad oggi noti. Sarebbero necessari studi di immunocompetenza nei pazienti trattati, con metodi 22 validati dalla Società Internazionale Immunologica (IUIS), mentre in assenza di dati la segnalazione tempestiva delle infezioni risulta di importanza primaria. Dai dati a disposizione è stato dimostrato un aumento (non statisticamente significativo) dell’incidenza di follicoliti, sindromi influenzali ed herpers simplex; i casi di linfoadenopatia (0.08%) riportati dagli studi clinici possono rappresentare un importante marker di immunosoppressione sistemica (1). Conclusioni In conclusione, tacrolimus è un agente immunosoppressivo topico indicato per la terapia della dermatite atopica da moderata a severa in adulti intolleranti o non responders alle terapie convenzionali e, limitatamente alla concentrazione dello 0.03%, per la terapia della dermatite atopica da moderata a severa in bambini di età superiore ai 2 anni non responders alle terapie convenzionali. Gli studi fino ad ora effettuati, peraltro, non hanno incluso pazienti con queste caratteristiche, ma pazienti affetti da dermatite atopica "semplice", utilizzando quindi il tacrolimus come terapia di prima linea e non di salvataggio. In questi studi, tacrolimus si è dimostrato significativamente più efficace del placebo e di un corticosteroide di potenza medio bassa quale l’idrocortisone acetato all’1% e ugualmente efficace rispetto a corticosteroidi topici a potenza medio alta. Dal punto di vista della sicurezza rimangono da chiarire importanti questioni relative principalmente alla possibile fototossicità e immunocompromissione. Il farmaco presenta un costo di acquisizione significativamente superiore a quello dei corticosteroidi topici. Sembrano necessari ulteriori studi che ne testino l’efficacia nelle indicazioni attualmente registrate e nel lungo periodo. Benché infatti, il farmaco risulti a un anno abbastanza ben tollerato, la tollerabilità sul lungo periodo rimane un elemento da accertare. Sarebbe, quindi, auspicabile un periodo di attento monitoraggio dell’utilizzo del farmaco. BIBLIOGRAFIA: ® 1. EMEA Scientific Discussion. PROTOPIC (tacrolimus);CPMP/3447/01. 2. Anonimus. Drug Ther Bull 2002; 40(10): 73-75. 3. Hanifin JM, et al. J Am Acad Dermatol 2001; 44: S28-38. 4. Paller A, et al. J Am Acad Dermatol 2001; 44: S47-57. 5. Reitamo S, et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: S47-555. 6. Reitamo S, et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: S39-546. 7. Drake L, et al J Am Acad Dermatol 2001; 44: S65-72. 8. Ellis CN, et al. J Am Acad Dermatol 2003; 48: 553-563. COSTI COMPARATIVI: PRINCIPIO ATTIVO: Tacrolimus ® DOSAGGIO SCHEDA TECNICA: 2 appl/die per 3 sett. con Protopic 0.1% e in seguito 2 appl./die allo 0.03% COSTO / 100 g di prodotto: ® Protopic allo 0.03% € 136,67* / € 74,53§ ® Protopic allo 0.1% € 153,70* / € 83,83§ PRINCIPIO ATTIVO: Idrocortisone acetato^ DOSAGGIO SCHEDA TECNICA: 2 appl/die COSTO / 100 g di prodotto: € 35,00* PRINCIPIO ATTIVO: Idrocortisone butirrato DOSAGGIO SCHEDA TECNICA: 2-4 appl./die COSTO / 100 g di prodotto: € 10,83* PRINCIPIO ATTIVO: Betametasone valerato DOSAGGIO SCHEDA TECNICA: 2-3 appl./die COSTO / 100 g di prodotto: € 14,97* PRINCIPIO ATTIVO: Alclometasone dipropionato DOSAGGIO SCHEDA TECNICA: 2-3 appl./die COSTO / 100 g di prodotto: € 23,25* * Prezzi al pubblico da banca dati Farmadati febbraio 2004. § Prezzi praticati agli ospedali: ex-factory IVA esclusa + 10% di sconto obbligatorio, forniti dalla Ditta. ^ Le specialità in commercio in Italia con idrocortisone acetato sono tutte allo 0.5% mentre negli studi clinici venivano usate preparazioni all’1%.