Lezione 3

I Complessi del Palladio nella Sintesi Organica
CONFIGURAZIONE ELETTRONICA
DEI METALLI DI TRANSIZIONE
Group
Number of
valence
electrons
IVB (4)
VB
(5)
VIB
(6)
VII
(7)
VIII (8, 9, and 10)
4
5
6
7
8
9
10
11
3d
Ti
V
Cr
Mn
Fe
Co
Ni
Cu
4d
Zr
Nb
Mo
Tc
Ru
Rh
Pd
1A (11)
COMPOSTI ORGANO-METALLICI
I metalli di transizione possono avere nell’orbita più esterna fino a 18 elettroni, che
corrisponde ad una situazione di stabilità. Passano facilmente da uno stato di Ox ad un
altro e possono essere utilizzati in quantità catalitiche. Il palladio ha 10 suoi e- che sono
sistemati sull’ultima orbita in quella con (4s, 4p, 4d) cioè può accogliere fino a un totale di
18 e-. Il Palladio con 18 e- stabile e viene indicato con Pd(0).
L
L Pd L
L
L= legante mette a disposizione una coppia di elettroni
Un esempio:
P Ph 3
P h3 P P d P P h3
P Ph 3
18 e -
Pd(0)
Il Pd si può trovare anche nello stato di Ox II Pd(II)
P Ph 3
P h 3P P R
Br
16 e
-
Un altro esempio Pd(0) é il PdL2 con 14e- perché possono esserci intorno
altri leganti.
Ci sono moltissimi complessi del Pd, alcuni anche commerciali (costosi).
Con il Pd si possono effettuare reazioni che sono inimmaginabili per altra
via ad esempio:
S
Br
R
Pd
S
R
Questi due composti da soli non reagirebbero ma reagiscono solo
quando utilizziamo un complesso del palladio
Reazioni più frequenti:
addizioni ossidative
eliminazioni riduttive
inserzioni (i gruppi che si inseriscono sono
sempre insaturi)
carbometallazione e idrometallazione
β-eliminazione di idruro
carbonilazione
ADDIZIONE OSSIDATIVA (AO)
R Br
R
Et2 O
OEt2
Et2 O
Mg
Mg (0 )
c o rre c t Grig na rd rea g e nt
s trutture ha s s o me
(p ro bab ly 2 ) e the r lig a nd s
Mg
Br
Br
R
Mg (II)
X
o xid a tiv e
ad d itio n
X
M(0 )
X
M( II)
H
R
H
H
X
R
X
Y
Y
Y
H
R 3 Si
X
H
X
(no n po la r)
(e le c tro ph ilic)
intro d uc es n ew o rg a nic lig a nds o n to me ta l
P d( II)
Pd (P Ph 3 )4
S
Br
S
P d( 0)
Pd
P h3 P
Br
P Ph 3
H2
P h 3P
PP h 3
Rh
P h 3P
Cl
Rh (II)
Rh( I)
CH 3
Ph 3 P
Cl
Ir
OC
PP h 3
I
H3 C
tran s -a dd ition
18 e c o m ple x
Ir(III);d
6
I
P h3 P
Cl
Ir
OC
P P h3
Va s ka's
com plex
1 6 e com p lex
Ir(I);d
8
H
P h3 P
Rh H
P h3 P
Cl
H2
H
P h3 P
H
Ir
OC
P Ph 3
Cl
cis -a dd ition
1 8 e com p lex
Ir(III);d
6
ELIMINAZIONE RIDUTTIVA (ER)
X
M(II)
Y
re d uc tive
e lim in a tio n
X
M(0 )
Y
re m o ves org a n ic lig a ns fro m m eta l p ro du c in g n ew o rg a n ic pro d uc t
Ph
Ph
P Me
Pd
P Me
Ph Ph
Ph
DMS O
Me Me
80 °C
P
Ph
Pd
Ph
P d (II)
P
Ph
Me
Ph
P
P Pd
Ph
Ph
P h Me
P d (0 )
lig a nd s c is
lig a n ds tra ns no re ac tio n
P h3 P
P P h3
Pd R
N
S iMe 3
H
P d(II)
red u ctive
elim in a tion
R
N
H
a n ind o le
S iMe 3
(P h 3 P )2 P d L2
P d (0 )
INSERZIONE PER MIGRAZIONE
migra tory ins e rtion
X
M
Y
X
CO
Ln M
R
CO
Ln M
R
M
X
Y
uns atura te d
s a tura te d
L
L = R3 P , CO
-L
LnM
Ln +1 M
R
-L
X migra te s
from M to Y
Y ins e rts into
the M-X bond
s a turated
O
+L
Ln +1 M
R
-L
Alkyne ins e rtion
carbome ta lla tion or hydrome ta lla tion, R = H
+L
Y
L
M
R
+L
Ln +1 M
Ln M
R
-L
R
SINTESI DI CHETONI
Na /Hg
Fe (CO )5
18 electrons
+2e
-
F e(CO)5
2
CO
Fe (CO )4
2
2Na
- 2 ele ctrons 18 e le ctrons
20 electrons
te tra carbonil fe rrato
R 1 Br
1
SN2
Fe (CO )4
tetra ca rbonyl
ferra te a nion
P h3P
18 e le ctrons
2
R
R
R2
CO
Fe
OC CO
CO
Br
SN2
2 R C
R
OC Fe CO
P P h 3 CO
O
20 e le ctrons
CO
18 e lectrons
18 e le ctrons
1
1
R
R
CO
Fe
O C CO
CO
2
R
CO
O C Fe
CO
CO
1
O
R1
2
R
CO
Fe
CO
OC
CO
18 ele ctrons
re ductive
elimination
O R1
2
R
CO
Fe
OC CO
CO
iron acyl
complex
O
R2
R1
CARBONILAZIONE: SINTESI DI ALDEIDI E DERIVATI
C O
H
H H
Rh or Co cat
π-complex forma tion
O
H
O
H
O
reductive e limination
H
H
H
MH
H H
O
M
ca rbonyla tion
ca ta lytic
cycle
of the
OXO
proce s s
H
O
C
M
H
M H
hydrome ta lla tion
M
C O
CO comple xation
H
IDROMETALLAZIONE
MH
M
MH
π-complex forma tion
C
M
O
H
H
ca rbonyla tion
hydrome ta lla tion
REAZIONI DI INSERZIONE SONO REVERSIBILI
R
Ln M
H
σ comple x
β-hydride
e limina tion
R
R
Ln M
H
π-comple x
Ln M H
COMPLESSI DEL PALLADIO PIU’ UTILIZZATI
PPh3
Ph3P
P h3P
Pd
P h3 P
P h3 P
PPh3
P d Cl2 (dp pf)
P a lla dium dichlo ro
diphe nylphos phinofe rroce ne
Cl
Cl
a s ta ble P d(II) complex
a s table P d(0) comple x
Ph Ph
P
Cl
Pd
Fe
Cl
P
Ph
Ph
Pd
Ph
Ph
dba
dibenzylide ne a ce tone
IL PALLADIO SUBISCE CON FACILITA’
VARIAZIONI DELLO STATO DI OSSIDAZIONE
L
L Pd L
L
18-e lectron
unre a ctive
L
2
1
R
R
L Pd X
L
P d(0)
L
L Pd
L
16-e le ctron
s ta ble
2L
L Pd
L
oxida tive a ddition
14-e lectron
re active
2
-L
R
1
R
Pd X
1
L ca rbopallada tion R
H
R1
P d(II)
2
R2
R
+L
P dX
L
R1
P d(II)
R
L
L Pd L
L
R X
L
Pd X
L
P d(II)
β-hydride
e limina tion
2
L
Pd X
L
P d(II)
R
R1
2
X
L Pd L
H
P d(II)
ba s e
L P dL
P d(0)
REAZIONE DI HECK:
un alchene + un alogenuro o un triflato
R-X può essere un alogenuro arilico, generalmente ioduri e bromuri quasi mai
cloruri e floruri. Può anche essere un alogenuro alchilico, ma senza idrogeni in b.
Può essere un triflato arilico, vinilico o alchilico senza H in b.
R X
Ar
R
R
I
;
;
Br
;
R
; Ar OTfl
Ar Br
Pr
Pd(o)
1
;
I
R
I
;
OTfl
R
O
Tfl
R1
O
Tfl = F 3 C S O
O
meccanismo della reazione di Heck
B-HX
o xid ative
ad dition
P d(0)
R1 X
re du ctive
elimin ation
P dL2
(14e )
H
(16e )
L2 Pd
Pd(II)
X
R1
the
Heck
rea ction
Pd(II)
L2 P d
(16e )
X
H
L2 P d
R1
R
product
2
β-hyd ride
e lim inatio n
R1
X
R2
carbo me tallation
H
P d(II)
(16e )
Abbiamo riottenuto Pd(0) questo è un ciclo ed è il ciclo alla reazione di Heck
R2
Le reazioni più frequenti dei complessi del palladio:
addizione ossidativa
eliminazione riduttiva
carbometallazione e idrometallazione
inserzione
β-eliminazione di idruri
carbonilazione
Reazione di Heck (tra un alchene non simmetrico e un alogenuro con cat Pd(0)
R X
Pd(o)
R1
R
cat
R
1
a lche ne 1
La reazione presenta dei problemi di regiochimica perché ho collegato l’R al termine
della catena l’altro prodotto sarebbe
R1
R
alchene 2
Reazione di Heck
La formazione dell’uno o dell’altro prodotto dipende da R1. Se R1
= EWG otteniamo l’alchene 1; se R1 = EDG si ottiene l’alchene 2.
Vediamo il meccanismo:
addizione
os sidativa
L
L Pd R
X
PdL2
R X
R
1
(R=EWG)
L
L Pd X
R
L
X Pd L
carbopa lla da zione
R
R
β-e lim ina zione di idruro
1
H
R1
H
ba se
L
Pd L
BHX
Pd(0)
La β-eliminazione di idruro avviene agevolmente quando l’H e il Pd
sono in SIN. R-X è uno ioduro, bromuro o triflato.
Reazione di Heck
Esempio con un EWG (Electron Withdrawing Group)
Pd(oAc)n
Br
N
S
2 -b ro mo -tio fen e
(alo gen uro a ro m atico)
P P h3
S
N
4-vin ilp iridine
Vediamo il meccanismo di reazione
S
Br
Pd L2
Br
L Pd
L
S
L
H Pd L
Br
N
N
Carb opa lla dazio ne
S
H
L
L Pd
Br
S
N
Reazione di Heck
Esempio con un EWG
O
Br
P d(o)
O
OEt
cat
OEt
2-bro mo -n afta lene
Esempio con un EDG (Eletron Donating Group)
Con un EDG cambia il prodotto di carbometallazione che sarà:
OEt
OTf
OEt
H
P d(o)
L
Pd
L
H
β-e limina zione
OEt
Cross-coupling
R
1
M
cat
R X
R
1
R
MX
Il catalizzatore in questa reazione è il Pd(o). Queste
reazioni in assenza del catalizzatore non avvengono
R
Li
Br
R1
P d(o)
R
R1
Meccanismo di reazione
P dL2
R X
L
AO
R1 M
L Pd R
tran s me ta lla zio ne
X
MX
P d(II)
L
L P d R1
elimin azion e
R
riduttiva
R1M: può essere un reattivo di Grignard M=MgX
organo zinco ZnX
organo rame CuX
stannano SnR3
boronato B(OR)2
RX= alogenuro vinilico:
vinilico R
R
OTf
X
X=Br, I
X
Allil Triflato Alogenuro allilico
Alogenuro aromatico:
aromatico Ar-X
Triflato aromatico:
aromatico Ar-OTf
O
X
α-alogeno chetone
P d L2
P d (0)
R1 R
Applicazione del CR nella sintesi
I
P d(o)
Si fanno due crosscoupling perché
viene sfruttata la
diversa reattività
dello Iodio e del
triflato in quanto I è
un migliore gruppo
uscente.
R1
ZnBr
TfO
R
R1
2-c ro s s -c oupling
co ns ec utivi
Pd L2
1° re azio ne
di A.O.
Zn Br
L
L Pd I
R1
L
L Pd
R1
TfO
L
L Pd
trans metallazio ne
R
R1
ZnBr
Zn BrI
TfO
R
elimina zio ne
riduttiva
L
L P d OTf
R1
R
- PdL2
R
R1
R
A.O. PdL2
qui in co mincia il
2 ° c ros s -c oupling
tra ns me talla zio ne
R1
R1
R1
TfO
R
REAZIONE DI STILLE:
uno stannano + un alogenuro o un triflato
R X
1
R S nR3
s ta nnano
Pd(o)
Ca t
R R1
I derivati dello stagno più usati nella chimica organica sono SnX2 e SnX4
R-X può essere un alogenuro vinilico o arilico, di solito Br e I, oppure eterociclici,
solfonati, triflati, nonaflati sempre vinilici o arilici; possono essere alogenuri acilici
STANNANO: vinil, aril, alchinil stannani
Esempio:
O Tf
S nBu3
vinil-tribu til-s ta nna no
P d(P Ph 3 )4
LiCl
REAZIONE DI STILLE
Meccanismo di reazione
O Tf
Cl S nBu 3
P dL2
A.O.
L
L Pd
L
L Pd
OTf
LiCl
A.O.
E.R.
L
L Pd
Cl
S nBu 3
tra ns m eta llazio ne
P dL2
La reazione come abbiamo visto va bene per un triflato vinilico ma
andrà bene anche per gli altri substrati e stannani elencati prima.
Su questo composto possono avvenire due reazioni:
S nBu 3
Dis ta nniletene
Bu 3 S n
REAZIONE DI STILLE
ESEMPIO
SnBu3
S nBu 3
P d(o)
Br
Br
Bu 3 Sn
Esempio di doppia Stille con formazione di un macrociclo
S nBu 3
Pd(o)
I
I
Bu3 Sn
cat
REAZIONE DI STILLE
Il substrato può essere anche un derivato acilico e ciò é molto
importante perché possiamo ottenere chetoni e altri derivati acilici
O
S nBu 3
O
Cl
O
Eteroa ril s tanna no
Pd(o)
R
cat
R
O
a loge nuro acilico
Questa reazione può essere suddivisa in due parti: prima una
carbonilazione e poi una A.O. e transmetallazione. Infine
E.R.: in pratica la seconda parte è la reazione di Coupling.
Applicazione della reazione di Stille nella sintesi
O
I
OEt
Bu 3 S n
OEt
O
+ CO
Iodobe nz.
Vediamo la sintesi
O
O
I
A.O.
PdL2
+L
L
L Pd
I
L
L Pd
I
CO
C
L P
I
L Pd
I
in s erzio ne
O
tra ns meta lla zio ne
R3 S n
L
L Pd
OEt
O
O
E.R .
OEt
OEt
Reazione di Heck e Reazione di Stille
Noi possiamo ottenere gli stessi prodotti partendo da reagenti
diversi con la reazione di Heck o quella di Stille
Br
R
Sn
Br
Heck
R
R
Stille
REAZIONE DI SUZUKI
Un boronato (o un acido boronico) + RX
H
BH3
H B
OH
a cido borinico
bora no
H
H B OR
borina to
OH
H B
OR
H R
OH
Acido boronico
OR
Boronato
REAZIONE DI SUZUKI
Schema di reazione
R1 B
R X
R
B (OH) 2
OR
Pd(o)
OR
ca t
bas e
P d(o)
R
KOH
H
Br
H
R R1
Meccanismo di reazione
PdL2
Br
Me
1-Broprop en e cis
A.O.
L
L Pd
Br
Me
REAZIONE DI SUZUKI
Vediamo il ruolo della base che agevola la trasmetallazione del
residuo vinilico dal boro al palladio.
R
B
H
OH
OH
OH
R
OH
B
OH
OH
H
Acido boron ico
L
L Pd
Br
Me
L
L Pd
Me
E.R .
H
H
R
tras me tallazion e
impropriam e nte
d etta perché il B
n on è
un meta llo
Me
R
H
a bb ia mo
con s ervato la
s te re ochimica
de i com po s ti di
p arten za
Tanto R-X che i boronati sono facilmente ottenibili
R
H
R
1
R
1
H B
R1
R
B
H
H
R1
HO
ca te colo
HO
O
O
R
H
H B
O
cate colborano
R
B
H
H
O
REAZIONE DI CASSAR-SONOGASHIRA (C-S)
(un alchino terminale e R-X)
R
H
R
1
Pd(o)
R
X
cat
CuI/Et 3 N
R1X = alogenuro (Br o I) o triflato vinilico o arilico
Esempio
Ph
H
Br
Pd(o)
CuI/Et 3 N
Ph
R
1
REAZIONE DI CASSAR-SONOGASHIRA
Meccanismo di reazione
CuI
HNEt3I
NET3
Pd
Cu
Ph
H
fe nil acetiluro di rame
A parte abbiamo fatto reagire il vinil stannano
Br
P d L2
A.O.
L
L Pd
Br
Pd
Cu
CuBr
tra ns me tallazio ne
L
L Pd
Ph
ER
Ph
P dL2
e n ino
La reazione di C-S è stereospecifica
Cl
R
Pd(o )
Pd (o)
R
H
Cl
tra ns
Cl
R
R
C uI
Cu I
en ino
tran s
base
H
R
ene diino tra ns
bas e
R ea ttivo di Bergma n n
Cl
R
H
Pd (o )
R
P d(o)
H
H
H
∆
Cu I
CuI
Cl
R
R
Cl
en in o cis
b ase
cis
R
R
R
R
H
ba se
e ne diino cis
R
L’enediino cis per riscaldamento passando per
una specie diradicalica, porta alla formazione di
un composto ciclico. La specie biradicalica è
capace di attraversare la membrana di cellule
tumorali (attività antitumorale).
COMPLESSI π-ALLILICI DEL Pd
LG
Nu
Nu
Nu
R
R
LG= gruppo us ce nte
prodotto
R
di S N2
prodotto di S N2
Nu: può attaccare LG oppure il doppio legame con riarrangiamento allilico.
Questa reazione dà problemi di regio o stereochimica che possono essere risolti con il Pd;
LG
LG
P d(o)
P dL2
P dL2
LG
P dL2
LG
comples so π allilico cationico
LG= può essere alogeno, RO, SR
NR2
O
O C R
gruppo ace tos s i
O
OR
O P
OR
Vediamo il ciclo del Pd
Nu
X
P d(0)L2
d iss ociation
(14e)
Nu
π-com ple x
ass ocia tion
(16e )
P dL2
P dL2
(16e )
(16e)
X
L
n ucleo ph ilic
a dd itio n
Pd
L
L
Pd
X
L
X
Nu
X
(16e )
η3-a llyl catio n co mp lex
η3-co m plex
oxida tive
elimina tion
π-co mp lex
Esempio pratico di questo sistema
L
ACO
OAC
L
Pd
H2 NR
L
L
Pd
NHR
RNH2
P dL2
La reazione è avvenuta in modo regioselettiva il NU: - è entrato precisamente da
dove è uscito il gruppo uscente. Una reazione in opportune condizioni può dare
anche ritenzione di configurazione che non è altro che una doppia inversione di
configurazione perché avvengono due SN2
Nu
X
Nu
P d(o)
cat
L
Pd L
X
P dL2
S N2
X
Nu
L
Nu
Pd L
Nu
2
SN
Il Pd attaccherà dalla parte meno ingombrante cioè dietro perché l’X sta davanti. Il
Nu:- entrerà dalla parte opposta al palladio.
Esempio di reazione intramolecolare
L
L Pd
OAC
O AC
Ph
N
H
P dL2
Ph
N
N
H
Ph
Il nucleofilo può attaccare in due punti, l’attacco preferito
sarà quello che darà il ciclo più stabile e tra un ciclo a 5 e uno
a 7 è preferito quello a 5.