Decisione: NON INSERITO Il farmaco può essere

REPORT HTA REGIONALE
Decisioni CTR
Data riunione: 16/11/2011
Decisione: NON INSERITO Il farmaco può essere prescritto con richiesta motivata per
fd
singolo paziente, con compilazione della scheda di monitoraggio AIFA.
Commenti: la Commissione sottolinea i limiti dello studio registrativo, si tratta infatti
di uno studio di fase II, non controllato, su un sottogruppo di pazienti. Le prove di
efficacia che derivano da questo studio non sono quindi sufficienti a stabilire la
reale efficacia del trattamento. Sono in corso degli studi di fase III di confronto
diretto, i cui risultati potrebbero fornire informazioni aggiuntive circa l’efficacia del
farmaco rispetto ai trattamenti standard. Il Prof Pizzolo esprime il suo disaccordo in
quanto, pur concordando sui limiti dello studio, ritiene che la popolazione
candidabile al trattamento sia così esigua da non ritenere possibile aspettarsi che
venga effettuato uno studio randomizzato. Il farmaco ha dimostrato la sua efficacia
soprattutto nei pazienti refrattari o non candidabili al trattamento con rituximab. A
questo proposito il Prof Pizzolo illustra i risultati di un confronto indiretto tra
ofatumumab rispetto a controlli storici, dai quali risulta una ORR del 50% per
ofatumumab nei pazienti refrattari a fludarabina ed alemtuzumab vs il 20% per il
controllo e una OS mediana di 14,2 mesi per ofatumumab verso 8 mesi per il
controllo. L’indicazione e la scheda AIFA ne limitano l’utilizzo solo nei pazienti
refrattari a fludarabina ed alemtuzumab, ma nello standard attuale alemtuzumab
viene poco utilizzato in quanto presenta un elevato rischio di infezioni. L’attuale
standard di prima linea è rappresentato dall’associazione fludarabina,
ciclofosfamide e rituximab. Dopo lunga discussione la Commissione non raggiunge
un consenso unanime, ma la maggioranza della Commissione ritiene preferibile non
approvare l’inserimento del farmaco in quanto non è disponibile uno studio
controllato rispetto ai trattamenti attuali (BSC) che permetta di valutare i reali
vantaggi. Considerato il numero esiguo di pazienti che potrebbero beneficiare del
trattamento, il farmaco potrà essere prescritto con richiesta motivata per singolo
paziente, con compilazione della scheda di monitoraggio AIFA.
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
PRINCIPIO ATTIVO: OFATUMUMAB
NOME COMMERCIALE: ARZERRA
DITTA PRODUTTRICE: GLAXO GROUP LIMITED
FORMULAZIONE:
Data di redazione: 09/11/2011
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• 20 mg/ml 3 flaconi – Prezzo pubblico: € 1.076,90
• 20 mg/ml 10 flaconi – Prezzo pubblico: € 3.591,14
ATC: L01XC10
CATEGORIA TERPAEUTICA: Anticorpi monoclonali
CLASSE: H
REGISTRO AIFA: si
Criteri di eleggibilità: diagnosi di leucemia linfatica cronica, refrattari a precedente terapia contenente
fludarabina e alemtuzumab.
MODALITA’ PRESCRITTIVE: farmaco ospedaliero
INDICAZIONE MINISTERIALE: trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) nei pazienti refrattari a
fludarabina e alemtuzumab.
DATA REGISTRAZIONE EMA: 22/01/2010
NOTE: Il farmaco è stato registrato dall'EMA come farmaco orfano con "conditional approval", ciò significa
che la ditta dovrà fornire entro un anno ulteriori dati che dimostrino l'efficacia del farmaco ed in questo
modo verrà convertita in approvazione normale.
REGISTRAZIONE FDA: si
DATA AIC: 31/05/2011
Nota AIFA: --MECCANISMO D’AZIONE E POSOLOGIA
Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG1) che si lega in modo specifico ad un
epitopo distinto comprendente sia lo small che il large loop extracellulare della molecola
CD20 [1]. Il legame di ofatumumab all’epitopo della molecola CD20 più vicino alla
membrana induce il reclutamento e l’attivazione della via del complemento sulla superficie
cellulare, portando a citossicità complemento-dipendente e dando luogo alla lisi delle
cellule tumorali. E’ stato osservato che ofatumumab induce una lisi cellulare apprezzabile
anche in cellule con alta espressione di molecole inibitorie del complemento. E’ stato anche
osservato che ofatumumab induce lisi cellulare nelle cellule che esprimono CD20, sia con
alta che con bassa intensità, e nelle cellule rituximab-resistenti. Inoltre, il legame di
ofatumumab permette il reclutamento di cellule natural killer, consentendo l’induzione
della morte cellulare attraverso citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente.
Il farmaco deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto
nell’utilizzo di terapie antitumorali ed in un ambiente dove strutture di rianimazione siano
immediatamente disponibili. I pazienti devo essere sottoposti ad un pre-trattamento a base
di corticosteroidi, antidolorifici e antistaminici, da 30 minuti a 2 ore prima dell'infusione,
secondo uno schema posologico specificato in scheda tecnaica. La dose raccomandata è di
300 mg di ofatumumab per la prima infusione e 2.000 mg di ofatumumab per tutte le
infusioni successive. Lo schema infusionale è d’ infusione a settimana per le prime 8
settimane, seguite, 4-5 settimane più tardi, da 4 infusioni mensili consecutive (ovvero ogni
4 settimane).
La velocità iniziale della prima e della seconda infusione di ofatumumab deve essere di 12
ml/ora. Durante l’infusione, la velocità deve essere raddoppiata ogni 30 minuti fino ad un
massimo di 200 ml/ora. Se la seconda infusione è stata completata senza gravi reazioni
avverse al farmaco correlate all’infusione, le restanti infusioni possono iniziare ad una
velocità di 25 ml/ora che deve essere raddoppiata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 400
ml/ora
Data di redazione: 09/11/2011
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ALTERNATIVE DISPONIBILI
Ofatumumab è il primo farmaco ad essere registrato nei pazienti con LLC refrattari a
fludarabina ed alemtuzumab. Rituximab è inserito nelle liste off label allargati dell’AIFA per
il trattamento leucemia linfatica cronica a cellule B, in associazione con regimi di
polichemioterapia (includenti antracicline, fludarabina) impiegati per il trattamento di
prima linea o di salvataggio. Tuttavia le linee guida ESMO del 2011 [2], nei pazienti
refrattari ad una prima linea di trattamento con FCR (fludarabina, ciclofosfamide e
rituximab) e ad una successiva con alemtuzumab o bendemustina, raccomandano il ricorso
ad ofatumumab o in alternativa a rituximab associato ad alte dosi di corticosteroidi.
INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA
La leucemia linfatica cronica (LLC) è la forma prevalente di leucemia adulta nei Paesi
occidentali e colpisce 1,8 – 3/100.000 pazienti, con un rapporto di 2:1 di incidenza tra sesso
maschile e femminile. L’età media dei pazienti alla diagnosi è di 65-70 anni [3].
La (LLC) è caratterizzata dall´accumulo di linfociti nel midollo spinale, nel sangue, nei tessuti
linfatici e in altri organi. Nella maggior parte dei casi le cellule sono di tipo B. Queste cellule
funzionalmente immature proliferano e si accumulano a livello ematico, midollare,
linfonodale e splenico, impedendo così la produzione di cellule sane. I pazienti presentano
linfocitosi, linfoadenopatia, splenomegalia, affaticamento, dolori ossei, sudorazione
notturna, diminuzione dell´appetito e perdita di peso. La riduzione della funzionalità
midollare porta anche ad un indebolimento dell´intero sistema immunitario, esponendo il
paziente a un maggior rischio di infezione.
La stadiazione clinica è importante per la prognosi e la terapia. Due approcci comuni per la
stadiazione sono il Rai, che è fondamentalmente basato sulle modificazioni ematologiche
(stadio 0 – IV), e il Binet, basato sull´estensione di malattia (stadio A-C).
La sopravvivenza mediana dei pazienti con LLC a cellule B o con complicanze della malattia
varia tra i 2 e i 10 anni. Un paziente con stadio 0-II, al momento della diagnosi, può
sopravvivere 5-20 anni senza trattamento, mentre, allo stadio III o IV, è più verosimile che
muoia entro 3-4 anni dalla diagnosi. La progressione verso l´insufficienza midollare si
associa di solito a una sopravvivenza breve. I pazienti con LLC sono più a rischio per lo
sviluppo di una seconda neoplasia. La terapia non è indicata fino alla fase di progressione o
fino a quando non compaiano sintomi. Il clorambucile, associato o meno a steroidi, è stato a
lungo la terapia di prima scelta. Fludarabina, un analogo della purina, ha dimostrato di
aumentare significativamente la percentuale e la durata delle risposte e la sopravvivenza
libera da malattia, ma non la sopravvivenza complessiva, nei pazienti con patologia in fase
avanzata. Fludarabina può anche essere utilizzata con soddisfacenti risultati nei pazienti
resistenti o recidivanti dopo trattamento con agenti alchilanti. In caso di fallimento di
terapia con analoghi delle purine, le opzioni terapeutiche disponibili sono scarse [4]
Data di redazione: 09/11/2011
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LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI
Le linee guida ESMO del 2011 [2], relative alla leucemia linfatica cronica raccomandano,
come standard care di prima linea il regime FCR (fludarabina, ciclofosfamide, rituximab).
in caso di recidive alla prima linea vengono raccomandati i seguenti schemi terapeutici:
•
se la recidiva o la progressione avviene dopo 12-24 mesi da una monoterapia di
prima linea o da 24 a 36 mesi dopo una chemio-immunoterapia si può ripetere la
prima linea di trattamento [livello III B di raccomandazione]
•
se la recidiva avviene prima del periodo considerato sopra, è necessario modificare il
regime terapeutico, con uno dei seguenti schemi:
o
regime di salvataggio: ad esempio alemtuzumab seguito da trapianto
allogenico di cellule staminali, per i pazienti con buon performance status;
o
regime FCR (fludarabina, ciclofosfamide, rituximab) per i pazienti refrattari ad
una prima linea costituita da agenti alchilanti;
o
in pazienti con scarso performance status: regime a base di bendemustina o
alemtuzumab (nei pazienti senza delezione del cromosoma 17). In caso di
ulteriore recidiva si può tentare la monoterapia con ofatumumab o con
rituximab associato ad alte dosi di steroidi;
o
un regime contenente alemtuzumab nei pazienti con delezione del cromosoma
17.
Le linee guida non precisano il livello di raccomandazione per ofatumumab e sembrano
inoltre considerare rituximab come possibile alternativa al farmaco (tuttavia rituximab non
presenta l’indicazione in monoterapia da scheda tecnica).
ANALISI DEGLI STUDI CLINICI
DATI DI EFFICACIA
Le prove di efficacia sull’uso di ofatumumab nel trattamento della leucemia linfatica cronica
provengono dai risultati di un'analisi ad interim dello studio pivotal [5]. Nella Scientific
Discussion dell'EMA sono inoltre presenti i risultati di uno studio di supporto che hanno
permesso di definire il dosaggio dello studio pivotal [3]. Lo studio principale, ancora in fase
di svolgimento al momento della registrazione EMA, ha arruolato pazienti con leucemia
linfatica cronica in fase attiva, ECOG performance status 0-2 e aspettativa di vita di almeno
Data di redazione: 09/11/2011
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sei mesi, che erano risultati refrattari ad alemtuzumab e fludarabina o refrattari a
fludarabina e non eleggibili ad alemtuzumab a causa di una grossa linfoadenopatia o infine
che erano intolleranti ad entrambi i farmaci [5]. Si tratta di uno studio di fase II,
multicentrico, in aperto, a singolo braccio ed ofatumumab è stato somministrato come
infusione settimanale per otto settimane, seguite da 4 infusioni mensili per un totale di 24
settimane di trattamento. La prima dose era di 300 mg, mentre quelle successive erano di
2000 mg e tali dosaggi sono stati scelti secondo i risultati dello studio di dose-ranging, che
aveva dimostrato che il dosaggio massimo utilizzato nello studio (2000 mg) permetteva di
ottenere i maggiori effetti in termini di efficacia con una buona tollerabilità. L'endpoint
primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR) a 24 settimane, mentre tra gli endpoint
secondari c'erano la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, la
sopravvivenza globale (OS), la riduzione della massa tumorale, oltre alla conta dei linfociti
nel sangue. I pazienti sono stati pretrattati con paracetamolo e ceterizina prima di ogni
infusione e con prendnisolone prima delle infusioni 1,2 e 9. Il protocollo di studio è stato
successivamente emendato per escludere i pazienti intolleranti a fludarabina ed
alemtuzumab, non sono tuttavia specificate le motivazioni di tale emendamento. I risultati
fanno riferimento ad un'analisi ad interim che è stata condotta dopo che erano stati
arruolati i 2/3 del totale programmato dei pazienti. Quest'analisi era stata pianificata
assumendo un'ORR del 30%, con una potenza del 63% e prevedeva l'arruolamento di almeno
66 pazienti del gruppo di refrattari ad alemtuzumab e fludarabina ed inoltre comprendeva
un'analisi di superiorità con un IC del 99% dell'ORR che doveva superare il 15% (risultato di
ORR stimato per la best supportive care da controlli storici). I dati dell'analisi ad interim
sono stati limitati a 59 pazienti intolleranti ad alemtuzumab e fludarabina (indicazione
terapeutica per cui è stato registrato il farmaco) e 79 pazienti refrattari a fludarabina ma
non eleggibili ad alemtuzumab (i risultati di questo sottogruppo non vengono riportati in
tabella). Il farmaco non è infatti stato autorizzato dall’EMA nei pazienti refrattari a
fludarabina ma non eleggibili ad alemtuzumab, in quanto l’ente non ha ritenuto sufficiente
per questa categoria di pazienti uno studio non controllato. Si tratta di pazienti meno
pretrattati e con una migliore condizione fisica, e lo studio sarebbe dovuto essere
controllato verso chemioterapia di salvataggio o rituximab. Dei 59 pazienti inclusi
nell’analisi, il 91% ha ricevuto 8 o più infusioni e il 54% ha ricevuto tutte e 12 le infusioni. I
pazienti inoltre avevano ricevuto una mediana di 5 precedenti trattamenti. L'ORR è stato del
58% (IC 99%, 40%-74%) nei pazienti refrattari ai due farmaci e del 47% (IC99%, 32% - 62%)
nei pazienti refrattari a fludarabina e non trattabili con alemtuzumab, superando quindi il
limite definito per stabile la superiorità. Tutte le risposte nei pazienti refrattari ad
alemtuzumab e fludarabina sono state parziali. Nell'analisi per sottogruppi effettuata nei
pazienti suddivisi per età, trattamento precedente, dimensione dei linfonodi, gravità della
patologia, performance status ed anomalie citogenetiche, non è risultata alcuna differenza
statisticamente significativa tra i gruppi in termini di ORR. Nei pazienti refrattari a
fludarabina ed alemtuzumab, la PFS mediana è stata di 5,7 mesi e la OS mediana di 13,7
mesi. Nei pazienti responders, il tempo mediano alla risposta è stato di 1,8 mesi.
Da sottolineare che nello studio solo circa il 59% dei pazienti refrattari a fludarabina ed
alemtuzumab erano già stati trattati anche con rituximab, che in associazione a fludarabina
e ciclofosfamide, rappresenta l’attuale standard terapeutico nel trattamento di prima linea.
Data di redazione: 09/11/2011
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Sono stati recentemente pubblicati in forma di abstract [6] i risultati dell’analisi finale dello
studio su un totale di 95 pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab. L’ORR è risultata
del 51% (tutte risposte parziali), con una PFS mediana di 5.5 mesi e un OS mediana di 14.2
mesi.
Tabella 1(Appendice)
DATI DI SICUREZZA
La Scientific Discussion [3] riporta i dati di sicurezza emersi dallo studio pivotal, alla data di
cut-off dell'analisi ad interim (19 maggio 2008), secondo quanto riportato in tabella:
EVENTI AVVERSI
Pz refrattari ad alemtuzumab e fludarabina
(N=59), n(%)
Qualisisi tipo di EA
54 (92)
EA correlati al trattamento
36 (61)
EA di grado >3
38 (64)
EA correlati a reazioni dovute all'infusione
38 (64)
Infezioni
41 (69)
EA che hanno portato all'abbandono del
trattamento
12 (20)
EA seri
32 (54)
EA fatali
12 (20)
Oltre alle infezioni e alle reazioni all'infusione, gli eventi avversi più comuni (registrati in
più del 10% della popolazione) sono stati: piressia (31 soggetti, 20%), tosse (30 soggetti,
19%), diarrea (28 soggetti, 18%), polmonite (25 soggetti, 16%), neutropenia (25 soggetti,
15%), anemia (25 soggetti, 16%), fatica (23 soggetti, 15%) e dispnea (22 soggetti, 14%). Tra i
pazienti refrattari ad alemtuzumab e fludarabina si sono registrati 6 decessi avvenuti nei 30
giorni sucessivi all'infusione di ofatumaumab: 3 sono stati causati da shock o sepsi (5% del
Data di redazione: 09/11/2011
6
tot dei pazienti), 2 per polmonite (3%) e uno per complicanza di Ritcher (linfoma a grandi
cellule, costituisce una complicanza che nasce in persone affette da leucemia linfatica
cronica, che viene evidenziata per la comparsa improvvisa dei sintomi). Uno dei decessi
causati da sepsi e uno di quelli dovuti a polmonite sono avvenuti nelle prime 8 settimane di
trattamento. E' stato anche riportato un decesso per leucoencefalopatia multifocale
progressiva.
La Scientific Discussion conclude asserendo che ofatumumab è stato nel complesso ben
tollerato e che il profilo di sicurezza è paragonabile a quello degli altri farmaci anti-CD20.
STUDI IN CORSO
Dal registro governativo americano [7] e dall’Osservatorio Sperimentazioni dell’AIFA [8]
risultano quattro studi in corso con ofatumumab nella leucemia linfatica cronica. Si tratta di
studi che utilizzano il farmaco in varie linee di trattamento, sia come monoterapia che in
terapia di associazione. Di particolare rilevanza uno studio di fase III, in aperto,
randomizzato, con ofatumumab in associazione a fludarabina-ciclofosfamide vs la
combinazione fludarabina-ciclofosfamide in pazienti con ricaduta di leucemia linfocitica
cronica. Un ulteriore studio di fase III intende valutare l’efficacia dell’associazione di
ofatumumab e clorambucile vs la monoterapia con cloranbucile, in pazienti con leucemia
linfatica cronica mai precedentemente trattati.
ALTRI REPORT DI HTA
Lo Scottish Medicine Consortium [9] ha pubblicato un report, datato luglio 2010, in cui non
raccomanda l'utilizzo di ofatumumab nel trattamento della leucemia linfatica cronica, in
pazienti refrattari ad alemtuzumab e fludarabina. L'agenzia non ha considerato vantaggioso
il rapporto costo-beneficio ed inoltre la ditta non ha presentato una robusta analisi
economica a sostegno del farmaco. Nel report è descritta un'analisi cost-utilità presentata
dalla ditta in cui ofatumumab è stato confrontato verso best supportive care in pazienti con
LLC resistenti ad alemtuzumab e fludarabina, con un time horizon di 5 anni. I risultati
dell'analisi indicano al base-case un ICER di £108.815 per QALY guadagnato e nell'analisi di
sensibilità l'ICER raggiunge il valore di £235.105 nel peggiore delle ipotesi. Il costo del
trattamento a paziente con il farmaco in Scozia è £40.586,00. Il NICE ha pubblicato la
guidance [10], in cui non raccomanda il farmaco a causa degli elevati costi in rapporto al
basso guadagno in termini di beneficio clinico. Il costo del farmaco in UK è di £182,00 per
fiala da 100 mg. Inoltre, sia lo SMC che il NICE, sottolineano i limiti dei dati di efficacia, che
derivano da un unico studio in aperto, condotto su un numero molto limitato di pazienti.
Inoltre i risultati sono stati ottenuti da un’analisi ad interim e su un sottogruppo di pazienti
(refrattari a fludarabina ed alemtuzumab). Il report dell’HAS France [11] esprime parere
favorevole al rimborso del farmaco. Per quanto riguarda il giudizio in merito al valore
terapeutico, l’agenzia non ha attribuito alcun miglioramento e classifica ofatumumab
al livello V di Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR), sottolineando i limiti
dei dati clinici che si basano sui risultati di un sottogruppo di pazienti relativi ad uno
studio di fase II, non comparativo.
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STUDI DISPONIBILI
Non sono stati reperiti in letteratura studi farmacoeconomici sul farmaco.
COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO
Principio
Attivo
ofatumumab
Confezione
Prezzo
Ospedaliero*
3 fiale da 100 mg
€366,38
10 fiale da 100 mg
€1.221,78
Note
È previsto un cost sharing /payback del
50% per l’intera terapia per tutti i
pazienti indipendentemente dalla
risposta al trattamento**
* La ditta offre, alle strutture ospedaliere, uno sconto del 43,85% sul prezzo sul prezzo ex-factory.
** AIFA: Procedura rimborsi Arzerra® del 12/09/2011 .
Schedula
ofatumumab = 22.300
mg complessivi per
paziente di cui 300 mg
1° somministrazione e
2.000 mg ciascuna per
le somministrazioni da
2 a 12
Costo 1°
somministrazione §
Costo per singola
somministrazione 2° - 12° §
Costo totale per
paziente §
€183,19
€ 1.221,78
€ 13.623
§I costi tengono conto del cost sharing previsto per il farmaco (pay back 50%)
ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET
POPOLAZIONE TARGET
La ditta ha presentato un stima degli eleggibili al trattamento con ofatumumab in Veneto
partendo dai risultati dello studio di IMS Onco3. lo Studio Onco3 ha ipotizzato che in tutta
Italia siano 60 i pazienti con doppia refrattarietà a fludarabina ed alemtuzumab. Facendo la
proporzione tra la popolazione italiana e quella del Veneto sono risultati 5 pazienti
eleggibili per la Regione. Uvef invece utilizzando le seguenti stime di HAS France [11] :
1) Prevalenza = 3,5 / 10.000 = 0,035%;
2) 45% dei pazienti in Stadio B e C;
3) 1% dei pazienti (stima di un panel di clinici esperti) in Stadio B e C refrattari sia a
fludarabina che ad alemtuzumab;
ed i dati istat per una popolazione residente al 2011 di 4.937.854 ha ipotizzato che:
Data di redazione: 09/11/2011
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1) Prevalenti nel Veneto = (4.937.854 * 0,035) = 1.728
2) Pazienti in stadio B e C = (1.728 * 45%) = 778
3) Pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab = (778 * 1%) = 8.
Uvef stima pertanto una popolazione eleggibile, poco superiore rispetto a quanto
presentato dalla ditta di circa 8 pazienti.
IPOTESI DI IMPATTO DI BUDGET
La ditta non ha presentato una vera e propria budget Impact presentando solo un costo
medio per paziente di €13.623 che ha tenuto conto degli sconti alle strutture ospedaliere
(un ulteriore sconto del 43,85% sull’ex-factory) e del cost sharing / payback del 50% del
trattamento su tutti i pazienti. Ipotizzando una popolazione eleggibile compresa tra 5
pazienti (come riportato dalla ditta) e 8 (come stimato da Uvef sulla base del report di HAS
France) si può stimare una spesa complessiva compresa tra €68.114 e €108.982.
Se in futuro dovesse venir meno il cost sharing / payback le stime sarebbero doppie.
BIBLIOGRAFIA
1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto
2. Eichhort B. et al, Annali of Oncology 2011; 22 (suppl 6):vi50-vi54
3. Ema, Scientific Discussion Arzerra (www.ema.europa.eu)
4. Rai K.R. et al. N Engl J Med 2000 ; 343 : 1750-7.
5. Wierda W.G. et al, J Clin Oncol 2010; 28:1749-1755.
6. Wierda W.G. et al, abstract n.921, presentato al “53rd ASH Annual Meeting and
Exposition 2010”
7. www.clinicaltrials.gov (accesso del 31/10/2011)
8. http://ricerca-clinica.agenziafarmaco.it (accesso del 31/10/2011)
9. www.scottishmedicines.org.uk (accesso del 31/10/2011)
10. www.nice.org.uk(accesso del 31/10/2011)
11. www.has-sante.fr (accesso del 31/10/2011)
Data di redazione: 09/11/2011
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SINTESI
Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG1). La dose raccomandata è di 300 mg di
ofatumumab per la prima infusione e 2.000 mg di ofatumumab per tutte le infusioni successive. Lo schema
infusionale è d’ infusione a settimana per le prime 8 settimane, seguite, 4-5 settimane più tardi, da 4
infusioni mensili consecutive (ovvero ogni 4 settimane).
Ofatumumab è il primo farmaco ad essere
registrato nei pazienti con LLC refrattari a fludarabina ed alemtuzumab. Rituximab è inserito nelle liste off
label allargati dell’AIFA per il trattamento leucemia linfatica cronica a cellule B, in associazione con regimi
di polichemioterapia (includenti antracicline, fludarabina) impiegati per il trattamento di prima linea o di
salvataggio. Tuttavia le linee guida ESMO del 2011, nei pazienti refrattari ad una prima linea di trattamento
con FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab) e ad una successiva con alemtuzumab o bendemustina,
raccomandano il ricorso ad ofatumumab o in alternativa a rituximab associato ad alte dosi di
corticosteroidi. Le prove di efficacia sull’uso di ofatumumab nel trattamento della leucemia linfatica cronica
provengono dai risultati di un'analisi ad interim dello studio pivotal. Lo studio ha arruolato pazienti con
leucemia linfatica cronica in fase attiva, ECOG performance status 0-2 e aspettativa di vita di almeno sei
mesi, che erano risultati refrattari ad alemtuzumab e fludarabina o refrattari a fludarabina e non eleggibili
ad alemtuzumab a causa di una grossa linfoadenopatia o infine che erano intolleranti ad entrambi i farmaci.
Si tratta di uno studio di fase II, multicentrico, in aperto, a singolo braccio L'endpoint primario era il tasso di
risposta obiettiva (ORR) a 24 settimane. I risultati fanno riferimento ad un'analisi ad interim che è stata
condotta dopo che erano stati arruolati i 2/3 del totale programmato dei pazienti e limitati a 59 pazienti
intolleranti ad alemtuzumab e fludarabina (indicazione terapeutica per cui è stato registrato il farmaco). Il
farmaco non è infatti stato autorizzato dall’EMA nei pazienti refrattari a fludarabina ma non eleggibili ad
alemtuzumab, in quanto l’ente non ha ritenuto sufficiente per questa categoria di pazienti uno studio non
controllato. Per i 59 pazienti inclusi nell’analisi l'ORR è stato del 58% nei pazienti refrattari ai due farmaci e
del 47% nei pazienti refrattari a fludarabina e non trattabili con alemtuzumab, superando quindi il limite
definito per stabile la superiorità. Tutte le risposte nei pazienti refrattari ad alemtuzumab e fludarabina
sono state parziali. Sono stati recentemente pubblicati in forma di abstract i risultati dell’analisi finale dello
studio su un totale di 95 pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab. L’ORR è risultata del 51% (tutte
risposte parziali), con una PFS mediana di 5.5 mesi e un OS mediana di 14.2 mesi. Oltre alle infezioni e alle
reazioni all'infusione, gli eventi avversi più comuni (registrati in più del 10% della popolazione) sono stati:
piressia, tosse, diarrea, polmonite, neutropenia, anemia, fatica e dispnea. La Scientific Discussion conclude
asserendo che ofatumumab è stato nel complesso ben tollerato e che il profilo di sicurezza è paragonabile a
quello degli altri farmaci anti-CD20. Lo Scottish Medicine Consortium ha pubblicato un report, in cui non
raccomanda l'utilizzo di ofatumumab nel trattamento della leucemia linfatica cronica, in pazienti refrattari
ad alemtuzumab e fludarabina. L'agenzia non ha considerato vantaggioso il rapporto costo-beneficio ed
inoltre la ditta non ha presentato una robusta analisi economica a sostegno del farmaco. Il NICE ha
pubblicato la guidance, in cui non raccomanda il farmaco a causa degli elevati costi in rapporto al basso
guadagno in termini di beneficio clinico. Inoltre, sia lo SMC che il NICE, sottolineano i limiti dei dati di
efficacia, che derivano da un unico studio in aperto, condotto su un numero molto limitato di pazienti.
Inoltre i risultati sono stati ottenuti da un’analisi ad interim e su un sottogruppo di pazienti (refrattari a
fludarabina ed alemtuzumab). Il report dell’HAS France esprime parere favorevole al rimborso del farmaco,
affermando che tuttavia il farmaco non apporta alcun miglioramento e classifica ofatumumab al livello V di
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ASMR. La ditta non ha presentato una vera e propria budget Impact presentando solo un costo medio per
paziente di €13.623 che ha tenuto conto degli sconti alle strutture ospedaliere (un ulteriore sconto del
43,85% sull’ex-factory) e del cost sharing / payback del 50% del trattamento su tutti i pazienti. Ipotizzando
una popolazione eleggibile compresa tra 5 pazienti (come riportato dalla ditta) e 8 (come stimato da Uvef
sulla base del report di HAS France) si può stimare una spesa complessiva compresa tra €68.114 e
€108.982.
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APPENDICE
Tabella 1
Referenza
n. pazienti, patologia, Disegno/Fase
trattamenti
Misure di esito
Wierda W.G. et al, J Clin 59 pz con CLL refrattari Studio multicentrico, in 1°: ORR a 24 sett
Oncol 2010 [4]
ad alemtuzumab e aperto,
a
singolo
2°:
durata
braccio / III
fludarabina.
risposta, PFS, OS
Trattamento:
ofatumumab
Durata trattamento: 24
settimane
Risultati
Jadad score*
1°: 58% (IC 99%, 40%- 1
della 74%) nei pz refrattari
2° durata della risp: 1,8
mesi; PFS: 5,7 mesi; OS:
13,7 mesi
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori
garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che
ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
CCL: leucemia linfatica cronica; ORR: overall response rate (tasso di risposta obiettiva: pazienti con risposta completa + pazienti con risposta parziale); PFS:
progression free survival; OS: overall survival
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