Recenti acquisizioni sul ruolo delle chemochine e dei recettori delle

Editoriale
Vol. 98, N. 2, Febbraio 2007
Pagg. 90-96
Recenti acquisizioni sul ruolo delle chemochine
e dei recettori delle chemochine
nella patogenesi della fibrosi polmonare idiopatica
Giuseppe Brunetti1, Patrizia Pignatti2
Riassunto. La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una patologia ad eziopatogenesi sconosciuta che coinvolge l’interstizio polmonare e conduce ad un processo progressivo ed irreversibile di fibrosi e conseguente insufficienza respiratoria. Nei diversi meccanismi patogenetici della malattia, sembra essere coinvolto il sistema chemochine/ recettori di chemochine. Queste proteine a basso peso molecolare e ad azione chemotattica nei confronti
della gran parte delle cellule del sistema immune potrebbero essere determinanti nel processo di sviluppo della IPF, nella fase di progressione della malattia e nei processi di
neoangiogenesi caratterizzanti il rimodellamento vascolare del parenchima polmonare
nella IPF. Gli importanti studi effettuati negli ultimi anni riguardanti le chemochine e i
recettori delle chemochine, e volti al chiarimento dei processi di eziopatogenesi della IPF,
hanno inoltre aperto la strada a nuove possibilità terapeutiche per i pazienti con IPF.
Parole chiave. Chemochine, fibrosi polmonare idiopatica, recettori delle chemochine.
Summary. Recent advances on the role of chemokines/chemokine receptors in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis.
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive and irreversible lung disease characterized by fibrosis in the lung parenchyma and collagen deposition leading to respiratory failure. Different etiopathogenetic hypothesis have been formulated during the last
years and many studies recently published demonstrated that in most of processes suggested for the onset and the development of IPF, chemokines and chemokine receptors are
involved. Dysregulated expression of chemokines and their receptors during inflammatory processes might also alter the equilibrium between angiostatic and angiogenic processes leading to neovascularization in the lung tissue. Studies on chemokines/chemokine receptors could shed light on the mechanisms involved in IPF and draw new therapeutic
strategies to block the progression of the disease.
Key words. Chemokines, chemokine receptors, idiopathic pulmonary fibrosis.
Introduzione
La fibrosi idiopatica è prevalente nella fascia
di età di 50-60 anni, con un aumento dell’inciLa fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è stata dedenza negli ultimi 10-15 nei paesi industrializzafinita in una Consensus conference congiunta tra
ti. L’evoluzione della malattia verso l’insufficienAmerican Thoracic Society (ATS) e European Reza respiratoria è progressiva e la mortalità a 5
spiratory Society (ERS), come una pneumopatia inanni è di circa 70%.
terstiziale cronica fibrotiSul piano morfologico
ca di origine sconosciuta,
il pattern UIP è carattelimitata al polmone e asrizzato da:
Benché le numerose ricerche negli ultimi 30
sociata ad un quadro istoa) rimodellamento fianni abbiano formulato ipotesi patogenetiche diverse sulla IPF, ancora oggi sia la palogico di polmonite interbrotico dell’architettura
togenesi che la storia naturale della malatstiziale usuale (UIP), pepolmonare con formazioni
tia non sono del tutto state chiarite.
raltro non esclusivo della
cistiche (favo d’alveare) a
IPF1.
disposizione subpleurica;
1Divisione di Pneumologia Riabilitativa, 2Servizio Autonomo di Allergologia e Immunologia Clinica, Fondazione
Salvatore Maugeri , IRCCS Istituto Scientifico, Pavia.
Pervenuto il 10 luglio 2006.
G. Brunetti, P. Pignatti: Chemochine e recettori delle chemochine nella fibrosi polmonare idiopatica
b) aggregati di fibroblasti e miofibroblasti in corrispondenza del fronte di avanzamento della fibrosi (foci fibroblastici); c) distribuzione disomogenea delle alterazioni polmonari con presenza di aree di fibrosi recente e di fibrosi inveterata e di aree di polmone
normale (disomogeneità temporale); d) presenza di
bronchiectasie da trazione (bronchiolizzazione).
Crystal e coll.3 intorno agli anni ’70, basandosi
sui dati provenienti dal lavaggio broncoalveolare,
introdussero il termine di “alveolite” e generarono
l’ipotesi che questo processo infiammatorio, di causa sconosciuta, fosse il primum movens della malattia, dando origine ad una concatenazione di eventi
biologici che, attraverso meccanismi riparatori, sfociava nella fibrosi. La constatazione dell’inefficacia
della terapia steroidea e immunosoppressiva, che
fondava il proprio razionale sull’ipotesi infiammatoria e le evidenze anatomo-patologiche che documentavano l’esiguità della componente infiammatoria, anche in soggetti con una breve storia clinica,
determinarono la crisi di queste teorie.
All’inizio degli anni ’90, Selman e coll., basandosi sulle osservazioni in microscopia elettronica
di Katzenstein e coll.4, gettarono le basi della
nuova e ancora attuale ipotesi epiteliale-mesenchimale5. Questa ipotesi veniva supportata
dall’osservazione di focolai di necrosi (più tardi
identificata come apoptosi) dell’epitelio alveolare
con “denudamento” della membrana basale nei
pazienti con IPF. La necrosi epiteliale è confinata
in focolai sparsi ove sono presenti aggregati di fibroblasti (foci fibroblastici), considerati come un
elemento istologico caratterizzante il pattern UIP
della fibrosi polmonare idiopatica. Viene così a
91
configurarsi una relazione consequenziale fra
danno epiteliale e reazione mesenchimale (definita “cross-talk” dagli stessi autori), nella quale la
cellula epiteliale costituisce la sorgente di segnali biochimici per l’attivazione ed il reclutamento
dei fibroblasti ed i foci fibroblastici rappresentano la sede della deposizione di collagene neoformato e quindi l’indicatore della attività della malattia.
PATOGENESI
Allo stato attuale delle conoscenze, la patogenesi della IPF si presenta come un intricato
mosaico nel quale intervengono fattori diversi
(apoptosi epiteliale, cross-talk epiteliale mesenchimale, fattori di crescita fibroblastica, miofibroblasti, fattori della coagulazione, ossidanti, infiammazione e citochine Th2, angiogenesi) a determinare una ipotetica sequenza di eventi che
origina da ripetute lesioni dell’epitelio alveolare e
che porta – tramite l’iperplasia dei pneumociti di
tipo 2, la produzione di fattori di crescita, la
neoangiogenesi e la proliferazione di fibroblasti e
miofibroblasti – alla deposizione di collagene e alla fibrosi6.
Recenti studi hanno identificato nell’interazione recettore delle chemochine/chemochine un importante meccanismo di regolazione deputato alla attivazione alla mobilizzazione e alla
compartimentalizzazione dei diversi elementi cellulari protagonisti del processo della fibrogenesi
(vedi tabella 1).
Tabella 1. - Recettori delle chemochine e relativi ligandi (nome comune/nomenclatura sistematica) implicati nella
patogenesi della IPF.
Recettore
Ligando
Attività
Bibliografia
CXCR2
IL-8/CXCL8, ENA-78/CXCL5,
GRO-α/CXCL1, GRO-β/CXCL2,
GRO-γ/CXCL3, GCP-2/CXCL6,
NAP-2/CXCL7
Induzione della neoangiogenesi 6, 7, 10, 26, 27, 29,
Chemiotassi-attivazione neutrofili 30, 31
CXCR3
MIG/CXCL9, IP-10/CXCL10 e ITAC/CXCL11
Inibizione del reclutamento
dei fibroblasti
Inibizione della fibrosi
Inibizione della neoangiogenesi
6, 7, 10, 16, 17, 20,
21, 24, 30, 32, 33,
34, 38
CXCR4
CXCL12
Regolazione della migrazione
di fibrociti
6, 7, 35
CCR2
MCP-1/CCL2, MCP-3/CCL7, MCP-2/CCL8
MCP-4/CCL13
Regolazione della migrazione ma- 7, 10, 22
crofagica e produzione di MMP2 e
MMP-9. Reclutamento linfociti T e
cellule dendritiche
CCR3
RANTES/CCL5, MCP-3/CCL7, MCP-2/CCL8,
Reclutamento linfociti Th2,
EOTAXIN/CCL11, MCP-4/CCL13, HCC-1/CCL14, eosinofili
HCC-2/CCL15
Induzione della fibrosi
7, 10, 29
CCR4
TARC/CCL17, MDC/CCL22
Reclutamento linfociti Th2
Induzione della fibrosi
6, 7, 10, 18, 21, 24
CCR5
MIP-α/CCL3, MIP-β/CCL4, RANTES/CCL5,
MCP-2/CCL8, EOTAXIN/CCL11, MCP-4/CCL13
HCC-1/CCL14
Reclutamento linfociti Th1
7, 10, 23
Stimolazione della sintesi di CCL7
in vitro
92
Recenti Progressi in Medicina, 98, 2, 2007
Le chemochine sono piccole proteine di 8-10
kd con una omologia di sequenza aminoacidica
del 20-70%. Esse sono state suddivise in famiglie
sulla base della posizione dei loro residui cisteinici; vi sono quattro famiglie. Tra esse, le chemochine CXC (α) – nelle quali un aminoacido separa i due residui cisteinici – e le chemochine CC
(β) – in cui i due gruppi cisteinici sono adiacenti
– sono le meglio caratterizzate. L’attività biologica delle chemochine è essenzialmente chemotattica e, in linea generale, la famiglia CXC regola la
chemiotassi dei neutrofili mentre la famiglia CC
attrae monociti, eosinofili, basofili e linfociti con
selettività variabile 7. Le chemochine vengono
identificate con un nome comune, che richiama il
meccanismo d’azione; recentemente è stata introdotta una classificazione sistematica costituita dalla sigla CCL o CXCL (ove L significa ligand) e da un numero progressivo. Le chemochine si legano a specifici recettori di membrana
cellulare e in questo modo attraggono le cellule
nel sito dove le chemochine stesse sono state prodotte; i recettori delle chemochine vengono identificati con la sigla CCR o CXCR (ove R sta per receptor) seguita da un numero progressivo. Mentre l’espressione di alcuni recettori è ristretta ad
un tipo cellulare specifico (es. CXCR1 sui neutrofili), altri possono essere espressi su tipi cellulari differenti, anche a seconda dello stato di attivazione. Benché un dato recettore possa legare
più di una chemochina, un recettore CC si lega
esclusivamente a CC chemochine e analogamente un CXC recettore lega solo CXC chemochine.
Di recente, diversi gruppi di ricerca hanno dimostrato un ruolo importante di alcune di queste
chemochine e dei loro recettori specifici nello sviluppo della fibrosi polmonare.
Chemochine/recettori di chemochine,
paradigma Th1/Th2 e fibrosi polmonare
Relegata dalla evoluzione delle teorie patogenetiche da fattore determinante a evento collaterale, l’infiammazione ha riacquistato importanza con l’identificazione, nell’ambito delle popolazioni dei linfociti T helper (Th), di ulteriori
differenziazioni fenotipiche: Th1 e Th2. Dal punto
di vista funzionale, i linfociti Th1 producono le citochine IL-2 e Interferon γ (dette citochine Th1) e
regolano l’immunità cellulare associata alle malattie autoimmuni e al rigetto acuto dei trapianti,
mentre i linfociti Th2 producono le citochine Th2
IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 e sono deputati alla regolazione della immunità umorale nelle malattie allergiche e fibroproliferative8.
Le due sottopopolazioni si differenziano anche
per l’espressione di differenti recettori delle chemochine9, prevalentemente CCR1,CXCR3 e CCR5
nei Th1 e CCR3, CCR4 e CCR8 nei Th2, e l’interazione fra il recettore e la rispettiva chemochina ligando (vedi tabella 1) è fondamentale per il reclutamento e la compartimentalizzazione delle cellule effettrici a livello dei vari tessuti9.
Gli effetti opposti delle citochine Th1 e Th2
nella fibrosi sono stati documentati da numerose
ricerche sperimentali11 che hanno dimostrato come l’IL-4 sia un importante mediatore della chemotassi, attivazione e proliferazione dei fibroblasti e determini nelle colture di fibroblasti aumento della espressione di mRNA per le proteine
della matrice extracellulare (ECM) e della produzione di procollagene tipo I e II e di fibronectina.
Analoga attività è stata dimostrata per l’IL-13
che, inoltre, inibisce la produzione di matrix-metalloproteinasi 1 e 3 (MMP-1 e MMP-3) IL1-indotta e stimola la produzione dell’inibitore tessutale delle metalloproteinasi-112 da parte dei fibroblasti.
Una spiccata azione antifibrogenetica è
stata invece dimostrata per l’interferon γ,
la principale citochina Th1 che, antagonizzando
gli effetti del TGF β, il principale mediatore della fibrosi, inibisce la produzione in vitro di collagene da parte di fibroblasti e condrociti e la
espressione di mRNA per il procollagene I e III13.
La conferma clinica di queste osservazioni sperimentali viene da studi su campioni di tessuto
polmonare o sul BAL di pazienti con IPF14,15. Utilizzando tecniche di ibridazione in situ o di RTPCR è stato dimostrata una prevalente espressione di citochine Th2 (IL-4, IL-5, IL-10) e una ridotta produzione di IFN-γ. I livelli di IFN-γ sono
risultati inversamente correlati a quelli di procollagene III, sopratutto nei pazienti con maggiore
deterioramento funzionale15.
Uno studio recente di Jiang e coll.16 ha
portato nuovi e importanti spunti per la ricerca nella IPF.
Gli autori hanno dimostrato, in un modello sperimentale murino di fibrosi polmonare, una più alta mortalità dovuta a fibrosi polmonare progressiva da bleomicina, nei topi privi del recettore CXCR3 (CXCR3 -/-) rispetto ai topi Wild Type (WT) di
controllo; i topi CXCR3 -/- presentavano anche un
ridotto reclutamento polmonare di linfociti citotossici CD8+ e Natural Killer e una produzione ridotta di IFN-γ e di IP-10/CXCL10 (una delle chemochine che legano il CXCR3). Inoltre, è stato dimostrato che la somministrazione di IFN-γ esogeno e
il trasferimento passivo di cellule mononucleate
CXCR3+ nei topi CXCR3 -/-, prima della esposizione a bleomicina, determina una attenuazione dei
fenomeni fibrotici. Al contrario, la somministrazione di anticorpi anti IFN-γ nei topi WT prima della
esposizione causa un aumento della fibrosi. I risultati di questo studio dimostrano ancora una volta che la produzione di IFN-γ è strettamente correlata alla presenza sulla membrana cellulare del
CXCR3 e che il microambiente Th1 orientato favorisce la risoluzione delle lesioni piuttosto che la
progressione in fibrosi.
G. Brunetti, P. Pignatti: Chemochine e recettori delle chemochine nella fibrosi polmonare idiopatica
Uno studio di Tager e coll.17 pubblicato nello
stesso anno conferma i risultati del lavoro di Jiang,
dimostrando che topi privi della chemochina CXCL10 vanno incontro a fibrosi polmonare più accentuata dopo esposizione a bleomicina e che la
stessa chemochina inibisce in vitro il reclutamento dei fibroblasti da parte del fluido BAL dei ratti
esposti a bleomicina.
Per contro, l’importanza dei recettori Th2 nel favorire lo sviluppo della fibrosi polmonare da bleomicina
è stata documentata dallo studio di Belperio e coll.18,
i quali hanno dimostrato che l’espressione delle chemochine TARC/CCL17 e MDC/CCL22 ligandi del recettore CCR4 (espresso principalmente sui Th2) aumenta con lo sviluppo della fibrosi e che l’inibizione
del CCL17, ma non del CCL22, ne attenua l’intensità.
Analogamente, Huaux e coll.19 hanno dimostrato una accentuata espressione del recettore
CCR3 e del ligando Eotaxina/CCL11 (espressioni
di un microambiente di tipo Th2) associata alla fibrosi polmonare, e una minore risposta fibrotica
nei topi precedentemente trattati con anticorpi
neutralizzanti il CCR3.
La possibilità di identificare i linfociti Th1 e Th2
dalla espressione dei recettori delle chemochine ha
permesso la caratterizzazione della risposta immunitaria locale nell’asma, nella broncopneumopatia cronica ostruttiva, nella sarcoidosi10, nella
polmonite da ipersensibilità20 e nella polmonite interstiziale associata alla sindrome di Sjögren21.
In quest’ultimo studio di Shimizu e coll, viene
confrontata l’espressione dei recettori CXCR3 e
CCR4 nelle biopsie polmonari di pazienti con interstiziopatia polmonare correlata a sindrome di
Sjogren rispetto a quelle di soggetti affetti da IPF,
evidenziando nei primi una polarizzazione in senso Th1 (CXCR3 prevalente su CCR4) ed un più alto rapporto CXCR3/CCR4 a livello delle aree fibrotiche rispetto a IPF.
Uno studio di Choi e coll. del 200422 ha dimostrato una elevata espressione del gene per la chemochina profibrotica MCP-3/CCL7 (Monocyte Chemoattractant Protein-3), ligando del recettore CCR2, nelle biopsie e nelle colture di fibroblasti di pazienti con
UIP rispetto ad altre interstiziopatie. La sintesi in vitro di CCL7 risultava significativamente incrementata in presenza della chemochina RANTES/CCL5,
ligando dei recettori CCR3 e CCR5.
Una ridotta espressione del recettore Th1 CCR5
nel BAL di pazienti con IPF rispetto alla popolazione di controllo, è stata riportata da Capelli e coll.23.
In un nostro recente studio24 pubblicato all’inizio del 2006, è stata valutata l’espressione dei recettori CXCR3 e CCR4 sui linfociti T helper (CD4)
e citotossici (CD8) del sangue periferico e del BAL
di pazienti affetti da IPF, Pneumopatie interstiziali non IPF, Sarcoidosi e controlli. È stata anche
studiata la concentrazione nel BAL delle chemokine correlate a questi recettori: IP-10/CXCL10, ITAC/CXCL11 e TARC/CCL17.
93
I pazienti dei primi due gruppi sono stati rivalutati da un punto di vista funzionale dopo 6-12 mesi.
I risultati di questo studio hanno evidenziato: a)
rispetto agli altri gruppi, i soggetti con IPF hanno
una espressione bassa di CXCR3 e alta di CCR4 sui
linfociti CD4 del BAL ed una minore concentrazione di CXCL10 nel surnatante del BAL, suggerendo
un difetto di reclutamento dei CD4 CXCR3 positivi
nel polmone, b) Tra i pazienti con IPF, quelli in trattamento steroideo al momento del BAL mostrano
espressione del CXCR3 più alta rispetto ai non
trattati, c) Nei pazienti con IPF l’espressione di
CCR4 nei linfociti CD4 del BAL è significativamente più alta rispetto a quella del sangue, mentre
per i pazienti non IPF e sarcoidotici è il CXCR3 ad
essere più elevato nel BAL rispetto al periferico, d)
Nella casistica totale l’espressione del CXCR3 è direttamente correlata alla percentuale di linfociti e
alla concentrazione della chemochina ligando IP10/CXCL10 nel BAL mentre, nei soggetti con IPF e
non IPF rivalutati dopo 6-12 mesi dal basale, correla in modo positivo anche con le variazioni di capacità vitale, capacità polmonare totale e gradiente alveolo arterioso dell’ossigeno, quindi i pazienti
con CXCR3 più basso sono quelli che vanno in contro più rapidamente a progressione della malattia,
e) L’espressione del CCR4 sui CD4 del BAL è correlata in modo positivo alla percentuale di neutrofili ed eosinofili nel BAL e in modo negativo con la
concentrazione di CXCL10 nel BAL e con la capacità di diffusione polmonare in basale.
È
La conclusione del nostro studio è stata che, a differenza di altre pneumopatie interstiziali, la IPF
è caratterizzata da un prevalente reclutamento
alveolare di linfociti Th2 (CCR4+) rispetto ai Th1
(CXCR3+) con minore produzione di CXCL10 e
che questa polarizzazione è correlata alla severità
del danno funzionale alla diagnosi e ad un maggiore deterioramento funzionale nel follow up.
Se l’espressione diversa di questi recettori
di chemochine rispecchi solo il microambiente Th2 orientato presente a livello polmonare nei pazienti con IPF o se queste molecole
possano avere un reale ruolo patogenetico nello
sviluppo della IPF resta tuttavia ancora da chiarire.
Chemochine/recettori di chemochine,
neoangiogenesi e fibrosi polmonare
Uno degli aspetti patogenetici più nuovi e dalle
promettenti implicazioni terapeutiche è rappresentato dal meccanismo della neoangiogenesi. Un
aberrante rimodellamento vascolare nelle aree di
parenchima polmonare fibrotico in pazienti con IPF
era stato già descritto da Turner-Warwick nel
196325, sotto forma di neoanastomosi fra il microcircolo capillare sistemico e quello polmonare.
94
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In fasi successive, Keane e coll. hanno documentato un’aumentata espressione delle chemochine IL8/CXCL826 e ENA-78/CXCL527 nel tessuto polmonare di pazienti affetti da IPF rispetto ai controlli. Gli
omogenati polmonari mostravano una attività angiogenica in vitro, che veniva inibita in presenza di
anticorpi neutralizzanti le medesime chemochine.
Lo studio di immunolocalizzazione individuava nei
fibroblasti e nei pneumociti di tipo 2 l’origine di IL8/CXCL8 e ENA-78/CXCL5 rispettivamente. Oltre
all’aumentata espressione di IL-8/CXCL8, Keane e
coll hanno anche documentato una ridotta espressione della chemochina IP-10/CXCL1026. I livelli di
chemochine pro-angiogeniche negli omogenati polmonari di ratti esposti a bleomicina sono risultati
inoltre correlati al contenuto di idrossiprolina, quale marcatore della produzione di collagene28.
I risultati ottenuti in questi studi suggeriscono
che l’angiogenesi nella IPF è regolata da un equilibrio fra chemochine con attività pro-angiogenica
(IL-8/CXCCL8 e ENA-78/CXCL5) e attività antiangiogenica (IP-10/CXCL10).
Livelli più elevati di IL-8/CXCL8 e di ENA78/CXCL5 sono stati dimostrati anche nel BAL di
pazienti con IPF rispetto ai controlli e ad altri tipi
di pneumopatie interstiziali diverse dalla UIP29.
Studi successivi hanno portato ad una più precisa definizione dei meccanismi del rimodellamento vascolare nella fibrosi polmonare; in particolare è stata focalizzata l’importanza delle CXC
chemochine con attività angiogenica, che contengono in corrispondenza del segmento NH2 terminale un residuo aminoacidico composto da acido
glutammico-leucina-arginina (ELR), (CXC ELR+)
e delle chemochine che non contengono tale residuo
(CXC ELR-) ad attività angiostatica30.
La famiglia delle CXC ELR+ comprende: IL-8/CXCL8, ENA-78/CXCL5, GRO-α/CXCL1, GRO-β/CXCL2, GRO-γ/CXCL3, GCP-2/CXCL6, NAP-2/CXCL7.
Oltre a esercitare una attività angiogenica, le CXC
ELR+ possono mediare indirettamente, attraverso la
produzione di MMP-2 e MMP-9, la migrazione delle
cellule endoteliali nella matrice extracellulare. Il recettore comune di queste chemokine è il CXCR2, la
cui espressione è stata dimostrata in colture di cellule endoteliali del microcircolo di derivazione umana
sia come RNA messaggero che come proteina31.
La famiglia delle CXC ELR- comprende: le chemochine MIG/CXCL9, IP-10/CXCL10 e ITAC/CXCL11, la cui attività antiangiogenica è stata testata in modelli sperimentali di fibrosi polmonare32,33.
La produzione di queste chemochine è stimolata
da IFNα, IFNβ e IFNγ ed anche indirettamente da
IL-12 e IL-18 attraverso l’induzione di IFNγ. La loro attività antiangiogenica è mediata da un recettore comune sulle cellule endoteliali rappresentato dal CXCR3 o, come recentemente dimostrato, da
una sua variante (CXCR3 B)34.
Nel delicato equilibrio dell’angiogenesi intervengono, oltre alle chemochine, altri fattori regolatori positivi (bFGF, VEGF, EGF, Endotelina) e negativi (Angiostatina, Endostatina, Trombospondina-1, TIMPs)6.
Chemochine/recettori di chemochine
e precursori dei fibroblasti
nella patogenesi della fibrosi polmonare
I fibroblasti /miofibroblasti sono tradizionalmente considerati una popolazione cellulare residente a livello di vari organi, che viene attivata e
prolifera, producendo matrice extracellulare, in seguito ad un evento lesivo. Una recente teoria ipotizza che cellule progenitrici dei fibroblasti, i fibrociti, di origine midollare, possano migrare attraverso il torrente circolatorio al polmone, dove
comportandosi come cellule mesenchimali proliferano contribuendo alla fibrosi35.
I fibrociti circolanti esprimono sulla superficie
il recettore CXCR4, il cui ligando è rappresentato
dalla chemochina SDF-1/CXCL12, importante mediatore della chemotassi nella riparazione delle ferite.
Inoltre il fibrocita esprime il marcatore dei miofibroblasti α-SMA (α smooth muscle actin) , l’anticorpo CD45 e il collagene I (CD45+ col1+ CXCR4+).
Nel modello sperimentale murino di fibrosi indotta da bleomicina, i fibrociti, in risposta al CXCL12,
si localizzano nel polmone dopo l’esposizione e il
massimo reclutamento polmonare corrisponde all’aumento di deposizione di collagene. L’inibizione
del CXCL12 mediante anticorpi bloccanti determina una significativa riduzione della fibrosi indotta
da bleomicina.
Tali risultati suggeriscono che l’afflusso
polmonare di fibrociti circolanti mediato
da CXCR4/CXCL12 sia un fattore importante
nello sviluppo della fibrosi.
Implicazioni terapeutiche
Le evidenze sperimentali e cliniche dell’attività
regolatoria dei recettori delle chemochine e dei rispettivi ligandi nella patogenesi della IPF hanno
permesso di individuare nuovi target molecolari
per interventi terapeutici.
L’ipotesi di modificare l’alterazione del rapporto delle citochine Th1/Th2 nella IPF è stato il razionale terapeutico che ha portato a sperimentare
l’effetto della somministrazione esogena di IFN-γ
1b ricombinante nella terapia dell’IPF. Il primo
studio randomizzato compiuto da Ziesche e coll.
nel 199936, su una casistica di 18 pazienti affetti da
IPF, non responsivi al trattamento steroideo e immunosoppressivo, dimostrò un miglioramento della sopravvivenza e dei volumi polmonari nei pazienti trattati con IFN-γ ricombinante rispetto a
quelli trattati solo con steroidi. Una successiva ricerca multicentrica su 300 pazienti con IPF, trattati con IFN-γ 1b ricombinante, dimostrò un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza e di
funzionalità respiratoria, solo in un sottogruppo di
soggetti con migliore funzionalità respiratoria
(FVC>55% e DLCO>35% del teorico)37.
G. Brunetti, P. Pignatti: Chemochine e recettori delle chemochine nella fibrosi polmonare idiopatica
Uno studio parallelo per valutare l’espressione
di specifici biomarkers dopo terapia con IFN-γ 1b
ricombinante38 ha dimostrato che, al contrario di
precedenti studi, anche nella IPF sono presenti livelli misurabili di IFN-γ e che, nei pazienti trattati, si verifica un aumento significativo di una soltanto delle tre chemochine che legano il CXCR3, ITAC/CXCL11, caratterizzata da attività
antiangiogenica. Si osservava anche una tendenziale riduzione di markers della fibrosi e un aumento di molecole associate alle difese antimicrobiche a all’antiangiogenesi, suggerendo che il difetto principale non sia direttamente correlato a
una scarsa attività IFN-γ, ma alla incapacità di
produrre una risposta CXCR3/CXCR3 ligando mediata, in risposta all’evento lesivo. L’attività terapeutica dell’IFN-γ 1b ricombinante sembra inoltre
esplicarsi su diverse vie patogenetiche.
Conclusioni e prospettive
Lo sviluppo di farmaci ad azione antiangiogenica
è in fase avanzata soprattutto in ambito oncologico39; la neoangiogenesi è un momento patogenetico comune alle neoplasie e alla fibrosi polmonare idiopatica e le numerose dimostrazioni sperimentali di attenuazione della fibrosi attraverso
l’inibizione di recettori e di chemochine correlate
alla angiogenesi, CXCR2, IL-8/CXCL8, ENA78/CXCL526,27,31 o mediante somministrazione di
chemochine antiangiogenetiche, IP-10/CXCL10 e
I-TAC/CXCL1132-33, aprono la strada a nuove
possibilità terapeutiche per la fibrosi polmonare
idiopatica.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Giuseppe Brunetti
IRCCS Istituto Scientifico
Fondazione Salvatore Maugeri
U.O. Pneumologia Riabilitativa
27100 Pavia
E-mail: [email protected]
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