INDICE
Prefazione ............................................................................................................................................... IX
PARTE PRIMA - EMOPOIESI E MIELOPOIESI......................................................................... 1
EMOPOIESI ...................................................................................................................................... 1
Cenni generali................................................................................................................................. 1
Anatomia e fisiologia del midollo osseo .......................................................................................... 1
Organizzazione dell’emopoiesi ........................................................................................................ 3
Caratteristiche immunofenotipiche delle cellule staminali emopoietiche ....................................... 4
Il microambiente emopoietico ........................................................................................................ 5
Le cellule staminali mesenchimali .................................................................................................. 9
Fisiologia delle cellule emopoietiche ............................................................................................. 10
Fattori di regolazione della proliferazione delle cellule emopoietiche ........................................... 12
Regolatori negativi dell’emopoiesi ................................................................................................. 15
La plasticità delle cellule staminali ................................................................................................ 16
PARTE SECONDA – ERITROPOIESI .......................................................................................... 17
ERITROPOIESI .............................................................................................................................. 17
Organizzazione generale. Caratteristiche biologiche e morfologiche
dei progenitori e precursori eritroidi ............................................................................................. 17
Fattori di regolazione della eritropoiesi ......................................................................................... 19
Eritropoietina ............................................................................................................................... 20
Riserva funzionale dell’eritrone ..................................................................................................... 21
Eritropoiesi inefficace ................................................................................................................... 22
ERITROCITI ................................................................................................................................... 22
La membrana eritrocitaria ............................................................................................................ 23
ANEMIE .......................................................................................................................................... 31
Definizione e classificazione delle anemie..................................................................................... 31
Principi di diagnostica delle anemie.............................................................................................. 33
Approccio clinico alla diagnosi delle anemie ........................................................................... 33
Approccio laboratoristico alla diagnosi delle anemie ............................................................... 36
Algoritmo diagnostico delle anemie ........................................................................................ 39
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IV
Corso di Malattie del Sangue e degli Organi Emolinfopoietici
Anemie del I gruppo ..................................................................................................................... 40
Eritroblastopenia congenita o anemia di Diamond-Blackfan .................................................. 40
Eritroblastopenia acquisita ...................................................................................................... 41
Anemia da insufficienza renale ................................................................................................ 44
Anemie del II gruppo ................................................................................................................... 46
Anemie megaloblastiche .......................................................................................................... 46
Vitamina B12 .......................................................................................................................... 47
Acido Folico ............................................................................................................................ 47
Effetti metabolici del deficit di vitamina B12 e acido folico .................................................... 48
Anemia megaloblastica da carenza di vitamina B12 ................................................................ 49
Anemia megaloblastica da carenza di folati ............................................................................. 53
Anemie del III gruppo .................................................................................................................. 54
Talassemie ............................................................................................................................... 55
β-Talassemie....................................................................................................................... 56
Hb Lepore ......................................................................................................................... 65
δβ –Talassemia ................................................................................................................... 66
α-Talassemie ...................................................................................................................... 66
Persistenza ereditaria di emoglobina fetale (PEHbF) ........................................................ 68
Altre emoglobinopatie ............................................................................................................. 70
Malattia a cellule falciformi (Drepanocitosi) ...................................................................... 70
Microdrepanocitosi ............................................................................................................ 73
Diagnosi prenatale delle emoglobinopatie.......................................................................... 73
Anemia sideropenica ............................................................................................................... 75
Assorbimento intestinale di ferro ....................................................................................... 75
Trasporto del ferro ai tessuti ............................................................................................... 77
Depositi tessutali di ferro ................................................................................................... 78
Contenuto ed equilibrio di ferro dell’organismo ................................................................. 78
Anemia associata a flogosi cronica ........................................................................................... 86
Anemie del IV gruppo .................................................................................................................. 87
Anemie emolitiche da alterazioni congenite o acquisite
della membrana eritrocitaria .................................................................................................... 90
Sferocitosi ereditaria ........................................................................................................... 90
Emoglobinuria parossistica notturna .................................................................................. 93
Anemie emolitiche enzimopeniche ......................................................................................... 97
Anemia da deficit di piruvato-chinasi (PK)........................................................................ 97
Anemia da deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (G-6-PDH) ................................... 99
Anemie emolitiche immuni ................................................................................................... 103
Anticorpi antieritrocitari .................................................................................................. 103
Malattia emolitica del neonato (MEN)............................................................................ 108
Anemie emolitiche autoimmuni (MEA) ............................................................................... 110
MEA da anticorpi caldi ................................................................................................... 110
MEA da anticorpi freddi.................................................................................................. 113
Sovraccarico di ferro ................................................................................................................... 115
PARTE TERZA - GRANULOCITI E MONOCITI.................................................................... 119
GRANULOCITOPOIESI ............................................................................................................. 119
Granulociti neutrofili .................................................................................................................. 122
Leucocitosi neutrofila ............................................................................................................ 123
Granulociti eosinofili .................................................................................................................. 124
Granulociti basofili ..................................................................................................................... 124
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Indice
V
MONOCITOPOIESI .................................................................................................................... 125
PATOLOGIA DEL SISTEMA GRANULO-MONOCITICO ................................................. 127
Patologia non neoplastica della granulocitopoiesi ....................................................................... 127
Granulocitopenia e agranulocitosi ......................................................................................... 127
Granulocitopatie ......................................................................................................................... 130
Malattia granulomatosa cronica............................................................................................. 130
Leucemie .................................................................................................................................... 131
Leucemie acute mieloidi (LAM) ........................................................................................... 135
Sindromi mielodisplastiche ................................................................................................... 159
Neoplasie mieloproliferative croniche .................................................................................... 169
Leucemia mieloide cronica ............................................................................................... 179
Policitemia vera (M. di Vaquez) ....................................................................................... 187
Trombocitemia essenziale................................................................................................. 193
Mielofibrosi primaria ....................................................................................................... 198
Leucemia eosinofila cronica non altrimenti specificata .................................................... 204
Leucemia eosinofila cronica associata ad anomalie molecolari ......................................... 205
PATOLOGIA NON NEOPLASTICA DEL SISTEMA MONOCITO-MACROFAGICO... 211
Patologia infettiva ....................................................................................................................... 211
Toxoplasmosi ......................................................................................................................... 211
Linfoadeniti batteriche da inoculazione ................................................................................ 214
Patologia non infettiva ................................................................................................................ 214
Tesaurismosi .......................................................................................................................... 214
Malattia di Gaucher .............................................................................................................. 215
Malattia di Niemann-Pick .................................................................................................... 216
PATOLOGIA NEOPLASTICA NON LEUCEMICA DEGLI ELEMENTI
MONOCITO-MACROFAGICI E DENDRITICI..................................................................... 216
Sarcoma istiocitico ...................................................................................................................... 217
Istiocitosi a cellule di Langerhans ............................................................................................... 219
Sarcoma delle cellule interdigitate dendritiche ........................................................................... 222
Sarcoma delle cellule follicolari dendritiche ................................................................................ 223
APLASIA MIDOLLARE.............................................................................................................. 224
Aplasie midollari congenite ........................................................................................................ 224
Anemia di Fanconi ................................................................................................................ 224
Aplasie midollari acquisite .......................................................................................................... 226
PARTE QUARTA – LINFOCITOPOIESI ................................................................................... 235
LINFOCITOPOIESI ..................................................................................................................... 235
Linfociti ...................................................................................................................................... 237
PATOLOGIA DEL LINFOCITO................................................................................................ 239
Patologia infettiva del linfocito ................................................................................................... 239
Mononucleosi infettiva .......................................................................................................... 239
Sindromi linfoproliferative .......................................................................................................... 242
Sindromi linfoproliferative ad espressione leucemica ............................................................ 243
Leucemia acuta linfoide (LAL) ........................................................................................ 243
Leucemia linfatica cronica (LLC) .................................................................................... 255
Leucemia prolinfocitica .................................................................................................... 262
Leucemia a cellule capellute ............................................................................................. 264
Leucemia a linfociti ampi e granulati ............................................................................... 269
Sindromi linfoproliferative ad espressione linfomatosa.......................................................... 272
Linfoma di Hodgkin ........................................................................................................ 272
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VI
Corso di Malattie del Sangue e degli Organi Emolinfopoietici
Linfomi non-Hodgkin ..................................................................................................... 289
Linfomi di derivazione dei linfociti B aggressivi a insorgenza nodale ......................... 295
Linfoma B diffuso a grandi cellule......................................................................... 295
Linfoma di Burkitt ................................................................................................ 300
Linfoma a grandi cellule primitivo del mediastino ................................................ 303
Linfoma mantellare ............................................................................................... 307
Linfomi di derivazione dei linfociti b aggressivi a insorgenza extranodale .................. 310
Linfomi del testicolo.............................................................................................. 311
Linfomi del sistema nervoso centrale (SNC)......................................................... 312
Linfomi di derivazione dei linfociti B indolenti a insorgenza nodale.......................... 314
Linfoma follicolare ................................................................................................ 314
Linfoma linfoplasmocitico ..................................................................................... 320
Linfoma a piccoli linfociti...................................................................................... 321
Linfoma della zona marginale a insorgenza nodale ............................................... 322
Linfoma marginale ad insorgenza splenica ............................................................ 324
Linfomi di derivazione dei linfociti B indolenti a insorgenza extranodale .................. 326
Linfoma marginale extranodale ............................................................................. 327
Linfoma gastrico.................................................................................................... 330
Linfoma follicolare extranodale ............................................................................. 333
Linfomi di derivazione dai linfociti T periferici a insorgenza nodale .......................... 334
Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) ....................................................... 334
Linfoma di derivazione dai Linfociti T periferici (PTCL)
non altrimenti specificato (NAS)........................................................................... 336
Linfoma T angioimmunoblastico .......................................................................... 338
Linfomi non-Hodgkin di derivazione dai linfociti T-periferici
primitivi della cute ...................................................................................................... 339
Micosi fungoide e Sindrome di Sézary .................................................................. 339
Gammapatie monoclonali ................................................................................................ 340
Gammapatia monoclonale di significato non determinato (MGUS).......................... 341
Mieloma Multiplo ...................................................................................................... 343
Amiloidosi e amiloidosi AL ........................................................................................ 359
Crioglobulinemie ............................................................................................................. 365
Macroglobulinemia di Waldenström ................................................................................ 369
PARTE QUINTA - IL TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO .................................................. 377
TRAPIANTO AUTOLOGO E ALLOGENICO ....................................................................... 377
Sorgente delle cellule staminali ................................................................................................... 378
Indicazioni e tossicità del trapianto autologo .............................................................................. 380
Indicazioni del trapianto allogenico ............................................................................................ 380
Meccanismi immunologici del trapianto allogenico: la GVHD e la GVL ................................. 382
Altre complicanze del trapianto allogenico ................................................................................. 384
La ricerca del donatore di midollo osseo ..................................................................................... 385
Il trapianto allogenico a condizionamento ridotto ...................................................................... 385
Il trapianto da donatore aploidentico .......................................................................................... 386
Il trapianto singenico .................................................................................................................. 387
La scelta del tipo di trapianto: il rischio malattia e il rischio trapianto ....................................... 387
OLTRE IL TRAPIANTO: LA TERAPIA CELLULARE .......................................................... 388
PARTE SESTA - EMOSTASI, PIASTRINE E FATTORI PLASMATICI............................... 391
EMOSTASI .................................................................................................................................... 391
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Indice
VII
MEGACARIOCITOPOIESI E PIASTRINOPOIESI ............................................................... 393
Organizzazione generale. Caratteristiche biologiche e morfologiche
delle cellule megacariocitarie....................................................................................................... 393
Fattori di regolazione della megacariocitopoiesi ......................................................................... 397
Regolazione trascrizionale ..................................................................................................... 397
Regolazione delle citochine e dei fattori di crescita ............................................................... 398
Regolazione della nicchia della cellula staminale emopoietica ............................................... 400
PIASTRINE ................................................................................................................................... 402
COAGULAZIONE DEL SANGUE ............................................................................................ 407
I fattori della coagulazione .......................................................................................................... 408
Meccanismi di azione dei fattori della coagulazione .............................................................. 410
Meccanismi di controllo della coagulazione................................................................................ 413
FIBRINOLISI................................................................................................................................. 416
APPROCCIO CLINICO-LABORATORISTICO AL PAZIENTE EMORRAGICO ............ 418
L’approccio clinico ...................................................................................................................... 418
L’approccio di laboratorio ........................................................................................................... 422
MALATTIE EMORRAGICHE VASCOLARI ........................................................................... 424
Malformazioni strutturali dei vasi ............................................................................................... 425
Forme congenite .................................................................................................................... 425
Forme acquisite...................................................................................................................... 425
MALATTIE EMORRAGICHE DA DIFETTO PIASTRINICO............................................. 427
Piastrinopenie ............................................................................................................................. 427
I gruppo: piastrinopenie da ridotta produzione ..................................................................... 429
II gruppo: piastrinopenie da piastrinopoiesi inefficace........................................................... 429
III gruppo: piastrinopenie da aumentata distruzione ............................................................. 429
IV gruppo: piastrinopenie da aumentato consumo ................................................................ 438
V gruppo: piastrinopenie da marginazione ............................................................................ 438
Piastrinopenie ereditarie ........................................................................................................ 439
Sindrome di Bernard-Soulier ........................................................................................... 440
Disordini MYH9-correlati ............................................................................................... 441
Sindrome di Wiskott-Aldrich .......................................................................................... 442
Piastrinopenia con assenza del radio ................................................................................ 443
Piastrinopatie .............................................................................................................................. 444
Piastrinopatie congenite ........................................................................................................ 444
Tromboastenia di Glanzmann .......................................................................................... 444
Piastrinopatie acquisite .......................................................................................................... 447
MALATTIE EMORRAGICHE DA DIFETTI PLASMATICI ................................................ 447
Coagulopatie congenite emofiliche ............................................................................................. 450
Emofilia A ............................................................................................................................. 450
Emofilia B ............................................................................................................................. 457
Malattia di von Willebrand ................................................................................................... 459
Disordini congeniti rari della coagulazione............................................................................ 464
Emofilia C (deficit fattore XI).......................................................................................... 465
Coagulopatie acquisite ................................................................................................................ 465
Emofilia acquisita .................................................................................................................. 465
Coagulazione intravasale disseminata .................................................................................... 466
Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) ....................................................................... 470
Sindrome uremico-emolitica ................................................................................................. 474
Trombofilia ................................................................................................................................. 479
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VIII
Corso di Malattie del Sangue e degli Organi Emolinfopoietici
Stati trombofilici primari ....................................................................................................... 479
Stati trombofilici secondari .................................................................................................... 481
Test di laboratorio per la valutazione dello stato trombofilico ............................................... 482
APPENDICE ...................................................................................................................................... 485
IL METODO DELL A RICERCA CLINICA ............................................................................ 485
Ricerca scientifica........................................................................................................................ 485
Sperimentazione clinica .............................................................................................................. 485
Scopo e finalità della sperimentazione clinica ............................................................................. 486
Spunti di metodologia ................................................................................................................ 487
Attori della sperimentazione clinica............................................................................................ 489
Contenuti indispensabili del protocollo sperimantale ................................................................. 490
LE INFEZIONI NEL PAZIENTE EMATOLOGICO .............................................................. 492
Condizioni ematologiche predisponenti le infezioni................................................................... 492
Diagnosi di infezione e approccio terapeutico ............................................................................ 493
LA TRASFUSIONE DEL SANGUE (Andrea Bontadini) ................................................................ 495
EMOTRASFUSIONE E RUOLO DEL SERVIZIO TRASFUSIONALE ............................... 495
Raccolta del sangue ..................................................................................................................... 496
Idoneità alla donazione .......................................................................................................... 496
Norme da osservare per i vari tipi di prelievo ........................................................................ 497
Produzione emocomponenti .................................................................................................. 499
Terapia trasfusionale ................................................................................................................... 500
Sangue intero ......................................................................................................................... 500
Globuli rossi concentrati........................................................................................................ 502
Globuli rossi concentrati filtrati ............................................................................................. 503
Globuli rossi concentrati irradiati .......................................................................................... 504
Globuli rossi concentrati lavati .............................................................................................. 504
Concentrati piastrinici ........................................................................................................... 505
La trasfusione di granulociti .................................................................................................. 508
La trasfusione di plasma fresco congelato .............................................................................. 509
Albumina ............................................................................................................................... 510
Gel Piastrinico ....................................................................................................................... 511
La trasfusione nel trapianto di midollo osseo ........................................................................ 511
Le reazioni trasfusionali .............................................................................................................. 512
Reazioni trasfusionali emolitiche ........................................................................................... 513
Reazioni trasfusionali non emolitiche .................................................................................... 516
Prevenzione delle infezioni post-trasfusionali........................................................................ 521
Immunomodulazione ............................................................................................................ 523
L’emovigilanza............................................................................................................................. 525
La somministrazione degli emocomponenti ............................................................................... 526
Autotrasfusione ........................................................................................................................... 528
Predeposito ............................................................................................................................ 528
Emodiluizione acuta normovolemica .................................................................................... 529
Recupero intraoperatorio ....................................................................................................... 530
Recupero postoperatorio........................................................................................................ 530
Patient Blood Management................................................................................................... 530
IMMUNOGENETICA ................................................................................................................. 531
Indice analitico ..................................................................................................................................... 535
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