24/03/09
Seconda Università degli Studi di Napoli
Dipartimento Ass. di Anestesia, Rianimazione e T.I.
Direttore Prof. B. Lettieri
L’acidosi lattica
B. Lettieri
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1) rapide e significative ↓ DO2 → disfunzione
multiorgano → MODS
2) In alcuni quadri clinici è possibile osservare un
apporto di O2 ematico normale, mentre le cc
parenchimali sono incapaci ad estrarlo ↓ EO2 e a
utilizzarlo
In tali situazioni le misurazioni della PO2 e SO2 non
rispecchiano la reale condizione metabolica presente, specie
se il monitoraggio si effettua nel circolo sistemico e non nei
singoli distretti, pertanto il loro monitoraggio può dare dati
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fuorvianti
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Il monitoraggio della lattacidemia è molto
significativo per:
• identificare una reale ipossia tissutale da ↓ EO2,
indipendentemente dai valori dei gas nel sangue
• verificare on-line gli effetti della terapia in corso
Schimdt GA: Lactic acidosi, Springer APICE 2001
Mortalità ospedaliera del 60-90%
Stacpoole PW e coll.: A controlled clinical trial of dichloroacetate for
treatment of lactic acidosis in adults. NEJ Med 1992
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Sopravvivenza media di 2 gg nel trial DCA
L’A.L. generata nella sepsi non sempre è
espressione di ipossia tissutale, in pz settici pur
essendo la CO e la DO2 ben sostenuta (fluidi,
trasfusioni, vasoattivi) i livelli di lattato non si
riducevano
Vincent JL: Crit. Care Med.
In pz settici era presente A.L. in assenza di ipossia
(polarografia spettroscopica con RMN Ph-31)
Russell JA: Am.
J. Ref. Crit. Care Med.’97
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La conoscenza della PO2 sistemica
può mascherare una ipossiemia
distrettuale (del territorio splancnico)
e falsare i dati di una adeguata
ossigenazione tissutale.
In tal caso i f. vasoattivi possono
peggiorare la perfusione della
mucosa gastrica e aggravare l’acidosi
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Il glucosio è l’unica fonte di lattato, perché sia in
ambiente con O2 sia in anaerobiosi, il metabolismo
glicidico termina sempre con la formazione di
Piruvato da cui si genera direttamente il Lattato
Glucose
PEP
Piruvate
NADH+ + H+
Lactate + NAD+
Questa reazione avviene solo nel citosol
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E’ un acido debole (pKa 3,8), a pH fisiologico si dissocia
comportandosi come un anione forte, ed è in grado di creare
un forte gap anionico (SID) causando ACIDOSI.
L’equilibrio della reazione:
[Lactate]= Keg · [Piruvato] ⋅ [NADH- / NAD +] ⋅ [H+]
Si assesta ad una concentrazione di Lattato 10 volte > di Piruvato
Pertanto i fattori che condizionano la quota di lattato
intracellulare sono:
La concentrazione di P. e di H+
Lo stato redox del citosol che permette una funzionalità ottimale della
catena ossido-riduttiva
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Glycolysis - Acidosis
Matrix
COMPLEX I
COMPLEX II
COMPLEX III
COMPLEX IV
2H+
NADH + H+
succinate
NAD+
4H+
fumarate
½O2
H2 O
QH2
Q
4H+
Inner
4H+
QH2
Q
2H+
2Cyt c
2H+
Inter-membrane space
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O2→ creste mitocondriali→ attivazione
della fosforilazione ossidativa→ ATP
Nelle ↓ PO2 si blocca l’ossidazione a NAD+
dal NADH-, che si accumula → AMP,
adenosina, inosina, ipoxantina, ac. urico →
glicolisi (effetto Pasteur) → Acidosi lattica
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Il livello normale di lattato è di 1 mmol/L:
nelle vene centrali, in a. polmonare, nel sangue
arterioso
la definizione di acidosi lattica è convenzionale:
Acido lattico > 5 mmol/L pH< 7.35 nel sangue
arterioso
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La prima possibilità di produzione di
ac. lattico è di natura emodinamica; essa si
verifica quando la
DO2 giunge al valore critico di DcO2 di 4 ml/Kg/m’
DO2 è condizionata da due componenti =
CaO2 · QFB
QO2 = DO2
DcO2 = trasporto critico di O2
QFB = flusso ematico corporeo
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CaO2 = concentrazione dell’O2 arterioso
La TCaO2 che rappresenta
arterioso, si abbassa nella:
l’O2
• ipossiemia da danno alveolare (ARDS, BPCO)
• shunt intracardiaco (Botallo, forame ovale)
• marcata anemia
• insufficiente legame dell’O2 all’Hb (CO, meteHb)
• arresto cardiaco
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QFB: rappresenta il flusso plasmatico corporeo
Il suo valore si abbassa nella:
•
•
•
•
ipovolemia
insufficienza di pompa
ischemia splancnica
sforzi fisici estenuanti
le alterazioni delle variabili (CaO2-QFB) → insuff. apporto di O2
tissutale attivando il metabolismo anaerobio→
→ acidosi
lattica
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Pertanto l’ipossiemia è sufficiente a
sviluppare acidosi lattica (A.L.) ma non
è l’unica causa; poiché ogni situazione
che favorisce un ↑ di concentrazione di
piruvato (P), può produrre lattati
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il P (a differenza del L) è coinvolto in molte vie
metaboliche, le cui compromissioni aumentano la
concentrazione di P→ A.L. non ipossica
Glucose
PEP
αcheto
glutarato
alanina
neoglucogenesi
glutam
Piruvate
AcetilCoA (O2)
NADH+ + H+
H2O+CO2
ciclo dell’ac. citrico
Lactate + NAD+
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Le alterazioni di molte vie metaboliche
sono in grado di provocare un accumulo di
piruvato→ acidosi lattica metabolica (non
ipossica):
•
•
•
•
•
diabete scompensato
neoplasie
intossicazione alcolica
intossicazione da fenformina
deficit di biotina e tiamina
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L’A.L. può essere anche espressione di
una sua ridotta clearance:
Glucose
cute
GR
mm
CICLO di CORI
gluconeogenesi
PEP
LDH
Piruvate
Lactate
fegato, rene, ALI
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Molti AA sostengono il valore predittivo dei livelli di
lattato per sviluppo di MOF o exitus
Bakker J: Am. J. Surg. 1996
Kallum JA: Curr. Opin. Crit. Care 1999
Tale predittività correlabile alla severità
della patologia primitiva o piuttosto al
danno diretto dell’ iperacidemia?
Schmidt G.A. APICE ’02: pz HIV + in trattamento con
antiretrovirus presentavano
valori elevati di L senza
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compromissioni cliniche
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Effetti dell’acidosi lattica sul cuore:
inibisce la Glic-3-PD → ↓ glicolisi cardiaca →
swelling mitocondriale → disaccoppia la fosf.-ossid.
→ ↓ ATPasi di membrana:
Ca++Mg++-dipendente → ↓ espulsione di Ca++ dai
canali lenti e ritarda il rilasciamento dei miociti:
inotropismo negativo
alterazione della compliance ventric.
Na+-K+ dipendente → ↓ disponibilità di K+ →
instabilità elettrica di membrana:
aritmie
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batmotropismo
negativo
Effetti sul circolo periferico
•
per competizione H+/Ca++ →
vasodilatazione del microcircolo
•
per ↓ affinità dell’Hb per O2 →
spostamento a dx della curva di
dissociazione dell’Hb
•
l’ambiente acido riduce l’effetto delle
catecolamine sul microcircolo
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Effetti sul rene
l’azione
tossica
diretta
dell’acidosi
lattica sul nefrone
riduce il flusso nella
midollare causando
oliguria
di
tipo
parenchimale (che in
genere aggrava una
preesistente oliguria
pre-renale)
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Il rischio maggiore di danno renale riguarda
la porzione midollare dei nefroni che di
norma si caratterizza per un’alta richiesta di
ossigeno ( l’attività di trasporto tubulare),
ma riceve solo il 5% del flusso ematico
renale. L’estrazione midollare di O2 si
avvicina al 90% e le cellule sono
costantemente immerse in un ambiente a
basso contenuto di ossigeno (Brezis M, 1993).
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Pathophysiology of ischemic
acute renal failure (ARF)
Bonventre, J. V. et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:21992210
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Rosner, M. H. et al. Clin J Am Soc 4ephrol
2006;1:19-32
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Effetti sui neutrofili
l’aumento dei lattati riduce in
vitro la responsività dei loro
recettori
β-adrenergici,
riducendo la loro attivazione e
condizionando la risposta
infiammatoria dell’organismo.
Lo stesso meccanismo è
documentato in campioni
murini
sui
recettori
β
adrenergici delle cc adipose il
cui significato clinico rimane
ancora oscuro
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Il rationale terapeutico deve basarsi
prioritariamente sulla correzione delle
cause iniziali che hanno provocato il
danno metabolico e/o l’ipossia tissutale.
Anche il trattamento sintomatico risulta
efficace.
Il trattamento anti-acidosi è in grado di
migliorare la patologia primitiva?
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Lo scopo è ↓ la [H+] nel sangue che può
essere raggiunta:
• manipolando il forte gap anionico (SID)
• agendo sulla conc. tot. di ac.deboli buffer non
volatili (A TOT)
• agendo sulla [PCO2] arteriosa
• ↑ la conc. tot. di basi
deboli
(B TOT)
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Pertanto i trattamenti potenziali valgono a:
- aggiunta di cationi forti: bicarbonato di
↑ SID
sodio, dialisi, carnicab
- rimozione degli anioni forti: dialisi,
tiamina, riboflavina, DCA, i f. vasoattivi (?)
↓ PaCO2
↓ ATOT rimozione di albumina (scarsi effetti)
↑ BTOT trometamina (THAM)
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L’uso del Bicarbonato è messo in
forte discussione, molti studi su
modelli animali e sull’uomo in
sepsi stanno dando risultati
contrastanti
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1) il B abbassa in vivo la [H+] ematica?
2) le modifiche ottenute nel sangue, rispecchiano
quello che si verifica all’interno della cellula?
3) la sua infusione migliora l’outcome del pz?
4) il B ha effetti collaterali negativi?
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Sembra logico che infondendo
una base nel sangue
+
acido si ↓ H ma la realtà è più complessa: nel B il
Na+ è un catione forte e il HCO3 è un anione debole
per cui si abbassa H
NaHCO3 = H2CO3 + Na = H+ + HCO3 = H2O + CO2
ma in conterporanea si eleva anche la PCO2 che deve
essere subito rimossa da un polmone ben funzionante
pena un ↑ [H+]
Difficilmente il B riesce ad abbassare la H+ nei pz
con A.L. ed ALI B. Lettieri - www.sunhope.it
2
Le membrane biologiche presentano diversa
permeabilità e differenti sistemi di trasporto attivo.
Infondendo Bicarbonato, la CO2 prodotta si diffonde
facilmente nella cellula, ma il B non può farlo.
-akashima K (Acta Neur Scand 1996) mediante
RMN spettroscopica ha documentato un ↑ H+
intracellulare cerebrale, dopo infusione ev di B 50
mEq/l
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In definitiva studi prospettici e retrospettivi
sull’uomo hanno dimostrato che l’uso
indiscriminato di B. nel trattamento
routinario dell’A.L. non ha portato alcun
miglioramento delle risposte emodinamiche
e dello stato neurologico in pz in acidosi in
VAM
L’outcome migliora se il B. viene infuso in
corso di monitoraggio della lattacidemia
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THROMETHAMINA (THAM)
Alcale debole (pK 7.8), penetra con facilità nelle cc .
La sua efficacia nel ↓ H+ nel sangue e nelle cc,
senza produrre CO2, è stata confermata in animali in
acidosi metabolica.
Migliora la contrattilità miocardica.
in 10 pz/12 in ARDS con dose media di 1.07
mmol/Kg/h ha ↑ il pH da 7.14 a 7.26 ed ha
abbassato la PCO2 da 63 a 50 (Manitova SM)
Effetti dannosi: necrosi epatica nel neonato, ipoglicemia,
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ipotensione,
depressione respiratoria
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THIAMINA
È un cofattore essenziale della PDH.
Grazie alla sua capacità di recuperare il danno
mitocondriale nella sepsi, abbatte l’A.L. e
migliora drammaticamente l’acidosi da deficit di
tiamina (Beri Beri, neoplasie)
Negli HIV+ riducono il danno mitocondriale da
zidovudina
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DICLOROACETATO (DCA)
Attiva la PDH favorendo la clearance dei L.; a breve
emivita (2-6 h).
In pz (Vincent JL Circ. Shock 1990) con A.L. da
sepsi, il DCA infuso in sol. al 10% 50 mg/Kg in 30
m’ e ripetuto dopo 2 h, ha abbassato la
concentrazione di L e H+ senza alcun effetto
sull’emodinamica e sulla sopravvivenza.
Nell’A.L. congenita dei bambini da deficit di
ossidazione del P, il DCA ha migliorato l’acidosi e
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l’outcome.
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CARNICAB
E’ una miscela equimolecolare di carbonato e
bicarbonato di sodio. Non disponibile in clinica.
↑ SID ↓ H+ arterioso e intracellulare
↑ PaCO2 molto meno del B
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L’acidosi lattica può e deve essere trattata?
La pratica clinica ci dice che spesso
l’acidemia può essere dannosa, ma non è
confermato che il suo trattamento sia
benefico in ogni caso; molto spesso risulta
poco efficace, a volte anche dannoso come
nelle ALI
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Si vanno delineando studi da cui emergono
effetti protettivi dell’A.L. nei pz critici:
• durante la riperfusione, l’acidosi limita
l’estensione dell’IMA
• dopo riperfusione l’ipercapnia ritarda il danno di
permeabilità capillare polmonare; correggendo
la [H+] peggiora il coefficiente di permeabilità
• ↑ H+ ritarda l’onset della morte di epatociti
isolati esposti all’ipossiemia
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Questi risultati clinici e in vitro
potrebbero avvertirci che il
perfetto alcalinizzante (efficace,
sicuro, economico) potrebbe non
essere benefico per il pz critico
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ARRIVEDERCI E
GRAZIE PER
L’ATTENZIONE
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