FARMACOVIGILANZA
Elena Tragni
Centro Interuniversitario di
Epidemiologia e Farmacologia Preventiva
Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Università degli Studi di Milano
WHO, 1964
LA FARMACOVIGILANZA
E’ una scienza clinica i cui obiettivi sono la sorveglianza,
sorveglianza la
segnalazione e la valutazione di effetti non desiderabili di prodotti
farmaceutici utilizzati per le terapie mediche.
La principale fonte di nuove informazioni è costituita dalla
segnalazione spontanea di tali effetti.
La farmacovigilanza comprende anche la diffusione di queste
informazioni e le misure regolatorie adottate per prevenire eventi
indesiderabili futuri, per assicurare la sicurezza dei prodotti
farmaceutici e per migliorare il rapporto rischio/beneficio di essi.
OBIETTIVI DELLA FARMACOVIGILANZA
1. Identificazione e quantificazione di reazioni avverse da farmaci
(ADR) inattese.
2. Monitoraggio continuo della sicurezza di un prodotto, nell’arco
della durata del suo utilizzo, per garantire che il rapporto
rischio/beneficio ad esso connesso rimanga accettabile. Ciò include
il monitoraggio della sicurezza che segue l’approvazione per nuove
indicazioni terapeutiche.
3. Verifica della tollerabilità a lungo termine e della efficacia dei
farmaci nella pratica clinica quotidiana in pazienti non selezionati.
4. Scoperta di interazioni farmaco-farmaco significative tra il prodotto
nuovo e farmaci già presenti sul mercato, in regime di cosomministrazione.
OBIETTIVI DELLA FARMACOVIGILANZA
5. Individuazione di sottogruppi di pazienti particolarmente a rischio
di ADR (rischio correlato alla dose, all’età, al sesso).
6. Definizione dei profili comparativi di farmaci appartenenti alla
stessa classe terapeutica.
7. Ulteriore approfondimento delle proprietà farmacologiche e
tossicologiche di un prodotto e del meccanismo attraverso il quale
esso può indurre una ADR.
8. Comunicazione di informazioni appropriate ai professionisti della
salute.
RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO
BENEFICIO
efficacia del farmaco nella pratica clinica quotidiana
RISCHIO
possibilità di comparsa di effetti indesiderati nel paziente
in seguito alla somministrazione del farmaco
ADE o ADR
Evento avverso (ADE)
Qualsiasi evenienza medica sfavorevole (segno, sintomo, o
malattia) non voluta che può comparire durante il trattamento con
un farmaco in un paziente o in un partecipante ad una
sperimentazione clinica, ma che non ha necessariamente una
relazione di causalità con il trattamento stesso.
stesso
(EMEA; CMPM/ICH/377/95)
Reazione avversa (ADR)
Una risposta nociva e non intenzionale ad un farmaco che avviene
a dosi normalmente usate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi o
la terapia di una malattia o per la modificazione di funzioni
fisiologiche (relazione causale farmaco-ADR).
(WHO Technical Report 498 – 1972)
EFFETTO COLLATERALE
Qualsiasi effetto non voluto di un prodotto farmaceutico che si
verifica alle dosi normalmente usate nell’uomo, che è correlato alle
proprietà farmacologiche del farmaco stesso.
Si tratta di un termine vecchio che include sia gli effetti positivi che
quelli negativi indipendentemente dalle sue proprietà principali ed
indicazioni. Alcuni lo usano come sinonimo di reazione avversa.
DEFINIZIONE WHO
DALL’ADE ALL’ADR
CRITERI D’IMPUTABILITÀ
Associazione temporale
Assenza di alternative
Meccanismo d'azione
Effetto di classe
Interruzione della somministrazione
(Dechallenge)
Risomministrazione (Rechallenge)
RELAZIONE DI CAUSALITÀ FARMACO-ADR
CERTA
L’evento clinico si manifesta in un arco di tempo plausibile dalla
somministrazione del farmaco e non può essere spiegato da patologie
concomitanti o da altri farmaci o prodotti chimici. La risposta alla sospensione
del farmaco (dechallenge) è clinicamente plausibile. L'evento può
successivamente essere definitivo sotto il profilo farmacologico, seguendo una
procedura di risomministrazione (rechallenge).
PROBABILE
L’evento clinico mostra un rapporto temporale ragionevole con la
somministrazione del farmaco, non è attribuibile a patologie concomitanti o ad
altri farmaci o prodotti chimici e produce una risposta clinicamente
ragionevole dopo la sospensione. Non sono disponibili informazioni sul
rechallenge.
POSSIBILE
L’evento clinico mostra un rapporto temporale ragionevole, ma potrebbe
anche essere spiegato da malattie concomitanti o da altri farmaci o prodotti
chimici. Le informazioni sulla sospensione del trattamento possono essere
mancanti o poco chiare.
RELAZIONE DI CAUSALITÀ FARMACO-ADR
IMPROBABILE
L’evento clinico ha un rapporto temporale con la somministrazione del
farmaco che rende la causalità improbabile e per il quale altri farmaci, prodotti
chimici, o malattie silenti forniscono spiegazioni plausibili.
CONDIZIONALE/NON CLASSIFICATA
L’evento clinico è segnalato come reazione avversa, ma sono essenziali più
dati per una valutazione adeguata o i dati supplementari (follow-up) sono in
via di esame.
NON ACCERTABILE/NON CLASSIFICABILE
L’evento clinico segnalato non può essere giudicato, perché le informazioni
sono insufficienti o contraddittorie e non possono essere completate o
verificate.
FREQUENZA DI UNA ADR
Molto frequente o comune*
>10%
più di 1/10
Frequente o comune
1%-10%
tra 1/10 e1/100
Infrequente o non comune
0,1%-1%
tra 1/100 e 1/1000
0,01%-0,1%
tra 1/1000 e 1/10.000
Molto rara
0,001%-0,01%
tra 1/10.000 e 1/100.000
Rarissima*
<0,001%
meno di 1/1.000.000
Rara
* Categorie opzionali
Reference: Guidelines for Preparing Core Clinical Safety Information on Drugs - Report of CIOMS
Working Group III. Geneva, WHO, 1995. (Chapter 5, Good Safety Information Practices)
CLASSIFICAZIONE DELLE ADR
Tipo A
(Augmented)
Tipo B
(Bizarre)
Caratteristiche
Esempi
Trattamento
• Correlate alla dose
• Collegate al meccanismo
d’azione
• Comuni
• Prevedibili
• Bassa mortalità
• Scoperte prima della
commercializzazione
Effetti anticolinergici
da antidepressivi
triciclici
Ridurre la dose o
sospendere il farmaco
• Non correlate alla dose
• Non collegate al meccanismo
d’azione
• Non comuni
• Imprevedibili
• Alta mortalità
• Scoperte dopo la
commercializzazione
Shock anafilattico
da penicillina
Sospendere il farmaco
ed evitarlo in futuro
(Lancet 2000, 356:1255-9
CLASSIFICAZIONE DELLE ADR
segue
Caratteristiche
Tipo C
(Chronic)
• Correlate alla dose e al
tempo di somministrazione
• Correlate alla dose
cumulativa del farmaco
• Non comuni
• Ritardate
• In genere correlate alla dose
Tipo D • Si manifestano dopo un
tempo più o meno prolungato
(Delayed)
dalla sospensione del
farmaco
• Non comuni
Esempi
Trattamento
Soppressione
dell’asse ipotalamoipofisi-surrene da
steroidi
Ridurre la dose o
sospendere gradualmente
Carcinogenesi
Teratogenesi
Spesso non esiste
trattamento
CLASSIFICAZIONE DELLE ADR
segue
Caratteristiche
Esempi
Trattamento
Tipo E
(End of use)
• Da sospensione
• Si manifestano subito dopo
la sospensione del farmaco
• Non comuni
Sindrome da
sospensione di
steroidi od oppioidi
Risomministrare il
farmaco e sospenderlo
gradualmente
Tipo F
(Failure)
• Per inaspettato insuccesso
terapeutico
• Correlate alla dose
• Spesso causate da
interazioni tra farmaci
• Comuni
Inefficacia dei
contraccettivi orali
quando usati con
induttori enzimatici
(es. rifampicina)
Aumentare il dosaggio,
considerare i farmaci
concomitanti
ADR SEVERA o GRAVE
Ha esito letale
Minaccia la sopravvivenza
Determina invalidità o incapacità temporanee o permanenti
Provoca o prolunga il ricovero in ospedale
A seconda dei Paesi altre ADR sono considerate gravi:
malformazioni congenite
cancro
sovradosaggio o l’uso scorretto
ADR NUOVA
Un evento avverso, associato
non riportato sulla scheda tecnica.
causalmente
ad
un
METODI in FARMACOVIGILANZA
)stima dell’effetto del trattamento
)sorveglianza degli eventi avversi
)valutazione del rapporto beneficio/rischio
farmaco,
METODI in FARMACOVIGILANZA
)stima dell’effetto del trattamento
)sorveglianza degli eventi avversi
) valutazione del rapporto beneficio/rischio
SORVEGLIANZA DEGLI EVENTI AVVERSI
) segnalazione aneddotica
comunicazione a una rivista (lettera o case report) di un evento
indesiderato
SORVEGLIANZA DEGLI EVENTI AVVERSI
) segnalazione aneddotica
) segnalazione spontanea
segnalazione alle
sospettato essere
sanitario (medico,
cittadino (paziente
autorità competenti di ogni evento clinico
causato da farmaci da parte del personale
pediatra, infermiere, farmacista, ecc.) o del
o parente)
SEGNALAZIONE SPONTANEA o PASSIVA
E
E
sospetto
evento avverso
F
F
esposizione al farmaco
QUANDO SEGNALARE ?
Ogni volta che si sospetti che il farmaco usato possa aver
causato un effetto non voluto.
Non è richiesta mai la certezza: va infatti segnalato il
sospetto che dovrebbe insorgere quando:
esiste una plausibile associazione temporale;
non ci sono spiegazioni alternative valide;
il meccanismo d’azione del farmaco (o di altri farmaci alla
stessa classe), può giustificare la reazione avversa
sospendendo la somministrazione la reazione migliora o
scompare
OBIETTIVO PRINCIPALE DELLA
SEGNALAZIONE SPONTANEA
Segnale
SEGNALE (definizione WHO)
Informazione riportata su una possibile relazione causale tra un
evento avverso e un farmaco, relazione sconosciuta o
scarsamente documentata in precedenza. Normalmente sono
richiesti più di un singolo report per generale un segnale, a
seconda della gravità dell’evento e della qualità dell’informazione.
UN SEGNALE EMERGE QUANDO
¾ si evidenzia un rischio precedentemente non
noto
¾ aumenta la frequenza o la gravità di un
rischio noto
¾ si identifica un nuovo gruppo a rischio
PER RIUSCIRE A GENERARE DEI SEGNALI
UN SISTEMA DI FARMACOVIGILANZA
DEVE GARANTIRE:
¾ Numero adeguato di segnalazioni
¾ Qualità delle segnalazioni
GOLD STANDARD della WHO
PER UN SISTEMA DI FARMACOVIGILANZA
300 segnalazioni di ADR/milione di abitanti all’anno
Almeno il 30% delle segnalazioni relative ad eventi gravi
Coinvolgimento di almeno il 10% dei medici
QUANTO SIAMO LONTANI DAL GOLD STANDARD IN ITALIA?
DATI ITALIANI
Popolazione Italiana (espressa in milioni)
57,9
Segnalazioni di ADR con insorgenza nel 2001
7.024
Tasso di segnalazione per milione di abitanti
121
Totale ADR
11.760
N. medio di ADR per segnalazione
1,7
N. di farmaci con almeno una segnalazione
1.242
N. di sostanze (principi attivi) con almeno una segnalazione
774
Rapporto femmine/maschi per i pazienti coinvolti nella segnalazione
1,4
Età mediana dei pazienti coinvolti nella segnalazione (anni)
58
SEGNALAZIONE SPONTANEA IN EUROPA
(Fonti: WHO e Ministero della Salute)
Australia ('01)
UK ('01)
USA ('01)
Svezia ('01)
Irlanda ('94)
Francia ('97)
Danimarca ('96)
Canada ('01)
Spagna ('01)
Giappone ('96)
Germania ('01)
Italia ('05)
0
100
200
300
400
500
600
Tasso di segnalazione per milione di abitanti
700
n. segnalazioni/milione abitanti
TASSO DI SEGNALAZIONE IN ITALIA
130
120
110
100
96
90
80
70
66
60
50
2001
2002
2003
Totale
2004
2005
Vaccini esclusi
TASSO DI SEGNALAZIONE NELLE REGIONI
TRENTO
VENETO
SARDEGNA
EMILIA ROMAGNA
FRIULI V GIULIA
LOMBARDIA
TOSCANA
MARCHE
SICILIA
LIGURIA
VALLE D'AOSTA
BOLZANO
BASILICATA
UMBRIA
PIEMONTE
ABRUZZO
PUGLIA
LAZIO
CAMPANIA
CALABRIA
MOLISE
Vaccini
Altri ff.
Tasso nazionale medio: 96
0
50
100
150
200
250
ITALIA. Dati 2005
PROVENIENZA DELLE SEGNALAZIONI
Paziente
0,4%
Pediatra
4,5%
Specialista
16,9%
Medico Osp.
40,6%
Altro
9,1%
Azienda Far.
0,4%
Farmacista
2,5%
Dentista
0,1%
MMG
25,5%
ITALIA. Dati 2005
SEGNALAZIONE SPONTANEA
VANTAGGI
Richiede limitate risorse economiche ed organizzative
Riguarda tutti i farmaci disponibili in commercio
Comprende tutte le categorie di pazienti
Permette di generare allarmi precoci su reazioni
avverse insolite o precedentemente non individuate,
anche se rare
Consente di identificare fattori
verificarsi di reazioni avverse
predisponenti
al
Permette di effettuare confronti tra farmaci della
stessa classe
SEGNALAZIONE SPONTANEA
SVANTAGGI
Eccessiva sottosegnalazione delle reazioni avverse
Influenza
favorente
esercitata
da
segnalazioni (es. cerivastatina, 2001)
precedenti
Il tasso di segnalazione è soggetto a variazioni nel
tempo
Difficoltà nel giudizio di correlazione causale tra
farmaco ed evento osservato
Le informazioni raccolte sono spesso incomplete o
comunque limitate
Non
è
possibile
trarre
sull'incidenza delle reazioni
informazioni
dirette
FATTORI CHE OSTACOLANO LA
SEGNALAZIONE SPONTANEA
¾
Non sono certo che sia una reazione avversa da farmaci
¾
La scheda è complicata e non reperibile
¾
Mancano esplicite linee guida
¾
La mia segnalazione è inutile in quanto di scarsa rilevanza
clinica e già nota
¾
Non conosco bene gli scopi della segnalazione
¾
Non ho tempo
¾
Se invio la segnalazione riceverò nuove richieste di informazioni
o avrò problemi legali
¾
Non ho un ritorno di informazioni e di stimoli
L’ICEBERG DELLA SEGNALAZIONE SPONTANEA:
ESPRESSIONE DELLA SOTTOSEGNALAZIONE
Casi riportati (10%?)
Casi non riportati
LA SOTTOSEGNALAZIONE: LE CAUSE
¾ Scarsa attenzione e sottostima della dimensione del problema
reazioni avverse
¾ Incertezza diagnostica
¾ Non conoscenza del ruolo e degli obiettivi della farmacovigilanza
¾ Difficoltà organizzative (manca la scheda, a chi devo inviarla,
ecc.)
¾ La farmacovigilanza vissuta come adempimento burocratico
LA NORMATIVA EUROPEA
• Direttiva 2004/27 del Parlamento Europeo e del Consiglio, che
modifica la precedente Direttiva (alla farmacovigilanza è dedicato il
Titolo IX, capitoli dal 101 al 108) e Linee guida specifiche
• Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio, dell
6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai
medicinali per uso umano
• Regolamento 2309/93 (art 19-22), come modificato dal Regolamento
726/2004
LA NORMATIVA ITALIANA
•
Decreto Legislativo 24 aprile 2006 n. 219. Attuazione della direttiva
2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un
codice comunitario concernente i medicinali per uso umano,
nonché della direttiva 2003/94/CE. (Pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n.
142
del
21
giugno
2006
TITOLO IX: FARMACOVIGILANZA
•
-
Supplemento
Ordinario
n.
153).
Decreto Legislativo n. 95/03 Disposto normativo unico per la
farmacovigilanza di recepimento della Direttiva Europea
2000/38/CE relativa alle specialità medicinali. (Pubblicato sulla G.U. n.
101 del 3 maggio 2003)
•
Decreto Ministeriale 12/12/2003 Nuovo modello di scheda unica di
segnalazione.
•
Decreto 21/11/2003 Istituzione elenco dei farmaci da sottoporre a
monitoraggio intensivo
•
Decreto Legislativo n. 44/97
FLUSSO DELLA SEGNALAZIONE SPONTANEA
Centri
Regionali
Industria
Farmaceutica
Medici, Pediatri, Farmacisti
altro personale sanitario
Tempestivamente
Solo reazioni gravi o non note
Tutte per i vaccini ed i nuovi farmaci
Aziende Sanitarie Locali
Direzioni Sanitarie Ospedali
Direzioni Sanitarie IRCCS
Entro 7 giorni dalla segnalazione
Solo per via informatica
MODELLO DI SCHEDA UNICA
DI SEGNALAZIONE
DECRETO MINISTERIALE 12 dicembre 2003
• Scheda unica per farmaci e vaccini
• Guida alla compilazione
Anagrafica
del Paziente
Reazione
Avversa
Farmaco
sospetto
Farmaci e
condizioni
concomitanti
Segnalatore
LA RETE NAZIONALE DI FARMACOVIGILANZA
Sistema per:
acquisizione, gestione, analisi, condivisione delle schede di
segnalazione spontanea e comunicazione delle informazioni
all’interno della comunità degli operatori italiani di
farmacovigilanza
LA RETE NAZIONALE DI FARMACOVIGILANZA
LA RETE NAZIONALE DI FARMACOVIGILANZA
Utenti abilitati all’uso dell’applicazione
Accesso alla RNF
AIFA
¾ Controllo della qualità sui dati inseriti
¾ Analisi dei dati
Regioni
ASL, AO, IRCCS
Aziende Farmaceutiche
¾ Analisi e visualizzazione dei dati di
competenza
¾ Inserimento e gestione delle schede di
reazione avversa
¾ Controllo di segnalazioni relative a
farmaci di competenza
¾ Gestione degli PSUR
