Dr. Gabriele Lami

“LA DIAGNOSI PRECOCE DELLE LESIONI NEOPLASTICHE DEL
TRATTO DIGESTIVO SUPERIORE ED INFERIORE”
SABATO 12 NOVEMBRE 2016
Sindromi neoplastiche ereditarie del tratto gastroenterico
Dr. Gabriele Lami
Responsabile del Servizio di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva
Centro Diagnostico Pubblica Assistenza di Signa
I tumori gastrointestinali rappresentano una della maggiori cause di morte nei
Paesi Occidentali.
Una elevata percentuale di questi pazienti ha una familiarità per la neoplasia
}
5-10%
Negli ultimi anni gli avanzamenti nelle tecniche di genomica e l'espansione dei
registri dei tumori familiari hanno favorito la scoperta di numerosi geni in cui delle
mutazioni germinali predispongono l'individuo allo sviluppo dei tumori
caratteristici della specifica sindrome. E il numero è destinato a crescere...
Gene
Disease Association or
Cancer Risk
MLH1
Lynch
MSH2
Lynch
MSH6
Lynch
PMS2
Lynch
EPCAM
Lynch
APC
FAP, Turcot
MUTYH
MAP
CDH1
HDGC
PTEN
Cowden
Gene
Disease
Association or
Cancer Risk
SMAD4
Juvenile Polyposis
BMPR1A
Juvenile Polyposis
POLE
Colon, endometrial
cancer
POLD1
Colon cancer
GALNT12
Colon cancer
GREM1
Polyposis Mixed
NTHL1
Colon
STK11
Peutz-Jeghers
Identificare questi pazienti vuol dire sconvolgere
completamente la loro vita, ma anche quella dei loro
familiari. Uno sconvolgimento che, se ben gestito, porterà
però dei benefici a tutti.
Approccio sistematico che integri la storia personale e
familiare e la caratterizzazione molecolare del tumore o dei
polipi
OBIETTIVI DEL MEDICO
- Riconoscere i caratteri suggestivi di una
sindrome neoplastica ereditaria.
- Distinguere tra le varie sindromi neoplastiche
ereditarie,
familiare.
basandosi
anche
sulla
storia
- Avere familiarità con la gestione della specifica
sindrome, sia per il singolo paziente che per i
parenti
QUANDO SOSPETTARE
- Insorgenza precoce
- Malattia multifocale
- Multipli tumori primitivi in un unico individuo
- Aggregazione di cancri in famiglia
- Più generazioni affette da determinate tipologie
di cancro
- Forme rare di cancro
- Lesioni preneoplastiche
STORIA FAMILIARE
- Quanti familiari affetti e quanti no
- Quali tumori
- Quante generazioni
- Linea paterna e/o materna
- Deceduti e in vita
ATTENZIONE
- La storia familiare è dinamica
- Nessuna storia familiare è diverso da storia familiare
negativa
- Non sempre si hanno neoplasie nei parenti
CONSULENZA GENETICA
Syngal S, ACG Clinical Guideline, Am J Gastroenterol 2015
CANCRO GASTRICO EREDITARIO
10% aggregazione familiare
1-3% dei cancri gastrici
- Nel contesto di altre sindromi ereditarie: Sindrome di
Lynch, FAP, MAP, Poliposi Giovanile, Sindrome di
Peutz-Jeghers, Li Fraumeni
- Cancro Gastrico Diffuso Ereditario
Seevaratnam R, Gastric Cancer 2012
CANCRO GASTRICO DIFFUSO EREDITARIO
CDH-1 (CTNNA1, MAP3K6, INSR, FBXO24, DOT1L)
Autosomica Dominante
Età media: 38-40 anni
Rischio a 80 aa:
M 67%
Neoplasie associate:
F 83%
Mammella (lobulare; F 39%)
Colon (anello con castone)
Pharoah PD, Gastroenterology 2001
Brooks-Wilson AR, J Med Genet 2004
CGDE – CRITERI CLINICI
- ≥ 2 casi di CGD, di cui 1 < 50 aa
- ≥ 3 casi di CGD in parenti di I° o II° grado, a qualunque
età
- ≥ 1 caso di CGD < 40 aa
- storia personale o familiare di CGD e K mammella
lobulare, 1 dei quali insorto < 50 aa
Seevaratnam R, Gastric Cancer 2012
CGDE – SORVEGLIANZA
COSA
QUANDO
INTERVALLI
EGDS + 30 biopsie
ERADICAZIONE HP
(considerare
gastrectomia)
5-10 aa del caso più giovane
6-12 mesi
VISITA SENOLOGICA
MAMMOGRAFIA
ECO MAMMARIA
35 aa
6 mesi
1 aa
1 aa
COLONSCOPIA
40 aa (se K in famiglia)
5 aa
CROMOENDOSCOPIA? EUS?
Brooks-Wilson AR, J Med Genet 2004
Caldas C, J Med Genet 1999
SINDROMI NON POLIPOSICHE
-Sindrome di Lynch
-Cancro colo-rettale familiare tipo X
SINDROMI POLIPOSICHE
POLIPOSI ADENOMATOSE
-Poliposi Adenomatosa Familiare Classica e Attenuata
-Poliposi Adenomatosa associate al gene MUTYH
-Poliposi Adenomatosa a trasmissione AD legata al gene POLE
-Poliposi Adenomatosa a trasmissione AR legata al gene NHTL1
POLIPOSI A ISTOLOGIA VARIABILE
-Poliposi Giovanile
-Sindrome di Peutz-Jeghers
-Sindrome di Cowden
-Sindrome Ereditaria Poliposica Mista
-Poliposi Serrata
SINDROME DI LYNCH
3% delle neoplasie coliche
1:370
Incidenza 1:1000
Hampel et al Cancer prevention research, 2011
Miss Match Repair (MLH1; MSH2; MSH6; PMS2); EPCAM
Autosomica Dominante
Giardiello FM, Am J Gastroenterol 2014
SINDROME DI LYNCH
Età media: 27-60 (MLH1, MSH2, EPCAM) 47-66 (MSH6 e PMS2)
Rischio a 70 aa: 40-80% (MLH1, MSH2, EPCAM) 30% (MSH6)
15-20% (PMS2)
Neoplasie associate: Endometrio (14-70%; 48-54 aa)
Ovaio
(3,4-22% ; 42-54 aa)
(rischio a 70 aa %)
Rene e Uretere (0,2-25%; 52-57 aa )
Mammella (11,5-18%; 46-52 aa)
Stomaco (0,2-13%; 49-55 aa)
Piccolo intestino
(0,4-12%; 46-51 aa)
Fegato e vie biliari (0,1-4%; 54-57 aa)
SNC (1,2-3,7%; 50-55 aa)
Prostata (9-30%; 60 aa)
Bonadona V, JAMA 2011
Senter L,Gastroenterology 2008Pancreas (0,4-3,7%; 50-56 aa)
SINDROME DI LYNCH
Polipi adenomatosi
Colon prossimale
Sessili o piatti (cromoendoscopia)
Numero < 10 (non poliposica)
Sequenza adenoma-carcinoma accelerata (35 mesi Vs 10-15
anni)
Cancro metacrono nel 30-40% dei casi
Edelstein DL, Clin Gastroenterol Hepatol 2011
LYNCH - TERMINOLOGIA
Cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC)
Pazienti che soddisfano i criteri di Amsterdam I o II
Sindrome di Lynch
Pazienti con mutazioni germinali nei geni MMR o EPCAM
Sindrome tipo Lynch
Pazienti che hanno test tumorali positivi per MSI e/o all’IHC ma
senza mutazioni germinali
Cancro colorettale familiare tipo X
Pazienti che soddisfano i criteri di Amsterdam I ma hanno test
tumorali negativi per MSI e all’IHC
LYNCH – CRITERI CLINICI
CRITERI DI AMSTERDAM II
≥ 3 parenti con cancro associato a SL (colon-retto, endometrio,
tenue, uretere, renale-pelvico):
- Uno deve essere parente di primo grado degli altri due
- Almeno due generazioni successive devono essere affette
- Almeno un parente con cancro associato a SL prima di 50 aa
- Deve essere esclusa FAP nei casi di cancro del colon
- I tumori devono essere verificati in qualsiasi momento
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
LYNCH – CRITERI CLINICI
LINEE GUIDA DI BETHESDA PER TEST MSI E IHC
Diagnosi di CCR prima di 50 aa
Presenza di tumori sincroni o metacroni CR o altri LS-associati
CCR con MSI-H in paziente con età inferiore a 60 aa
CCR diagnosticato in paziente con 1 o più parenti di 1° grado con
tumore LS-associato, 3 con tumore prima dei 50 aa
CCR diagnosticato in paziente con 2 o più parenti di 1° o 2° grado
con un tumore LS-associato
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
LYNCH – CRITERI CLINICI
COLORECTAL CANCER RISK ASSESSMENT TOOL
1. Ha un parente di 1° grado con uno dei seguenti tumori
diagnosticati prima dei 50 aa?
Cancro colo-rettale
Cancro dell’utero, ovaio, stomaco, tenue, vie urinarie, vie biliari,
pancreas o encefalo
2. Ha una delle seguenti condizioni diagnosticate prima dei 50 aa?
Cancro colo-rettale
Polipi colo-rettali
3. Ha 3 o più parenti con una storia di cancro colo-rettale?
Kastrinos F,Am J Gastroenterol 2009
LYNCH – CRITERI CLINICI
CRITERI DI AMSTERDAM
- 50%
BETHESDA
- 30%
EGAPP
IHC ± MSI nei CCR < 70 aa
IHC ± MSI nei CE< 70 aa
Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group, Genet Med 2009
LYNCH– SORVEGLIANZA
COSA
QUANDO
INTERVALLI
COLONSCOPIA
(cromoendoscopia)
20-25 aa (MSH1, MLH2, EPCAM)
25-30 aa (MSH6)
30-35 aa (PMS2)
1-2 aa
VISITA GINECOLOGICA
+ ECO-TV
(considerare
isteroannessiectomia
bilaterale)
30-35 aa
1 aa
EGDS + HP
(cromoendoscopia)
30-35 aa
3 aa
CITOLOGIA URINARIA
+ ECOADDOME
INFERIORE
30-35 aa
1 aa
POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE
APC; 1% neoplasie coliche; 30% mutazioni de novo
Varianti: Sindrome di Gardner (osteomi, anomalie dentarie,
tumori mesenchimali, desmoidi, CHRPE, tumori tiroidei) e
Sindrome di Turcot (medulloblastoma)
Incidenza: 1:8300
Autosomica Dominante
>100 polipi adenomatosi colon (>sx), duodeno e ampolla
(100%), stromaco (50%)
Associazione genotipo-fenotipo
Groves C, Am J Pathol 2002
FAP
Rischio a 60 aa: 100%
Età insorgenza polipi: 16 aa
Età media insorgenza K colon: 39 aa
Neoplasie associate: Duodeno (5-12%; 45-52 aa)
(rischio a 70 aa %)
Tiroide (2%; 25-33 aa)
Stomaco (1%; 49 aa)
SNC (1-2%; 15-21 aa )
Epatoblastoma (1-2%; 0-5 aa )
Latchford AR, Clin Gastroenterol Hepatol 2009
Aretz S, Eur J Hum Genet 2004
FAP ATTENUATA (AFAP)
APC; Autosomica Dominante
10-100 polipi adenomatosi del colon (> dx)
Rischio a 80 aa: 70%
Età media insorgenza K colon: 58 aa
Burt RW, Gastroenterology 2004
POLIPOSI ADENOMATOSA ASSOCIATA AL GENE
MUTYH (MAP)
MUTYH; Autosomica Recessiva
12,5% delle poliposi > 100 polipi e 40% < 100 polipi APC
negative
Età media insorgenza K colon: 48 aa
Nielsen M, Crit Rev Oncol Hematol 2011
FAP/AFAP/MAP - CRITERI CLINICI
Pazienti che hanno una storia personale di oltre 10 polipi
adenomatosi
Pazienti con storia familiare di una delle sindromi
poliposiche adenomatose
Pazienti con storia di adenoma e una delle manifestazioni
extracoliche
Vasen HF, Gut 2008
FAP – SORVEGLIANZA
COSA
QUANDO
INTERVALLI
SIGMOIDOSCOPIA
COLONSCOPIA
10 fino a 18 aa
18 aa
1-2 aa
EGDS +
DUODENOSCOPIA
LATERALE + HP
25-30 aa
6 mesi-4 aa
ECO TIROIDE
16 aa
1 aa
PALPAZIONE ADDOME
TC/RMN
Dopo colectomia
1 aa
1-3 aa (se neg 3-5 aa)
Vasen HF, Gut 2008
Heiskanen I, Scand J Gastroenterol 2000
AFAP/MAP – SORVEGLIANZA
COSA
QUANDO
INTERVALLI
COLONSCOPIA
18-20 aa
1-2 aa
EGDS +
DUODENOSCOPIA
LATERALE + HP
25-30 aa
ECO TIROIDE
16 aa
6 mesi-5 aa
1 aa
Vasen HF, Gut 2008
CHIRURGIA FAP
Colectomia profilattica: 18-25 aa
Chirurgia precoce: Displasia di alto grado
Polipi > 10 mm
Sintomi
Incremento numerico dei polipi
Ileo-retto anastomosi: < 1000 polipi
< 20 polipi rettali
ileo-pouch-ano anastomosi: > 1000 polipi
> 20 polipi rettali
Galiatsatos P, Am J Gastroenterol 2006
SINDROME DI PEUTZ-JEGHERS
STK11; 25% mutazioni de novo
Incidenza: 1:8300 – 1:200000
Autosomica Dominante
Multipli polipi amartomatosi del piccolo intestino (98%), colon
e stomaco (24%), pigmentazione puntiforme carico della
mucosa orale e della cute peribuccale, dita delle mani e dei
piedi.
Rari amartomi anche a livello della colecisti, uretere, polmoni,
vescica
Schreibman IR, Am J Gastroenterol 2005
SINDROME DI PEUTZ-JEGHERS
Rischio a 70 aa: 39%
Età insorgenza K colon: 42-46 anni
Neoplasie associate: Mammella (54%)
Ovaio (21%)
(rischio a 70 aa %)
Pancreas(36%)
Stomaco (29%)
Piccolo Intestino (13%)
Cervice (10%)
Utero (9%)
Testicolo (9%)
Lim W, Gastroenterology 2004
PJS - CRITERI CLINICI
- ≥ 2 polipi amartomatosi del tratto GI
- ≥ 1 polipo amartomatoso GI in paziente con tipica
pigmentazione muco-cutanea
- Pazienti con polipo amartomatoso e almeno 1 parente con
diagnosi di PJ
- Pazienti con pigmentazione mucocutanea e almeno 1
parente con diagnosi di PJ
Beggs AD, Gut 2010
PJS – SORVEGLIANZA
COSA
QUANDO
INTERVALLI
COLONSCOPIA
8, 18 aa
3 aa
EGDS
8, 18 aa
3 aa
VCE
(enteroscopia)
8, 18 aa
3 aa
EUS/MRI+MRCP
30 aa
1-2 aa
VISITA SENOLOGICA
MAMMOGRAFIA
ECO MAMMARIA
18 aa
25 aa
25 aa
1 aa
VISITA GINECOLOGICA
ECO-TV
25 aa
1 aa
PAP TEST
25 aa
1 aa
PALPAZIONE
TESTICOLARE
Dalla nascita fino a 18 aa
1 aa
Beggs AD, Gut 2010
POLIPOSI GIOVANILE
SMAD4 o BMPR1A: 25% de novo; 75% familiari
Autosomica Dominante
Incidenza 1:100000 – 1: 160000
Multipli polipi giovanili nel colon (98%), stomaco (14%),
duodeno (7%) e digiuno-ileo (7%)
Clinica:
rettorragia/ematochezia
Anemia
Dolore addominale
Diarrea
Intussuscezione
Howe JR, Nat Genet 2001
POLIPOSI GIOVANILE
Età media K colon: 34 anni (15-68 anni)
Rischio a 60 aa: 68%
Neoplasie associate: Stomaco (30%, 58 anni)
Duodeno-digiuno
Pancreas
Teleangectasia Emorragica Ereditaria
Latchford AR, Dis Colon Rectum 2012
PG - CRITERI CLINICI
- ≥ 3 polipi giovanili nel colon-retto
- Polipo giovanile in ogni altra sede del tratto GI
- Polipo giovanile in ogni sede del tratto GI se familiarità
per PG
Latchford AR, Dis Colon Rectum 2012
PG – SORVEGLIANZA
COSA
QUANDO
INTERVALLI
COLONSCOPIA
12 aa
1-2 aa
EGDS + HP
25 aa
1-2 aa
VCE/ENTEROSCOPIA/
ENTEROTC-RM
se OGIB
se sintomi intestinali
se proteinodispersione enterica
se polipi duodenali
VALUTAZIONE
CARDIOLOGICA
18 aa
1 aa
Latchford AR, Dis Colon Rectum 2012
SINDROME DI COWDEN
PTEN; Varianti: Sindrome di Bannayan–Riley–Ruvalcaba
Hamartoma tumor syndrome legata al gene PTEN
Incidenza: 1:200000
Autosomica Dominante
Multipli polipi colon (95%) e stomaco: amartomi, polipi
giovanili, ganglioneuromi, adenomi, infiammatori, lipomi,
linfoidi.
Diffusa acantosi glicogenotica dell’esofago
SINDROME DI COWDEN
Rischio a 80 aa: 9-16%
Età insorgenza K colon: < 50 anni
Neoplasie associate: Mammella (77-85%)
Tiroide (35-38%)
(rischio a 70 aa %)
Rene (33%)
Utero (28%)
Melanoma (6%)
Stomaco e duodeno (1-2%)
SC - CRITERI CLINICI
Criteri maggiori: macrocefalia, amartomi GI, gangliocitoma
del cervelletto, k mammella, k utero, k follicolare tiroide,
pigmentazione maculare del glande, 3 neuromi
mucocutanei, 3 cheratosi acrali, papillomi
Criteri minori:
Lesioni benigne mammarie, tiroidee e GI, ritardo mentale,
lipomatosi testicolare, malformazioni o tumori uro-genitali,
malformazioni vascolari, disordini autistici, acantosi
glicogenotica.
SC – SORVEGLIANZA
COSA
QUANDO
INTERVALLI
COLONSCOPIA
15 aa
2 aa
EGDS
21 aa
2-3 aa
VISITA
DERMATOLOGICA
18 aa
1 aa
ESAME URINE +
CITOLOGIA URINARIA
18 aa
1 aa
ECO-TV
30-35 aa
1 aa
VISITA SENOLOGICA
MAMMOGRAFIA
ECO MAMMARIA
16 aa
1 aa
ECO TIROIDE
18 aa
1 aa
SINDROME DELLA POLIPOSI SERRATA
Prevalenza: 0,06 – 0,66%
BRAF e CIMP (MSI in MLH1); MUTYH
Rischio a 70 aa: 40-50%
Snover DC, Hum Pathol 2011
Huang CS, Am J Gastroenterol 2011
Non è nota un’ereditarietà di tale sindrome ma sussiste forte
evidenza di eziologia genetica
SPS – CRITERI CLINICI
≥ 5 polipi serrati prossimali al sigma, almeno 2 dei quali
>10 mm
≥ 1 polipo serrato prossimale al sigma in un parente di I°
grado di un paziente con SPS
> 20 polipi serrati di qualunque dimensione distribuiti in
tutto il colon
Snover DC, WHO Classification of Tumours of the Digestive System International Agency
for Research on Cancer (IARC): Lyon, 2010
SPS – SORVEGLIANZA
COSA
QUANDO
INTERVALLI
COLONSCOPIA
Dalla diagnosi
1-3 aa
COLONSCOPIA
PARENTI I° GRADO
35-40 aa
o
10 aa prima del caso più giovane
3-5 aa
GRAZIE PER L’ATTENZIONE !!
LYNCH - TERMINOLOGIA
I tumori presentano a carico del DNA tumorale l’instabilità dei microsatelliti (MSI).
I microsatelliti sono delle sequenze di DNA localizzate in porzioni di DNA non
codificanti. L’MSI viene valutata confrontando il DNA della mucosa colica normale
con il DNA tumorale; se le sequenze sono uguali si parla di stabilità dei
microsatelliti (MSS); aspetto tipico dei tumori sporadici
Qualora le sequenze siano diverse, più corte o più lunghe, abbiamo l’instabilità che
può essere di basso grado od alto grado in base al numero di sequenze alterate. Il
tumore della sindrome di Lynch è instabile (MSI-H)
Nel tessuto tumorale, inoltre, non è espressa la proteina codificata dal relativo gene
mutato. Con un esame immunoistochimico (IHC) possiamo identificare la proteina
non espressa per il non funzionamento di un gene del MMR mutato. Lo studio MSI e
l’IHC per le proteine dei geni del MMR rappresentano i test di screening per
differenziare il tumore sviluppatosi nell’ambito della sindrome di Lynch ed il tumore
sporadico