REPORT HTA REGIONALE Decisioni CTR Data riunione: 16/11/2011 Decisione: NON INSERITO Il farmaco può essere prescritto con richiesta motivata per fd singolo paziente, con compilazione della scheda di monitoraggio AIFA. Commenti: la Commissione sottolinea i limiti dello studio registrativo, si tratta infatti di uno studio di fase II, non controllato, su un sottogruppo di pazienti. Le prove di efficacia che derivano da questo studio non sono quindi sufficienti a stabilire la reale efficacia del trattamento. Sono in corso degli studi di fase III di confronto diretto, i cui risultati potrebbero fornire informazioni aggiuntive circa l’efficacia del farmaco rispetto ai trattamenti standard. Il Prof Pizzolo esprime il suo disaccordo in quanto, pur concordando sui limiti dello studio, ritiene che la popolazione candidabile al trattamento sia così esigua da non ritenere possibile aspettarsi che venga effettuato uno studio randomizzato. Il farmaco ha dimostrato la sua efficacia soprattutto nei pazienti refrattari o non candidabili al trattamento con rituximab. A questo proposito il Prof Pizzolo illustra i risultati di un confronto indiretto tra ofatumumab rispetto a controlli storici, dai quali risulta una ORR del 50% per ofatumumab nei pazienti refrattari a fludarabina ed alemtuzumab vs il 20% per il controllo e una OS mediana di 14,2 mesi per ofatumumab verso 8 mesi per il controllo. L’indicazione e la scheda AIFA ne limitano l’utilizzo solo nei pazienti refrattari a fludarabina ed alemtuzumab, ma nello standard attuale alemtuzumab viene poco utilizzato in quanto presenta un elevato rischio di infezioni. L’attuale standard di prima linea è rappresentato dall’associazione fludarabina, ciclofosfamide e rituximab. Dopo lunga discussione la Commissione non raggiunge un consenso unanime, ma la maggioranza della Commissione ritiene preferibile non approvare l’inserimento del farmaco in quanto non è disponibile uno studio controllato rispetto ai trattamenti attuali (BSC) che permetta di valutare i reali vantaggi. Considerato il numero esiguo di pazienti che potrebbero beneficiare del trattamento, il farmaco potrà essere prescritto con richiesta motivata per singolo paziente, con compilazione della scheda di monitoraggio AIFA. CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: OFATUMUMAB NOME COMMERCIALE: ARZERRA DITTA PRODUTTRICE: GLAXO GROUP LIMITED FORMULAZIONE: Data di redazione: 09/11/2011 1 • 20 mg/ml 3 flaconi – Prezzo pubblico: € 1.076,90 • 20 mg/ml 10 flaconi – Prezzo pubblico: € 3.591,14 ATC: L01XC10 CATEGORIA TERPAEUTICA: Anticorpi monoclonali CLASSE: H REGISTRO AIFA: si Criteri di eleggibilità: diagnosi di leucemia linfatica cronica, refrattari a precedente terapia contenente fludarabina e alemtuzumab. MODALITA’ PRESCRITTIVE: farmaco ospedaliero INDICAZIONE MINISTERIALE: trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) nei pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab. DATA REGISTRAZIONE EMA: 22/01/2010 NOTE: Il farmaco è stato registrato dall'EMA come farmaco orfano con "conditional approval", ciò significa che la ditta dovrà fornire entro un anno ulteriori dati che dimostrino l'efficacia del farmaco ed in questo modo verrà convertita in approvazione normale. REGISTRAZIONE FDA: si DATA AIC: 31/05/2011 Nota AIFA: --MECCANISMO D’AZIONE E POSOLOGIA Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG1) che si lega in modo specifico ad un epitopo distinto comprendente sia lo small che il large loop extracellulare della molecola CD20 [1]. Il legame di ofatumumab all’epitopo della molecola CD20 più vicino alla membrana induce il reclutamento e l’attivazione della via del complemento sulla superficie cellulare, portando a citossicità complemento-dipendente e dando luogo alla lisi delle cellule tumorali. E’ stato osservato che ofatumumab induce una lisi cellulare apprezzabile anche in cellule con alta espressione di molecole inibitorie del complemento. E’ stato anche osservato che ofatumumab induce lisi cellulare nelle cellule che esprimono CD20, sia con alta che con bassa intensità, e nelle cellule rituximab-resistenti. Inoltre, il legame di ofatumumab permette il reclutamento di cellule natural killer, consentendo l’induzione della morte cellulare attraverso citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente. Il farmaco deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’utilizzo di terapie antitumorali ed in un ambiente dove strutture di rianimazione siano immediatamente disponibili. I pazienti devo essere sottoposti ad un pre-trattamento a base di corticosteroidi, antidolorifici e antistaminici, da 30 minuti a 2 ore prima dell'infusione, secondo uno schema posologico specificato in scheda tecnaica. La dose raccomandata è di 300 mg di ofatumumab per la prima infusione e 2.000 mg di ofatumumab per tutte le infusioni successive. Lo schema infusionale è d’ infusione a settimana per le prime 8 settimane, seguite, 4-5 settimane più tardi, da 4 infusioni mensili consecutive (ovvero ogni 4 settimane). La velocità iniziale della prima e della seconda infusione di ofatumumab deve essere di 12 ml/ora. Durante l’infusione, la velocità deve essere raddoppiata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 200 ml/ora. Se la seconda infusione è stata completata senza gravi reazioni avverse al farmaco correlate all’infusione, le restanti infusioni possono iniziare ad una velocità di 25 ml/ora che deve essere raddoppiata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 400 ml/ora Data di redazione: 09/11/2011 2 ALTERNATIVE DISPONIBILI Ofatumumab è il primo farmaco ad essere registrato nei pazienti con LLC refrattari a fludarabina ed alemtuzumab. Rituximab è inserito nelle liste off label allargati dell’AIFA per il trattamento leucemia linfatica cronica a cellule B, in associazione con regimi di polichemioterapia (includenti antracicline, fludarabina) impiegati per il trattamento di prima linea o di salvataggio. Tuttavia le linee guida ESMO del 2011 [2], nei pazienti refrattari ad una prima linea di trattamento con FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab) e ad una successiva con alemtuzumab o bendemustina, raccomandano il ricorso ad ofatumumab o in alternativa a rituximab associato ad alte dosi di corticosteroidi. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA La leucemia linfatica cronica (LLC) è la forma prevalente di leucemia adulta nei Paesi occidentali e colpisce 1,8 – 3/100.000 pazienti, con un rapporto di 2:1 di incidenza tra sesso maschile e femminile. L’età media dei pazienti alla diagnosi è di 65-70 anni [3]. La (LLC) è caratterizzata dall´accumulo di linfociti nel midollo spinale, nel sangue, nei tessuti linfatici e in altri organi. Nella maggior parte dei casi le cellule sono di tipo B. Queste cellule funzionalmente immature proliferano e si accumulano a livello ematico, midollare, linfonodale e splenico, impedendo così la produzione di cellule sane. I pazienti presentano linfocitosi, linfoadenopatia, splenomegalia, affaticamento, dolori ossei, sudorazione notturna, diminuzione dell´appetito e perdita di peso. La riduzione della funzionalità midollare porta anche ad un indebolimento dell´intero sistema immunitario, esponendo il paziente a un maggior rischio di infezione. La stadiazione clinica è importante per la prognosi e la terapia. Due approcci comuni per la stadiazione sono il Rai, che è fondamentalmente basato sulle modificazioni ematologiche (stadio 0 – IV), e il Binet, basato sull´estensione di malattia (stadio A-C). La sopravvivenza mediana dei pazienti con LLC a cellule B o con complicanze della malattia varia tra i 2 e i 10 anni. Un paziente con stadio 0-II, al momento della diagnosi, può sopravvivere 5-20 anni senza trattamento, mentre, allo stadio III o IV, è più verosimile che muoia entro 3-4 anni dalla diagnosi. La progressione verso l´insufficienza midollare si associa di solito a una sopravvivenza breve. I pazienti con LLC sono più a rischio per lo sviluppo di una seconda neoplasia. La terapia non è indicata fino alla fase di progressione o fino a quando non compaiano sintomi. Il clorambucile, associato o meno a steroidi, è stato a lungo la terapia di prima scelta. Fludarabina, un analogo della purina, ha dimostrato di aumentare significativamente la percentuale e la durata delle risposte e la sopravvivenza libera da malattia, ma non la sopravvivenza complessiva, nei pazienti con patologia in fase avanzata. Fludarabina può anche essere utilizzata con soddisfacenti risultati nei pazienti resistenti o recidivanti dopo trattamento con agenti alchilanti. In caso di fallimento di terapia con analoghi delle purine, le opzioni terapeutiche disponibili sono scarse [4] Data di redazione: 09/11/2011 3 LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI Le linee guida ESMO del 2011 [2], relative alla leucemia linfatica cronica raccomandano, come standard care di prima linea il regime FCR (fludarabina, ciclofosfamide, rituximab). in caso di recidive alla prima linea vengono raccomandati i seguenti schemi terapeutici: • se la recidiva o la progressione avviene dopo 12-24 mesi da una monoterapia di prima linea o da 24 a 36 mesi dopo una chemio-immunoterapia si può ripetere la prima linea di trattamento [livello III B di raccomandazione] • se la recidiva avviene prima del periodo considerato sopra, è necessario modificare il regime terapeutico, con uno dei seguenti schemi: o regime di salvataggio: ad esempio alemtuzumab seguito da trapianto allogenico di cellule staminali, per i pazienti con buon performance status; o regime FCR (fludarabina, ciclofosfamide, rituximab) per i pazienti refrattari ad una prima linea costituita da agenti alchilanti; o in pazienti con scarso performance status: regime a base di bendemustina o alemtuzumab (nei pazienti senza delezione del cromosoma 17). In caso di ulteriore recidiva si può tentare la monoterapia con ofatumumab o con rituximab associato ad alte dosi di steroidi; o un regime contenente alemtuzumab nei pazienti con delezione del cromosoma 17. Le linee guida non precisano il livello di raccomandazione per ofatumumab e sembrano inoltre considerare rituximab come possibile alternativa al farmaco (tuttavia rituximab non presenta l’indicazione in monoterapia da scheda tecnica). ANALISI DEGLI STUDI CLINICI DATI DI EFFICACIA Le prove di efficacia sull’uso di ofatumumab nel trattamento della leucemia linfatica cronica provengono dai risultati di un'analisi ad interim dello studio pivotal [5]. Nella Scientific Discussion dell'EMA sono inoltre presenti i risultati di uno studio di supporto che hanno permesso di definire il dosaggio dello studio pivotal [3]. Lo studio principale, ancora in fase di svolgimento al momento della registrazione EMA, ha arruolato pazienti con leucemia linfatica cronica in fase attiva, ECOG performance status 0-2 e aspettativa di vita di almeno Data di redazione: 09/11/2011 4 sei mesi, che erano risultati refrattari ad alemtuzumab e fludarabina o refrattari a fludarabina e non eleggibili ad alemtuzumab a causa di una grossa linfoadenopatia o infine che erano intolleranti ad entrambi i farmaci [5]. Si tratta di uno studio di fase II, multicentrico, in aperto, a singolo braccio ed ofatumumab è stato somministrato come infusione settimanale per otto settimane, seguite da 4 infusioni mensili per un totale di 24 settimane di trattamento. La prima dose era di 300 mg, mentre quelle successive erano di 2000 mg e tali dosaggi sono stati scelti secondo i risultati dello studio di dose-ranging, che aveva dimostrato che il dosaggio massimo utilizzato nello studio (2000 mg) permetteva di ottenere i maggiori effetti in termini di efficacia con una buona tollerabilità. L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR) a 24 settimane, mentre tra gli endpoint secondari c'erano la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale (OS), la riduzione della massa tumorale, oltre alla conta dei linfociti nel sangue. I pazienti sono stati pretrattati con paracetamolo e ceterizina prima di ogni infusione e con prendnisolone prima delle infusioni 1,2 e 9. Il protocollo di studio è stato successivamente emendato per escludere i pazienti intolleranti a fludarabina ed alemtuzumab, non sono tuttavia specificate le motivazioni di tale emendamento. I risultati fanno riferimento ad un'analisi ad interim che è stata condotta dopo che erano stati arruolati i 2/3 del totale programmato dei pazienti. Quest'analisi era stata pianificata assumendo un'ORR del 30%, con una potenza del 63% e prevedeva l'arruolamento di almeno 66 pazienti del gruppo di refrattari ad alemtuzumab e fludarabina ed inoltre comprendeva un'analisi di superiorità con un IC del 99% dell'ORR che doveva superare il 15% (risultato di ORR stimato per la best supportive care da controlli storici). I dati dell'analisi ad interim sono stati limitati a 59 pazienti intolleranti ad alemtuzumab e fludarabina (indicazione terapeutica per cui è stato registrato il farmaco) e 79 pazienti refrattari a fludarabina ma non eleggibili ad alemtuzumab (i risultati di questo sottogruppo non vengono riportati in tabella). Il farmaco non è infatti stato autorizzato dall’EMA nei pazienti refrattari a fludarabina ma non eleggibili ad alemtuzumab, in quanto l’ente non ha ritenuto sufficiente per questa categoria di pazienti uno studio non controllato. Si tratta di pazienti meno pretrattati e con una migliore condizione fisica, e lo studio sarebbe dovuto essere controllato verso chemioterapia di salvataggio o rituximab. Dei 59 pazienti inclusi nell’analisi, il 91% ha ricevuto 8 o più infusioni e il 54% ha ricevuto tutte e 12 le infusioni. I pazienti inoltre avevano ricevuto una mediana di 5 precedenti trattamenti. L'ORR è stato del 58% (IC 99%, 40%-74%) nei pazienti refrattari ai due farmaci e del 47% (IC99%, 32% - 62%) nei pazienti refrattari a fludarabina e non trattabili con alemtuzumab, superando quindi il limite definito per stabile la superiorità. Tutte le risposte nei pazienti refrattari ad alemtuzumab e fludarabina sono state parziali. Nell'analisi per sottogruppi effettuata nei pazienti suddivisi per età, trattamento precedente, dimensione dei linfonodi, gravità della patologia, performance status ed anomalie citogenetiche, non è risultata alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi in termini di ORR. Nei pazienti refrattari a fludarabina ed alemtuzumab, la PFS mediana è stata di 5,7 mesi e la OS mediana di 13,7 mesi. Nei pazienti responders, il tempo mediano alla risposta è stato di 1,8 mesi. Da sottolineare che nello studio solo circa il 59% dei pazienti refrattari a fludarabina ed alemtuzumab erano già stati trattati anche con rituximab, che in associazione a fludarabina e ciclofosfamide, rappresenta l’attuale standard terapeutico nel trattamento di prima linea. Data di redazione: 09/11/2011 5 Sono stati recentemente pubblicati in forma di abstract [6] i risultati dell’analisi finale dello studio su un totale di 95 pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab. L’ORR è risultata del 51% (tutte risposte parziali), con una PFS mediana di 5.5 mesi e un OS mediana di 14.2 mesi. Tabella 1(Appendice) DATI DI SICUREZZA La Scientific Discussion [3] riporta i dati di sicurezza emersi dallo studio pivotal, alla data di cut-off dell'analisi ad interim (19 maggio 2008), secondo quanto riportato in tabella: EVENTI AVVERSI Pz refrattari ad alemtuzumab e fludarabina (N=59), n(%) Qualisisi tipo di EA 54 (92) EA correlati al trattamento 36 (61) EA di grado >3 38 (64) EA correlati a reazioni dovute all'infusione 38 (64) Infezioni 41 (69) EA che hanno portato all'abbandono del trattamento 12 (20) EA seri 32 (54) EA fatali 12 (20) Oltre alle infezioni e alle reazioni all'infusione, gli eventi avversi più comuni (registrati in più del 10% della popolazione) sono stati: piressia (31 soggetti, 20%), tosse (30 soggetti, 19%), diarrea (28 soggetti, 18%), polmonite (25 soggetti, 16%), neutropenia (25 soggetti, 15%), anemia (25 soggetti, 16%), fatica (23 soggetti, 15%) e dispnea (22 soggetti, 14%). Tra i pazienti refrattari ad alemtuzumab e fludarabina si sono registrati 6 decessi avvenuti nei 30 giorni sucessivi all'infusione di ofatumaumab: 3 sono stati causati da shock o sepsi (5% del Data di redazione: 09/11/2011 6 tot dei pazienti), 2 per polmonite (3%) e uno per complicanza di Ritcher (linfoma a grandi cellule, costituisce una complicanza che nasce in persone affette da leucemia linfatica cronica, che viene evidenziata per la comparsa improvvisa dei sintomi). Uno dei decessi causati da sepsi e uno di quelli dovuti a polmonite sono avvenuti nelle prime 8 settimane di trattamento. E' stato anche riportato un decesso per leucoencefalopatia multifocale progressiva. La Scientific Discussion conclude asserendo che ofatumumab è stato nel complesso ben tollerato e che il profilo di sicurezza è paragonabile a quello degli altri farmaci anti-CD20. STUDI IN CORSO Dal registro governativo americano [7] e dall’Osservatorio Sperimentazioni dell’AIFA [8] risultano quattro studi in corso con ofatumumab nella leucemia linfatica cronica. Si tratta di studi che utilizzano il farmaco in varie linee di trattamento, sia come monoterapia che in terapia di associazione. Di particolare rilevanza uno studio di fase III, in aperto, randomizzato, con ofatumumab in associazione a fludarabina-ciclofosfamide vs la combinazione fludarabina-ciclofosfamide in pazienti con ricaduta di leucemia linfocitica cronica. Un ulteriore studio di fase III intende valutare l’efficacia dell’associazione di ofatumumab e clorambucile vs la monoterapia con cloranbucile, in pazienti con leucemia linfatica cronica mai precedentemente trattati. ALTRI REPORT DI HTA Lo Scottish Medicine Consortium [9] ha pubblicato un report, datato luglio 2010, in cui non raccomanda l'utilizzo di ofatumumab nel trattamento della leucemia linfatica cronica, in pazienti refrattari ad alemtuzumab e fludarabina. L'agenzia non ha considerato vantaggioso il rapporto costo-beneficio ed inoltre la ditta non ha presentato una robusta analisi economica a sostegno del farmaco. Nel report è descritta un'analisi cost-utilità presentata dalla ditta in cui ofatumumab è stato confrontato verso best supportive care in pazienti con LLC resistenti ad alemtuzumab e fludarabina, con un time horizon di 5 anni. I risultati dell'analisi indicano al base-case un ICER di £108.815 per QALY guadagnato e nell'analisi di sensibilità l'ICER raggiunge il valore di £235.105 nel peggiore delle ipotesi. Il costo del trattamento a paziente con il farmaco in Scozia è £40.586,00. Il NICE ha pubblicato la guidance [10], in cui non raccomanda il farmaco a causa degli elevati costi in rapporto al basso guadagno in termini di beneficio clinico. Il costo del farmaco in UK è di £182,00 per fiala da 100 mg. Inoltre, sia lo SMC che il NICE, sottolineano i limiti dei dati di efficacia, che derivano da un unico studio in aperto, condotto su un numero molto limitato di pazienti. Inoltre i risultati sono stati ottenuti da un’analisi ad interim e su un sottogruppo di pazienti (refrattari a fludarabina ed alemtuzumab). Il report dell’HAS France [11] esprime parere favorevole al rimborso del farmaco. Per quanto riguarda il giudizio in merito al valore terapeutico, l’agenzia non ha attribuito alcun miglioramento e classifica ofatumumab al livello V di Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR), sottolineando i limiti dei dati clinici che si basano sui risultati di un sottogruppo di pazienti relativi ad uno studio di fase II, non comparativo. Data di redazione: 09/11/2011 7 STUDI DISPONIBILI Non sono stati reperiti in letteratura studi farmacoeconomici sul farmaco. COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO Principio Attivo ofatumumab Confezione Prezzo Ospedaliero* 3 fiale da 100 mg €366,38 10 fiale da 100 mg €1.221,78 Note È previsto un cost sharing /payback del 50% per l’intera terapia per tutti i pazienti indipendentemente dalla risposta al trattamento** * La ditta offre, alle strutture ospedaliere, uno sconto del 43,85% sul prezzo sul prezzo ex-factory. ** AIFA: Procedura rimborsi Arzerra® del 12/09/2011 . Schedula ofatumumab = 22.300 mg complessivi per paziente di cui 300 mg 1° somministrazione e 2.000 mg ciascuna per le somministrazioni da 2 a 12 Costo 1° somministrazione § Costo per singola somministrazione 2° - 12° § Costo totale per paziente § €183,19 € 1.221,78 € 13.623 §I costi tengono conto del cost sharing previsto per il farmaco (pay back 50%) ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET POPOLAZIONE TARGET La ditta ha presentato un stima degli eleggibili al trattamento con ofatumumab in Veneto partendo dai risultati dello studio di IMS Onco3. lo Studio Onco3 ha ipotizzato che in tutta Italia siano 60 i pazienti con doppia refrattarietà a fludarabina ed alemtuzumab. Facendo la proporzione tra la popolazione italiana e quella del Veneto sono risultati 5 pazienti eleggibili per la Regione. Uvef invece utilizzando le seguenti stime di HAS France [11] : 1) Prevalenza = 3,5 / 10.000 = 0,035%; 2) 45% dei pazienti in Stadio B e C; 3) 1% dei pazienti (stima di un panel di clinici esperti) in Stadio B e C refrattari sia a fludarabina che ad alemtuzumab; ed i dati istat per una popolazione residente al 2011 di 4.937.854 ha ipotizzato che: Data di redazione: 09/11/2011 8 1) Prevalenti nel Veneto = (4.937.854 * 0,035) = 1.728 2) Pazienti in stadio B e C = (1.728 * 45%) = 778 3) Pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab = (778 * 1%) = 8. Uvef stima pertanto una popolazione eleggibile, poco superiore rispetto a quanto presentato dalla ditta di circa 8 pazienti. IPOTESI DI IMPATTO DI BUDGET La ditta non ha presentato una vera e propria budget Impact presentando solo un costo medio per paziente di €13.623 che ha tenuto conto degli sconti alle strutture ospedaliere (un ulteriore sconto del 43,85% sull’ex-factory) e del cost sharing / payback del 50% del trattamento su tutti i pazienti. Ipotizzando una popolazione eleggibile compresa tra 5 pazienti (come riportato dalla ditta) e 8 (come stimato da Uvef sulla base del report di HAS France) si può stimare una spesa complessiva compresa tra €68.114 e €108.982. Se in futuro dovesse venir meno il cost sharing / payback le stime sarebbero doppie. BIBLIOGRAFIA 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 2. Eichhort B. et al, Annali of Oncology 2011; 22 (suppl 6):vi50-vi54 3. Ema, Scientific Discussion Arzerra (www.ema.europa.eu) 4. Rai K.R. et al. N Engl J Med 2000 ; 343 : 1750-7. 5. Wierda W.G. et al, J Clin Oncol 2010; 28:1749-1755. 6. Wierda W.G. et al, abstract n.921, presentato al “53rd ASH Annual Meeting and Exposition 2010” 7. www.clinicaltrials.gov (accesso del 31/10/2011) 8. http://ricerca-clinica.agenziafarmaco.it (accesso del 31/10/2011) 9. www.scottishmedicines.org.uk (accesso del 31/10/2011) 10. www.nice.org.uk(accesso del 31/10/2011) 11. www.has-sante.fr (accesso del 31/10/2011) Data di redazione: 09/11/2011 9 SINTESI Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG1). La dose raccomandata è di 300 mg di ofatumumab per la prima infusione e 2.000 mg di ofatumumab per tutte le infusioni successive. Lo schema infusionale è d’ infusione a settimana per le prime 8 settimane, seguite, 4-5 settimane più tardi, da 4 infusioni mensili consecutive (ovvero ogni 4 settimane). Ofatumumab è il primo farmaco ad essere registrato nei pazienti con LLC refrattari a fludarabina ed alemtuzumab. Rituximab è inserito nelle liste off label allargati dell’AIFA per il trattamento leucemia linfatica cronica a cellule B, in associazione con regimi di polichemioterapia (includenti antracicline, fludarabina) impiegati per il trattamento di prima linea o di salvataggio. Tuttavia le linee guida ESMO del 2011, nei pazienti refrattari ad una prima linea di trattamento con FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab) e ad una successiva con alemtuzumab o bendemustina, raccomandano il ricorso ad ofatumumab o in alternativa a rituximab associato ad alte dosi di corticosteroidi. Le prove di efficacia sull’uso di ofatumumab nel trattamento della leucemia linfatica cronica provengono dai risultati di un'analisi ad interim dello studio pivotal. Lo studio ha arruolato pazienti con leucemia linfatica cronica in fase attiva, ECOG performance status 0-2 e aspettativa di vita di almeno sei mesi, che erano risultati refrattari ad alemtuzumab e fludarabina o refrattari a fludarabina e non eleggibili ad alemtuzumab a causa di una grossa linfoadenopatia o infine che erano intolleranti ad entrambi i farmaci. Si tratta di uno studio di fase II, multicentrico, in aperto, a singolo braccio L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR) a 24 settimane. I risultati fanno riferimento ad un'analisi ad interim che è stata condotta dopo che erano stati arruolati i 2/3 del totale programmato dei pazienti e limitati a 59 pazienti intolleranti ad alemtuzumab e fludarabina (indicazione terapeutica per cui è stato registrato il farmaco). Il farmaco non è infatti stato autorizzato dall’EMA nei pazienti refrattari a fludarabina ma non eleggibili ad alemtuzumab, in quanto l’ente non ha ritenuto sufficiente per questa categoria di pazienti uno studio non controllato. Per i 59 pazienti inclusi nell’analisi l'ORR è stato del 58% nei pazienti refrattari ai due farmaci e del 47% nei pazienti refrattari a fludarabina e non trattabili con alemtuzumab, superando quindi il limite definito per stabile la superiorità. Tutte le risposte nei pazienti refrattari ad alemtuzumab e fludarabina sono state parziali. Sono stati recentemente pubblicati in forma di abstract i risultati dell’analisi finale dello studio su un totale di 95 pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab. L’ORR è risultata del 51% (tutte risposte parziali), con una PFS mediana di 5.5 mesi e un OS mediana di 14.2 mesi. Oltre alle infezioni e alle reazioni all'infusione, gli eventi avversi più comuni (registrati in più del 10% della popolazione) sono stati: piressia, tosse, diarrea, polmonite, neutropenia, anemia, fatica e dispnea. La Scientific Discussion conclude asserendo che ofatumumab è stato nel complesso ben tollerato e che il profilo di sicurezza è paragonabile a quello degli altri farmaci anti-CD20. Lo Scottish Medicine Consortium ha pubblicato un report, in cui non raccomanda l'utilizzo di ofatumumab nel trattamento della leucemia linfatica cronica, in pazienti refrattari ad alemtuzumab e fludarabina. L'agenzia non ha considerato vantaggioso il rapporto costo-beneficio ed inoltre la ditta non ha presentato una robusta analisi economica a sostegno del farmaco. Il NICE ha pubblicato la guidance, in cui non raccomanda il farmaco a causa degli elevati costi in rapporto al basso guadagno in termini di beneficio clinico. Inoltre, sia lo SMC che il NICE, sottolineano i limiti dei dati di efficacia, che derivano da un unico studio in aperto, condotto su un numero molto limitato di pazienti. Inoltre i risultati sono stati ottenuti da un’analisi ad interim e su un sottogruppo di pazienti (refrattari a fludarabina ed alemtuzumab). Il report dell’HAS France esprime parere favorevole al rimborso del farmaco, affermando che tuttavia il farmaco non apporta alcun miglioramento e classifica ofatumumab al livello V di Data di redazione: 09/11/2011 10 ASMR. La ditta non ha presentato una vera e propria budget Impact presentando solo un costo medio per paziente di €13.623 che ha tenuto conto degli sconti alle strutture ospedaliere (un ulteriore sconto del 43,85% sull’ex-factory) e del cost sharing / payback del 50% del trattamento su tutti i pazienti. Ipotizzando una popolazione eleggibile compresa tra 5 pazienti (come riportato dalla ditta) e 8 (come stimato da Uvef sulla base del report di HAS France) si può stimare una spesa complessiva compresa tra €68.114 e €108.982. Data di redazione: 09/11/2011 11 APPENDICE Tabella 1 Referenza n. pazienti, patologia, Disegno/Fase trattamenti Misure di esito Wierda W.G. et al, J Clin 59 pz con CLL refrattari Studio multicentrico, in 1°: ORR a 24 sett Oncol 2010 [4] ad alemtuzumab e aperto, a singolo 2°: durata braccio / III fludarabina. risposta, PFS, OS Trattamento: ofatumumab Durata trattamento: 24 settimane Risultati Jadad score* 1°: 58% (IC 99%, 40%- 1 della 74%) nei pz refrattari 2° durata della risp: 1,8 mesi; PFS: 5,7 mesi; OS: 13,7 mesi *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. CCL: leucemia linfatica cronica; ORR: overall response rate (tasso di risposta obiettiva: pazienti con risposta completa + pazienti con risposta parziale); PFS: progression free survival; OS: overall survival Data di redazione: 09/11/2011 12