Tacrolimus

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PRESCRIVERE NEWS
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n. 1 • Gennaio-Febbraio 2004
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www.ministerosalute.it/medicinali/informazioneFarmaci/pghome.jsp
DL n.541 del 30.12.1992 in G.U. n.7 dell’11.01.1993.
In ospedale
TACROLIMUS
(Dermatologici – D11AX14)
Protopic® (FUJISAWA)
0,03% unguento 30 g - 7 24,60 (ex-factory IVA inclusa)
0,1% unguento 30 g - 7 27,66 (ex-factory IVA inclusa)
Classe H
Distribuzione diretta da parte dei centri specialistici individuati dalle Regioni e dalle Province Autonome di Trento e Bolzano.
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NON SIAMO
Indicazioni
D’ACCORDO
Trattamento della dermatite atopica da
moderata a grave negli adulti (unguento 0,03%
e 0,1%) e nei bambini di età superiore ai due
anni (unguento 0,03%) che non rispondono adeguatamente o che sono intolleranti
PIÙ COSTOSO
alle terapie convenzionali.
Nuova indicazione di principio attivo autorizzato con procedura
centralizzata europea
Tacrolimus è un macrolide di origine fungina dotato di un meccanismo d’azione simile a quello della ciclosporina: diminuisce l’attivazione dei linfociti T, sopprime le risposte immunoumorali e
cellulo-mediate e inibisce il rilascio di mediatori dell’infiammazione da parte dei mastociti e dei basofili cutanei1.
Già utilizzato per via sistemica nella prevenzione del rigetto del
trapianto d’organo, viene ora autorizzato come unguento allo
0,03% e allo 0,1% nel trattamento della dermatite atopica nei
pazienti che non rispondono adeguatamente o che non tollerano
le terapie convenzionali.
Il trattamento sintomatico della dermatite atopica comprende
idratanti della cute da applicare regolarmente e continuativamente nell’area affetta, anche quando la dermatite migliora o si iniziano ad usare altri prodotti. In un secondo tempo si può ricorrere a corticosteroidi topici e, solo negli adulti, alla fotochemioterapia2. Per le forme resistenti della malattia possono essere impiegati ciclosporina o corticosteroidi sistemici.
Efficacia
Il dossier di registrazione del farmaco comprende sei studi comparativi di fase III, tre negli adulti e tre nei bambini, che hanno
coinvolto un totale di 2.737 pazienti, 1.831 dei quali sono stati
trattati con tacrolimus unguento 0,03% o 0,1%3. Tutti questi studi (tre americani e tre europei) sono multicentrici, randomizzati e
in doppio cieco e sono stati disegnati per valutare l’efficacia a
breve termine del farmaco. In tutti gli studi la diagnosi di dermatite atopica è stata fatta seguendo criteri codificati che hanno
considerato le manifestazioni cutanee, i dati di laboratorio e la
storia familiare del soggetto.
I tre studi americani (due negli adulti, uno nei bambini) hanno
avuto una durata di 12 settimane e hanno confrontato l’efficacia
di due dosaggi di tacrolimus (0,1% e 0,03%) applicati due volte/die3 vs placebo due volte/die. Come end point primari sono stati scelti la percentuale di successo del trattamento, espressa come valutazione da parte del medico del miglioramento della risposta clinica complessiva, e la riduzione percentuale della superficie corporea affetta, misurata a livello di testa, collo, tronco,
arti superori e inferiori. I pazienti avevano in media un terzo della
superficie corporea lesa e circa la metà erano affetti da una forma
grave di dermatite atopica. Solo in uno dei tre studi, condotto su
328 adulti, tacrolimus 0,1% è risultato significativamente più efficace del dosaggio più basso3.
I tre trial europei (uno negli adulti, due nei bambini), disegnati per rilevare eventuali differenze tra il farmaco e il comparator, hanno avuto una durata di 3 settimane. Come end point
primario è stato scelto il miglioramento sintomatico misurato
mediante il modified Eczema Area and Severity Index (mEASI),
un indice non ancora validato che combina il grado di severità
della dermatite atopica, la percentuale di superficie affetta e
l’intensità del prurito.
Nel primo studio, 506 bambini dai 2 ai 15 anni con dermatite
atopica da moderata a grave sono stati randomizzati a ricevere tacrolimus unguento allo 0,03% o allo 0,1% o idrocortisone acetato 1% (un corticosteroide a bassa potenza), sempre somministrati due volte al giorno3,4. Il miglioramento sintomatico è stato maggiore per tacrolimus 0,1% (57,6%) rispetto a tacrolimus 0,03%
(49,5%) e a idrocortisone acetato (31,1%) (differenze statisticamente significative).
Un secondo studio è stato condotto per confrontare l’efficacia di
tacrolimus 0,03% somministrato una o due volte al giorno vs
idrocortisone acetato 1% due volte/die nei bambini3. La doppia
applicazione di tacrolimus ha migliorato significativamente i sintomi della dermatite rispetto alla monosomministrazione (68,4%
vs 57,4%; p=0,007). Entrambe le posologie di tacrolimus sono
risultate significativamente più efficaci di idrocortisone acetato
(36,4%; p<0,001).
Nel terzo studio, 570 adulti con dermatite atopica da moderata a
grave sono stati randomizzati a ricevere tacrolimus unguento allo
0,03% o allo 0,1% vs idrocortisone butirrato 0,1%, tutti somministrati due volte al giorno3,5. Secondo l’indice mEASI, il miglioramento sintomatico registrato con tacrolimus 0,1% (58,8%) non è
stato diverso rispetto a idrocortisone butirrato (52,3%), mentre
questi due trattamenti sono risultati significativamente più efficaci di tacrolimus 0,03% (47,7%).
Due ulteriori studi giapponesi, anche questi presentati nel dossier
di registrazione a supporto dei dati di efficacia, condotti su un totale di 329 adulti, hanno dimostrato che tacrolimus 0,1% non ha
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n. 1 • Gennaio-Febbraio 2004
Costo
Tacrolimus ha un costo decisamente superiore rispetto ai cortisonici con cui è stato confrontato negli studi.
Nel calcolo del costo è stato considerato il prezzo ex-factory di
Protopic®, mentre per i cortisonici, classificati in fascia A con
diagnosi e piano terapeutico di centri individuati dalle regioni e
dalle province autonome di Trento e Bolzano, si sono considerati
i prezzi al pubblico.
Nel grafico di confronto dei costi è stato considerato un consumo
di unguento pari a 1g per ciascuna applicazione.
Il nostro giudizio
I corticosteroidi topici sono il trattamento sintomatico di riferimento della dermatite atopica, ma possono essere insufficienti
nelle forme gravi11.
tacrolimus 0,1%
2 volte/die
7 13,04
tacrolimus 0,03%
2 volte/die
7 11,59
alclometasone
dipropionato 0,1%
2 volte/die
betametasone
valerato 0,1%
2 volte/die
idrocortisone
butirrato 0,1%
2 volte/die
0,00
7 3,26
7 2,10
7 1,52
3,50
7,00
10,50
14,00
costo per una settimana di trattamento (7)
Il presente commento è stato riadattato sulla base di Tacrolimus
dermique. Trop d’inconnues pour utiliser cet immunodépresseur
par voie cutanée. Rev Prescr 2003; 23: 805-9.
Bibliografia
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www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/protopic/protopic.htm
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of hydrocortisone acetate ointment in children with atopic dermatitis. J Allergy
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Tollerabilità
La somministrazione topica di tacrolimus è associata ad un assorbimento sistemico basso ma altamente variabile e la penetrazione è maggiore nella pelle danneggiata, come nel caso della
dermatite atopica.
Circa metà dei trattati ha provato una sensazione di bruciore, prurito o eritema a livello del sito di applicazione, sensazione che di
solito scompare dopo i primi giorni di trattamento10.
Negli studi a lungo termine disponibili, il rischio di infezioni cutanee (follicoliti, acne, herpes) nei pazienti in trattamento con tacrolimus è risultato compatibile con quello atteso nei pazienti che
soffrono di dermatite atopica6. Purtroppo però non sono disponibili dati sulla sicurezza del farmaco oltre i 4 anni e pertanto dovrà
essere attentamente valutato mediante una sorveglianza postmarketing se l’azione immunosoppressiva locale di tacrolimus
può aumentare il rischio di infezione o di cancro alla pelle.
Da studi su animali si è evidenziato un aumento marcato di cancro alla pelle associato all’esposizione contemporanea ai raggi UV
e tacrolimus. Il rischio nell’uomo non può essere escluso e pertanto, durante l’uso del farmaco, si consiglia di ridurre al minimo
l’esposizione della pelle alla luce del sole e di evitare i solarium e
la terapia con UVB o UVA in combinazione con psoraleni3.
Tacrolimus unguento è stato autorizzato per il trattamento di pazienti che non rispondono adeguatamente o che non tollerano le
terapie convenzionali, ma purtroppo finora il farmaco non è stato
studiato in queste situazioni e pertanto nulla si può dire riguardo
alla sua efficacia nelle specifiche indicazioni d’uso. Negli studi
sulla popolazione adulta, tacrolimus non è risultato più efficace di
un cortisonico di media potenza; sui bambini invece l’unico confronto disponibile è vs un comparator debole scarsamente efficace come idrocortisone acetato 1%.
Criticabile è anche la scelta dell’indice mEASI per valutare il miglioramento sintomatico indotto dal farmaco. Questo indice non è
ancora stato validato e pertanto non è possibile stabilire la rilevanza clinica delle differenze osservate.
Sotto il profilo della sicurezza persistono molte incertezze sul breve e sul lungo periodo, sia per quanto riguarda il rischio di infezioni cutanee che di cancerogenesi.
Alla luce di questi dati, risulta difficile capire quale possa essere
il ruolo di tacrolimus in terapia e di conseguenza consigliarne l’uso. Non rassicura il fatto che il farmaco deve essere prescritto solo da dermatologi e da medici con ampia esperienza nel trattamento della dermatite atopica con terapia immunomodulante.
alternative terapeutiche
un’efficacia significativamente diversa rispetto né ad un cortisonico di media potenza come alclometasone dipropionato 0,1%,
né ad un cortisonico più potente come betametasone valerato
0,12%3,6.
Per quel che riguarda l’effetto sulla qualità della vita, gli studi disponibili, tutti di breve durata e vs placebo, mostrano che tacrolimus in entrambi i dosaggi migliora significativamente il punteggio delle varie scale di misurazione utilizzate (Dermatology Life
Quality Index, Children’s Dermatology Life Quality Index), sia negli adulti che nei bambini7.
Esistono solo due studi che documentano l’efficacia a lungo termine del farmaco (12 mesi). Sono studi in aperto, uno negli adulti (n=316), l’altro nei bambini (n=255), inizialmente disegnati
per valutare la sicurezza di tacrolimus 0,1%8,9. La riduzione della
percentuale di superficie corporea affetta, evidente già durante la
prima settimana di trattamento, si è mantenuta per tutta la durata degli studi. La comparsa di recidive, valutata solo nella popolazione pediatrica, si è verificata in media dopo 55 giorni dal primo episodio di dermatite atopica.
Mancano infine studi che documentino l’efficacia del farmaco nei
pazienti che non rispondono o che non tollerano la terapia con
cortisonici topici, ossia nelle sue indicazioni d’uso!
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