riassunto delle caratteristiche del prodotto

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
TOPIRAMATO ratiopharm 25 mg compresse rivestite con film
TOPIRAMATO ratiopharm 50 mg compresse rivestite con film
TOPIRAMATO ratiopharm 100 mg compresse rivestite con film
TOPIRAMATO ratiopharm 200 mg compresse rivestite con film
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
TOPIRAMATO ratiopharm 25 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 25 mg di topiramato.
Eccipiente: 20 mg di lattosio monoidrato/compressa
TOPIRAMATO ratiopharm 50 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 50 mg di topiramato.
Eccipiente: 40 mg di lattosio monoidrato/compressa
TOPIRAMATO ratiopharm 100 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 100 mg di topiramato.
Eccipiente: 80 mg di lattosio monoidrato/compressa
TOPIRAMATO ratiopharm 200 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 200 mg di topiramato.
Eccipiente: 160 mg di lattosio monoidrato/compressa
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film.
TOPIRAMATO 25 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore bianco, rotonda, biconvessa e con angoli smussati
TOPIRAMATO 50 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore giallo chiaro, rotonda, biconvessa e con angoli smussati
TOPIRAMATO 100 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore giallo, rotonda, biconvessa e con angoli smussati
TOPIRAMATO 200 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore rosso salmone, a forma di capsula, biconvessa
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età: terapia aggiuntiva per pazienti epilettici con epilessia
parziale e/o epilessia generalizzata con crisi tonico-cloniche.
Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età: monoterapia per pazienti epilettici con epilessia parziale e/o
epilessia generalizzata con crisi tonico-cloniche.
Adulti: trattamento di seconda linea per la profilassi dell’emicrania.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Si raccomanda di raggiungere gradualmente la dose efficace, al fine di evitare l’insorgenza di effetti
indesiderati dipendenti dal dosaggio.
Non è necessario monitorare i livelli plasmatici per ottimizzare la terapia con Topiramato ratiopharm.
Per dosi non realizzabili/praticabili con questo dosaggio, sono disponibili formulazioni con altri dosaggi.
Modo di somministrazione:
Le compresse non devono essere divise/spezzate.
Topiramato ratiopharm può essere assunto con i pasti o lontano dai pasti, con una sufficiente quantità di
liquido.
Terapia aggiuntiva per l’epilessia:
Per adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età:
La dose iniziale corrisponde a 25 mg - 50 mg di topiramato da somministrare alla sera per una settimana. La
dose totale giornaliera va aumentata poi progressivamente di 25 mg -50 mg a intervalli settimanali o
bisettimanali, e deve essere assunta in due dosi separate. La titolazione della dose deve essere fatta in base
alla risposta clinica del paziente.
In base ai risultati ottenuti negli studi clinici come terapia aggiuntiva, il dosaggio di 200 mg al giorno è da
considerarsi come dose minima efficace. La dose abituale giornaliera varia da 200 mg a 400 mg divisa in due
somministrazioni. In alcuni pazienti si raggiunge un buon controllo dell’epilessia con una sola dose al
giorno, altri pazienti possono invece richiedere una dose massima giornaliera di 800 mg.
Monoterapia per adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età:
La dose iniziale corrisponde a 25 mg da somministrare alla sera per una settimana. Il dosaggio viene poi
aumentato progressivamente di 25 o 50 mg/die a intervalli settimanali o bisettimanali, e somministrato in due
dosi separate. Qualora il paziente non fosse in grado di tollerare lo schema di dosaggio, si possono stabilire
incrementi minori o applicare intervalli di tempo maggiori tra un incremento e l’altro. La titolazione della
dose deve essere fatta in base alla risposta clinica del paziente.
La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato è di 100 mg/die, e la dose massima
giornaliera raccomandata è di 400 mg.
Quando si interrompe l’assunzione concomitante di altri medicinali antiepilettici per passare alla
monoterapia con il topiramato, è necessario considerare i possibili effetti che ciò può comportare sul
controllo dell’epilessia. Se le condizioni cliniche del paziente non richiedono una rapida sospensione della
terapia antiepilettica concomitante, si raccomanda una graduale riduzione, pari a un terzo della dose del
farmaco co-somministrato a settimane alterne.
Quando vengono sospesi farmaci induttori enzimatici, i livelli di topiramato aumentano. Potrebbe essere
quindi necessaria una diminuzione del dosaggio di topiramato, se clinicamente indicato.
Queste raccomandazioni per il dosaggio sono valide per tutti gli adulti, inclusi gli anziani, in assenza di
malattie renali di base (vedere paragrafo 4.4).
Profilassi dell’emicrania negli adulti:
La dose iniziale corrisponde a 25 mg da somministrare alla sera per una settimana. Il dosaggio viene poi
aumentato progressivamente di 25 mg/die a intervalli settimanali. Qualora il paziente non fosse in grado di
tollerare lo schema di dosaggio, si possono applicare intervalli superiori tra una titolazione e l’altra.
La dose totale giornaliera di topiramato raccomandata per la profilassi dell’emicrania è di 100 mg/die, divisa
in due somministrazioni. Dosi superiori non hanno prodotto benefici aggiuntivi. Alcuni pazienti possono
trarre beneficio con una dose totale giornaliera di 50 mg/die. La titolazione della dose deve essere fatta in
base alla risposta clinica del paziente.
Pazienti con compromissione epatica e/o renale:
Nei pazienti con disfunzione renale moderata (clearance della creatinina 30-69 ml/min) e grave (clearance
della creatinina <30 ml/min) si raccomanda di iniziare la terapia con metà della dose giornaliera abituale, e di
aumentare il dosaggio in maniera più graduale, con fasi di titolazione più lente di quelle solitamente
applicate. Come per tutti i pazienti, lo schema di regolazione del dosaggio deve essere applicato in base alla
risposta clinica, tenendo conto del fatto che i pazienti con funzionalità renale compromessa possono
necessitare di tempi maggiori per raggiungere lo stato stazionario dopo ogni variazione di dosaggio. I
pazienti con compromissione della funzione renale da moderata a grave possono necessitare da 10 a 15
giorni per raggiungere lo stato stazionario, in confronto ai 4 - 8 giorni dei pazienti con normale funzionalità
renale.
Nei pazienti con funzione epatica compromessa il topiramato deve essere somministrato con cautela, poiché
la clearance del topiramato può essere ridotta.
Pazienti sottoposti ad emodialisi:
Dato che il topiramato viene rimosso dal plasma con l’emodialisi, nei pazienti dializzati è necessaria una
dose supplementare di topiramato pari a circa la metà della dose giornaliera, da somministrarsi nei giorni di
dialisi. La dose supplementare deve essere somministrata in dosi separate all’inizio e al termine della
procedura di emodialisi. L’entità della dose supplementare può variare secondo le caratteristiche del tipo di
dialisi e delle attrezzature impiegate. Come negli altri pazienti, lo schema posologico ottimale deve essere
fissato in base alla risposta clinica (per es. controllo dell’epilessia, non comparsa di effetti indesiderati).
Sospensione del farmaco:
L’assunzione di farmaci antiepilettici, incluso il topiramato, deve essere interrotta gradualmente, per
minimizzare il rischio di un possibile aumento della frequenza delle crisi epilettiche. Negli studi clinici i
dosaggio sono stati ridotti di 50-100 mg/die a intervalli settimanali.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità al topiramato o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo prodotto.
Trattamento della profilassi dell’emicrania: in gravidanza e nelle donne in età fertile se non usano un
efficace metodo di contraccezione. Durante la gravidanza, l’insorgenza di crisi epilettiche costituisce un
rischio considerevole per la madre e per il bambino. La prevenzione delle crisi epilettiche mediante
somministrazione di topiramato, purché prescritto per la corretta indicazione, giustifica quindi il rischio di
malformazioni. La prevenzione dell’emicrania per contro non giustifica questo rischio. Di conseguenza,
l’uso del topiramato per l’indicazione di profilassi dell’emicrania è controindicato in gravidanza e nelle
donne in età fertile che non usano un efficace metodo di contraccezione (vedere paragrafo 4.6).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
La principale via di eliminazione del topiramato e dei suoi metaboliti è la via renale. Particolare cautela è
richiesta quindi nel caso di pazienti con compromissione renale moderata o grave. Può infatti verificarsi un
accumulo del farmaco a causa di una ridotta eliminazione, e può essere necessario un tempo superiore al normale
per raggiungere lo stato stazionario. L’aggiustamento del dosaggio deve avvenire in maniera più graduale di
quella solitamente applicata (vedere paragrafo 4.2).
Sono disponibili solo informazioni limitate relative all’uso di questo medicinale nei bambini al di sotto dei
12 anni di età.
Durante l’uso del topiramato è importante mantenere un’adeguata idratazione. L’idratazione può infatti
ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedere paragrafo sottostante). Il trattamento con topiramato può diminuire la
sudorazione, prevalentemente nei pazienti pediatrici. Pertanto, attività quali esercizio fisico o esposizione ad
alte temperature durante l’uso del topiramato possono aumentare il rischio di eventi avversi correlati al
calore (vedere paragrafo 4.8).
Nefrolitiasi
Esiste un rischio aumentato di calcolosi renale e segni e sintomi associati, quali coliche renali, dolore renale
o dolore al fianco, soprattutto nei pazienti con predisposizione alla nefrolitiasi.
I fattori di rischio per la nefrolitiasi comprendono calcoli renali pregressi e familiarità alla nefrolitiasi e
all’ipercalciuria. Nessuno di questi fattori permette però di predire in modo attendibile la possibilità di
formazione di calcoli durante il trattamento con il topiramato. Il topiramato, se assunto contemporaneamente
con altri farmaci che predispongono alla nefrolitiasi (acetazolamide, triamterene, vitamina C > 2 g/die), può
aumentare il rischio di nefrolitiasi. Durante l’uso del topiramato quindi, medicinali come quelli menzionati e
regimi dietetici chetogenici devono essere evitati, poiché possono creare un ambiente fisiologico
predisponente alla formazione di calcoli renali.
Ridotta funzionalità epatica
Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, il topiramato deve essere somministrato con cautela,
poiché la clearance del topiramato può risultare diminuita.
Miopia acuta e sindrome secondaria di glaucoma ad angolo chiuso
In alcuni pazienti trattati con topiramato sono stati riportati glaucoma ad angolo chiuso secondario con
miopia acuta (vedere anche paragrafo 4.8). La relativa terapia comprende l’interruzione quanto più possibile
tempestiva del topiramato, secondo il giudizio del medico curante, e l’adozione di appropriate misure
terapeutiche per ridurre la pressione intraoculare.
Acidosi metabolica
Il trattamento con il topiramato è associato ad acidosi metabolica ipercloremica (cioè diminuzione dei livelli
sierici di bicarbonato al di sotto del normale intervallo di riferimento in assenza di alcalosi respiratoria).
Questa diminuzione del bicarbonato sierico è dovuta all’effetto inibitorio del topiramato sull’anidrasi
carbonica renale. Generalmente, la diminuzione di bicarbonato si manifesta nelle prime fasi del trattamento,
sebbene possa svilupparsi in qualunque momento durante la terapia. Questa riduzione appare
frequentemente, ma generalmente è di entità lieve o moderata (diminuzione media pari a 4 mmol/l a dosi di
100 mg/die o superiori negli adulti e circa 6 mg/kg/die nei bambini). Raramente sono state osservate
diminuzioni con valori inferiori a 10 mmol/l. Patologie o terapie predisponenti all’acidosi (come malattia
renale, malattie respiratorie gravi, stato epilettico, diarrea, chirurgia, dieta chetogenica o alcuni medicinali)
possono sommarsi, come elementi additivi, agli effetti di riduzione dei livelli di bicarbonato indotti dal
topiramato.
L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali.
L’acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può causare osteomalacia (rachitismo) e ridurre il tasso
di crescita. L’effetto del topiramato sulla crescita e le conseguenze a livello osseo non sono state studiate
sistematicamente nelle popolazioni pediatriche o adulte.
Si raccomanda una misurazione dei livelli di bicarbonato sierico durante la terapia con topiramato, specie nei
pazienti con patologie o trattamenti terapeutici predisponenti all’acidosi metabolica. Nel caso di sviluppo e
persistenza di acidosi metabolica, si deve considerare la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento
con topiramato (usando dosi progressivamente decrescenti).
Disturbi dell’umore/Depressione
Nel corso del trattamento con il topiramato si è osservato un aumento dell’incidenza di disturbi dell’umore e
depressione (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono quindi essere monitorati per eventuali segni di
depressione e trattati appropriatamente, se necessario.
Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici per molteplici indicazioni sono stati riportati ideazione e
comportamento suicidari. Anche una meta-analisi effettuata su studi clinici randomizzati controllati verso
placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato un leggero aumento del rischio di ideazione e comportamento
suicidari. Il meccanismo per cui ciò si verifica non è noto, e i dati disponibili non escludono la possibilità di
un aumento del rischio con il topiramato.
Pertanto è necessario monitorare i pazienti per possibili segni di ideazione e comportamento suicidari,
adottando trattamenti appropriati. I pazienti (e coloro che li assistono) devono essere avvisati di informare
subito il medico in caso di comparsa di segni di ideazione o comportamento suicidari.
Profilassi dell’emicrania negli adulti
I pazienti in trattamento a lungo termine con il topiramato per la profilassi dell’emicrania devono essere
pesati regolarmente e monitorati per un possibile calo ponderale. Nel caso si verifichi una perdita di peso
clinicamente significativa, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
Perdita di peso
Per i pazienti che presentino una perdita di peso durante il trattamento deve essere considerata un’adeguata
integrazione dietetica.
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al
galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo
medicinale.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti del topiramato su altri farmaci antiepilettici
L’associazione di topiramato con carbamazepina, acido valproico o lamotrigina non ha o ha scarso effetto
sulle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. Occasionalmente, in alcuni pazienti l’aggiunta di
topiramato alla fenitoina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Pertanto
è necessario monitorare i livelli di quest’ultima nei pazienti che mostrano sintomi di tossicità alla fenitoina.
Effetti di altri farmaci antiepilettici sul topiramato
Il trattamento simultaneo con fenitoina o carbamazepina riduce le concentrazioni plasmatiche di topiramato,
probabilmente a causa del metabolismo indotto. L’aggiunta o l’eliminazione della fenitoina o della
carbamazepina nella terapia con il topiramato può richiedere un aggiustamento della posologia di
quest’ultimo. Ciò deve essere fatto regolando il dosaggio in base alla risposta clinica.
L’aggiunta o l’eliminazione dell’acido valproico o della lamotrigina non produce variazioni clinicamente
significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato. Sono state ricevute rare segnalazioni di
encefalopatia con o senza iperammoniemia in pazienti trattati con il topiramato durante assunzione
concomitante di valproato o di altri farmaci antiepilettici.
Interazioni con altri farmaci
Digossina: in uno studio a dose unica, l’AUC della digossina si è ridotta del 12% a causa della
somministrazione concomitante del topiramato. Quando i pazienti vengono trattati simultaneamente con
digossina e topiramato, è opportuno monitorare attentamente i livelli sierici di digossina. Tali livelli devono
essere controllati scrupolosamente anche dopo l’interruzione della terapia con topiramato.
Contraccettivi: in uno studio di interazione farmacocinetica in volontari sani, la monoterapia con il
topiramato in dosi variabili da 50 mg/die a 200 mg/die non ha influenzato l’esposizione (AUC) ai
contraccettivi orali in associazione (contenenti 1 mg di noretisterone più 35 μg di etinilestradiolo). Tuttavia,
in un altro studio, l’esposizione all’etinilestradiolo si è ridotta significativamente con dosi di topiramato di
200, 400 e 800 mg/die (18%, 21% e 30% rispettivamente) somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti
trattati con acido valproico, mentre l’esposizione al noretisterone non è stata influenzata. La rilevanza clinica
delle variazioni osservate non è nota. Nelle pazienti che assumono contraccettivi contenenti estrogeno
simultaneamente al topiramato, deve essere preso in considerazione il rischio di una diminuzione
dell’efficacia del contraccettivo e un aumento del rischio di emorragia.
Le pazienti che usano contraccettivi orali contenenti estrogeno devono informare il medico su qualsiasi
variazione del loro ciclo e del loro flusso mestruale.
Litio: i livelli sierici di litio devono essere controllati in caso di somministrazione concomitante di
topiramato, poiché, a seconda del dosaggio di quest’ultimo, i livelli sierici del litio possono risultare ridotti o
aumentati.
Idroclorotiazide (HCTZ): l’HCTZ aumenta l’esposizione al topiramato di circa il 30%. La rilevanza clinica
di queste variazioni non è nota, ma l’aggiunta dell’HCTZ alla terapia con il topiramato può richiedere un
aggiustamento della dose di quest’ultimo. La farmacocinetica dell’HCTZ non è influenzata
significativamente dalla somministrazione concomitante di topiramato. I risultati clinici di laboratorio
indicano una diminuzione del potassio sierico dopo somministrazione di topiramato o HCTZ, che risulta
maggiore se HCTZ e topiramato vengono somministrati in associazione.
Metformina: uno studio di interazione farmaco-farmaco condotto in volontari sani ha valutato la
farmacocinetica plasmatica allo stato stazionario della metformina alla dose di 500 mg due volte al giorno e
del topiramato alla dose di 100 mg due volte al giorno, sia dopo somministrazione di metformina da sola che
di metformina e topiramato simultaneamente. I risultati di questo studio indicano che la Cmax media e l’AUC
0-12h della metformina sono aumentate rispettivamente del 18% e del 25%, mentre la CL/F media è diminuita
del 20 % dopo co-somministrazione di metformina e topiramato. La rilevanza clinica dell’effetto del
topiramato sulla farmacocinetica della metformina non è chiara. La clearance plasmatica orale del topiramato
appare ridotta dopo co-somministrazione di metformina. L’entità della variazione della clearance è
sconosciuta. La rilevanza clinica dell’effetto della metformina sulla farmacocinetica del topiramato non è
chiara. Quando il topiramato viene aggiunto o eliminato in pazienti in terapia con metformina, è opportuno
seguire attentamente il monitoraggio routinario dello stato diabetico dei pazienti.
Alcool: gli effetti a livello del sistema nervoso centrale possono aumentare con l’uso concomitante di alcol.
Si raccomanda di non usare il topiramato in associazione con alcol o con altri depressivi del sistema nervoso
centrale.
Pioglitazone: la farmacocinetica allo stato stazionario del topiramato non è risultata influenzata in modo
significativo dalla somministrazione concomitante di pioglitazone. Il topiramato causa una riduzione del
15% dell’esposizione al pioglitazone e dell’esposizione agli idrossi- e cheto-metaboliti attivi (ma meno
potenti) del pioglitazone, pari rispettivamente al 16 e al 60%. La rilevanza clinica di questi dati non è nota.
Quando il topiramato viene aggiunto alla terapia con pioglitazone o quando il pioglitazone viene aggiunto o
eliminato dalla terapia con il topiramato, è necessario seguire attentamente il monitoraggio routinario dello
stato diabetico dei pazienti.
Glibenclamide: gli studi di interazione farmacocinetica nei pazienti con diabete mellito di tipo II hanno
mostrato una riduzione del 25% dell’AUC della glibenclamide dopo introduzione del topiramato (150
mg/die) nella terapia con glibenclamide (5 mg/die). Anche l’esposizione sistemica dei metaboliti attivi della
glibenclamide è risultata ridotta, mentre la farmacocinetica allo stato stazionario del topiramato non è stata
influenzata. Quando il topiramato viene aggiunto alla terapia con glibenclamide o quando la glibenclamide
viene aggiunto ad una terapia in corso con il topiramato, è necessario eseguire un attento monitoraggio per
assicurare uno adeguato controllo del diabete mellito.
Ulteriori studi di farmacocinetica: il topiramato non altera l’esposizione all’amitriptilina. Tuttavia, il
topiramato aumenta del 20% l’esposizione al metabolita attivo dell’amitriptilina, la nortriptilina. La rilevanza
clinica di questo dato non è nota.
Il topiramato non altera l’esposizione all’aloperidolo. Tuttavia, il topiramato aumenta del 31% l’esposizione
al metabolita attivo ridotto dell’aloperidolo. La rilevanza clinica di questo dato non è nota.
Gli studi di interazione farmacocinetica hanno indicato che il topiramato influenza la farmacocinetica del
diltiazem come pure la farmacocinetica dei metaboliti del diltiazem. Il diltiazem aumenta i livelli plasmatici
del topiramato.
Una dose giornaliera di topiramato da 100 mg non influenza la farmacocinetica della flunarizina.
Non esistono interazioni farmacocinetiche tra topiramato e propranololo, diidroergotamina o pizotifene.
Il topiramato non altera la farmacocinetica del sumatriptan (per via orale o sottocutanea).
Interazioni potenziali non ancora studiate:
Il topiramato inibisce l’enzima CYP 2C19 e può influenzare altri principi attivi metabolizzati da questo
enzima come diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo. Tuttavia questa possibile
interazione non è stata studiata.
L’assunzione simultanea di inibitori dell’anidrasi carbonica (per es. sultiame, zonisamide) e topiramato non è
stata esaminata negli studi clinici. L’associazione di questi farmaci può aumentare gli effetti collaterali
dovuti all’inibizione dell’anidrasi carbonica.
4.6
Gravidanza e allattamento
Gravidanza
In seguito all’uso di alcuni farmaci antiepilettici è stato osservato durante il primo trimestre di gravidanza un
aumento della frequenza di malformazioni (malformazioni dell’estremità distale e cranio-facciali,
insufficienza cardiaca).
I trattamenti con farmaci in associazione aumentano il rischio di malformazioni, ed è pertanto importante
ricorrere alla monoterapia, quando possibile.
Il topiramato ha mostrato effetto teratogeno nelle specie studiate (topo, ratto e coniglio). Nel ratto il
topiramato attraversa la barriera placentare.
Deve essere fornita consulenza specialistica alle donne che sospettano una gravidanza e a quelle in età fertile.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace.
La necessità di un trattamento antiepilettico deve essere riconsiderata quando una donna desidera pianificare
una maternità.
Indicazione per l’epilessia
Non esistono dati provenienti da studi sull’uso di Topiramato ratiopharm in donne gravide. Tuttavia,
Topiramato ratiopharm deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale
rischio.
Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di ipospadia in bambini maschi esposti al topiramato
durante la gravidanza, sia in monoterapia o in terapia aggiuntiva con altri farmaci antiepilettici. Non è stato
stabilito se esista un relazione causale con il topiramato.
Tuttavia, l’alterazione o l’interruzione della profilassi dell’epilessia comporterebbe un considerevole rischio
per la madre come per il feto, che probabilmente è superiore al rischio di malformazioni. Di conseguenza,
durante la gravidanza i farmaci antiepilettici devono essere prescritti tenendo in considerazione di quanto
sopra.
Indicazione per profilassi dell’emicrania
Trattamento per la profilassi dell’emicrania: Topiramato ratiopharm è controindicato in gravidanza e nelle
donne in età fertile che non usino efficaci metodi contraccettivi (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Il topiramato viene escreto nel latte materno umano. Limitate osservazioni indicano un rapporto plasma-latte
di 1:1. Pertanto è importante soppesare l’importanza dell’allattamento per il bambino e la necessità del
farmaco per la madre.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Topiramato ratiopharm compromette la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.
Il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può quindi indurre sonnolenza, vertigini ed altri sintomi
correlati, che possono conseguentemente alterare lo stato di attenzione in attività motorie che richiedono
un’elevata vigilanza. Ciò deve essere tenuto in considerazione per esempio durante la guida o l’uso di
macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Il profilo degli effetti indesiderati del topiramato si basa sui dati relativi a 1800 soggetti di studi clinici.
Molto comune ≥ 1/10
Comune ≥ 1/100 ma < 1/10
Non comune ≥ 1/1000 ma < 1/100
Raro ≥ 1/10.000 ma < 1/1000
Classificazione
sistemica organica
secondo MedRA
Patologie
sistemiche e
condizioni relative
alla sede di
somministrazione
Disturbi del
metabolismo e della
nutrizione
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Disturbi psichiatrici
Molto comune
Comune
Vertigini,spossatezza,
sonnolenza,
nervosismo, cefalea,
nausea
Dolore osseo, reazioni
allergiche, insonnia
Perdita di peso
Acidosi metabolica
Difficoltà di
Anemia, epistassi, porpora,
leucopenia, trombocitopenia
Apatia, astenia, euforia, labilità
Non comune
Raro
Neutropenia
Allucinazioni,
memoria, anoressia,
confusione e
rallentamento
psicomotorio,
depressione, disturbi
di concentrazione,
ansia
Patologie
respiratorie,
toraciche e
mediastiniche
Patologie
gastrointestinali
Patologie della cute e
del tessuto
sottocutaneo
Patologie renali e
urinarie
Patologie del sistema
nervoso
emotiva, agitazione, problemi
cognitivi, diminuzione della
libido, reazioni aggressive,
psicosi o sintomi psicotici
Dispnea
Stipsi, dolore addominale
Alopecia
Atassia, parestesia,
disturbi del
linguaggio, afasia
Incontinenza urinaria,
nefrolitiasi
Tremore, coordinazione
anomala, andatura anomala,
nistagmo, alterazione del gusto
Patologie epatobiliari
Patologie dell’occhio
Patologie
dell’apparato
riproduttivo e della
mammella
disturbi di
personalità,
ideazione suicidaria,
tentativi di suicidio
Diarrea, vomito e
secchezza delle fauci
Follicolite e prurito
Ipocinesia, stupore
Aumento dei
valori degli
enzimi epatici
Diplopia, visione
anomala
Miopia acuta e
glaucoma ad
angolo chiuso
secondario,
dolore oculare
Disturbi mestruali, impotenza
Nei pazienti trattati con il topiramato in terapia aggiuntiva è stato riportato circa 1 caso di eventi
tromboembolici per 100 pazienti/anno. Di questi, la maggioranza era stata trattata per più di sei mesi e
presentava più di un fattore di rischio. Non è stato possibile definire una relazione di causalità con il
topiramato.
Poiché il topiramato è stato frequentemente co-somministrato con altri farmaci antiepilettici, è difficile
determinare quali agenti, se presenti, sono associati alla comparsa di effetti avversi.
Dal punto di vista qualitativo, il tipo di eventi avversi osservato negli studi in monoterapia era generalmente
simile a quello osservato negli studi clinici in terapia aggiuntiva. Fanno eccezione la parestesia e la
spossatezza, in quanto questi eventi avversi sono stati riportati con tassi di incidenza simili o minori negli
studi in monoterapia. Negli studi clinici in doppio-cieco, gli eventi avversi clinicamente rilevanti con
un’incidenza maggiore o uguale al 10% nei pazienti adulti trattati con il topiramato comprendevano:
parestesia, cefalea, spossatezza, vertigini, sonnolenza, calo ponderale, nausea e anoressia.
Nell’esperienza post-marketing in pazienti trattati con topiramato, sono stati segnalati rari casi di aumento
dei valori degli enzimi epatici ed acidosi metabolica e segnalazioni isolate di epatite ed insufficienza epatica,
come pure convulsioni dopo la sospensione del topiramato (anche nei pazienti senza anamnesi di epilessia). I
dati degli studi clinici indicano che il topiramato è stato associato ad una diminuzione media di 4 mmol/l dei
livelli sierici di bicarbonato (vedere anche paragrafo 4.4). Nel corso della terapia con topiramato raramente è
stata riportata oligoidrosi, talvolta accompagnata da sintomi di febbre e vampate. La maggioranza di queste
segnalazioni riguardava i bambini. Gli eventi correlati al suicidio sono stati riportati infrequentemente
(vedere paragrafo 4.4).
Sono stati segnalati anche casi isolati di cute bollosa e reazioni a livello delle mucose (inclusi eritema
multiforme, pemfigo, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica). La maggioranza di queste
segnalazioni riguardava pazienti che assumevano altri medicinali associati alla possibile comparsa di cute
bollosa e reazioni a livello delle mucose.
Nei pazienti trattati con topiramato sono stati segnalati rari casi di miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso
secondario (vedere anche paragrafo 4.4). I sintomi includono anche insorgenza acuta di riduzione
dell’acutezza visiva e/o dolore oculare solitamente entro 1 mese dall’inizio della terapia con il topiramato.
Questi eventi hanno interessato sia i pazienti pediatrici che gli adulti.
Dai dati relativi all’uso del farmaco dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi rarissimi di cecità
transitoria. Tuttavia, non è stata stabilita una relazione di causalità con il trattamento.
Negli studi clinici in doppio-cieco sull’emicrania, l’incidenza degli effetti collaterali correlati alla dose è
stata in generale minore di quella osservata negli studi sull’epilessia, poiché gli studi sull’emicrania
utilizzano dosaggi inferiori.
4.9
Sovradosaggio
Segni e sintomi
Sono stati riportati casi di sovradosaggio con topiramato. I segni e i sintomi comprendono sonnolenza,
disturbi del linguaggio, visione offuscata, diplopia, compromissione dell’attività mentale, letargia,
coordinazione anomala, stupore, ipotensione, dolore addominale, agitazione, vertigini, depressione e attacchi
epilettici. Le conseguenze cliniche non sono state gravi nella maggioranza dei casi, ma sono stati segnalati
casi di decesso a seguito di sovradosaggio da farmaci multipli, incluso il topiramato.
Il sovradosaggio di topiramato può causare una grave acidosi metabolica (vedere paragrafo 4.4).
Un paziente che aveva ingerito una dose stimata tra i 96 e i 110 g di topiramato è stato ricoverato in ospedale
in stato di coma che si è protratto per 20-24 ore, seguito da completo recupero dopo 3-4 giorni.
Trattamento
Il trattamento deve prevedere l’impiego di terapie di supporto adeguate. Il principio attivo non assorbito deve
essere rimosso dal tratto gastrointestinale mediante lavanda gastrica o carbone attivo, se considerato di utilità
dal punto di vista clinico. L’emodialisi si è dimostrata efficace nel rimuovere il topiramato dall’organismo. Il
paziente deve essere ben idratato.
5.
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri antiepilettici, Preparati antiemicranici.
Codice ATC: N03AX11
Il topiramato è classificato come monosaccaride sulfamato sostituto. Sono state identificate tre proprietà
farmacologiche del topiramato che possono contribuire all’attività anticonvulsivante del farmaco.
Il topiramato riduce la frequenza alla quale si determinano i potenziali di azione quando i neuroni sono
sottoposti a depolarizzazione protratta, indicativa di un blocco stato-dipendente dei canali di sodio sensibili
al voltaggio.
Il topiramato potenzia l’attività del GABA su alcuni recettori GABA-ergici. Il topiramato antagonizza
debolmente l’attività eccitatoria del glutammato nel sottotipo kainato/AMPA dei recettori del glutammato,
ma non ha effetto apparente sull’attività dell’N-metil-D-aspartato (NMDA) a livello del sottotipo NMDA dei
recettori.
Inoltre, il topiramato inibisce alcuni isoenzimi dell’anidrasi carbonica. Questo effetto però non è ritenuto una
componente significativa dell’attività antiepilettica del topiramato.
L’efficacia del topiramato nella profilassi dell’emicrania è stata valutata in due studi clinici multicentrici,
randomizzati, in doppio-cieco, controllati verso placebo a gruppi paralleli. I risultati combinati di questi studi
che prevedevano dosi di topiramato pari a 50 mg/die (N=233), 100 (N=244) e 200 mg/die (N=228) hanno
evidenziato una riduzione media percentuale dell’endpoint di efficacia primario, cioè la percentuale media
mensile di presenza di emicrania, rispettivamente di 35%, 51% e 49%, contro il 21% del gruppo trattato con
placebo (N=229). Le dosi di topiramato da 100 e 200 mg/die si sono rivelate statisticamente superiori al
placebo, mentre le differenze rilevate per la dose da 50 mg/die non sono apparse statisticamente significative
rispetto al placebo. Il 27% dei pazienti che assumeva topiramato alla dose di 100 mg/die ha raggiunto una
riduzione nella frequenza dell’emicrania pari almeno al 75% (11% per il placebo), mentre il 52% dei pazienti
ha raggiunto una riduzione della frequenza degli attacchi emicranici di almeno il 50% (23% per il placebo).
In un terzo studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli, si è osservato che la
frequenza mensile dei periodi con emicrania (che rappresentava l’endpoint primario) è diminuita di -0,8
periodi/mese rispetto al periodo base con il placebo. La riduzione ottenuta con il topiramato alla dose di 100
mg/die è stata di –1,6 periodi/mese, mentre con topiramato alla dose di 200 mg/die la riduzione era di -1,1
periodi/mese. Queste differenze non si sono rivelate statisticamente significative.
In un ulteriore studio supplementare, l’analisi dell’efficacia primaria non ha evidenziato differenze
statisticamente significative tra la dose target di topiramato da 200 mg e il placebo (variazione della
percentuale mensile di episodi di emicrania vs il valore basale).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il topiramato viene assorbito rapidamente. Dopo somministrazione orale di 400 mg, la Cmax si raggiunge
dopo circa 2 ore. Il topiramato ha una farmacocinetica lineare, con un aumento proporzionale alla dose della
concentrazione plasmatica nell’intervallo di dosaggio testato pari a 200-800 mg/die.
Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione per via endovenosa. Sulla base del recupero della
radioattività nelle urine, l’assorbimento medio raggiungibile con una dose di 100 mg di topiramato marcato
con 14C è almeno dell’81%. In base ai dati relativi alle urine, la biodisponibilità stimata è di circa il 50%. Il
cibo non ha effetti clinici significativi sul topiramato. La variabilità cinetica è del 25-35%. La concentrazione
plasmatica massima (Cmax) osservata in volontari sani dopo dose ripetuta di 100 mg due volte al giorno è di
circa 7 μg/ml.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio apparente è stato valutato in 0,55-0,8 l/kg. Esiste una differenza tra i sessi
nel volume di distribuzione, i cui valori per le femmine sono all’incirca pari al 50% di quelli nei maschi. Il
topiramato si lega agli eritrociti ma il legame è molto probabilmente saturabile a concentrazioni pari a 3-10
µg/ml. La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 13-17%. Non vi sono informazioni
riguardo la distribuzione nel fluido cerebrospinale.
Metabolismo
Il topiramato viene moderatamente metabolizzato (circa il 20%) nei volontari sani. Dopo somministrazione
simultanea di antiepilettici noti come induttori enzimatici, il metabolismo può aumentare fino al 50%. Sono
stati isolati sei metaboliti, caratterizzati e identificati nel plasma, nelle urine e nelle feci umane.
Eliminazione
La clearance renale è pari a circa 18 ml/min. Questo valore è assai inferiore a quello atteso, ed indica un
riassorbimento tubolare del topiramato. Generalmente, dopo somministrazione orale, la clearance plasmatica
è pari a 20 - 30 ml/min. La più importante via di eliminazione del topiramato e dei suoi metaboliti è la via
renale.
Dopo somministrazioni ripetute di dosi pari a 50 mg e 100 mg di topiramato due volte al giorno, il valore
medio dell’emivita è di circa 21 ore. I pazienti con funzionalità renale normale richiedono 4 - 8 giorni per
raggiungere lo stato stazionario delle concentrazioni plasmatiche, mentre nei pazienti con compromissione
renale da moderata a grave possono essere necessari 10 - 15 giorni di trattamento. La clearance plasmatica e
renale del topiramato è ridotta nei pazienti con alterata funzionalità renale.
Gruppi speciali di pazienti
Compromissione renale:
Rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina > 70 mg/min), la clearance
del topiramato risultava ridotta del 42 % nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità renale
(clearance della creatinina 30-69 ml/min) e del 54% nei pazienti con grave compromissione della
funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min). In alcuni pazienti con funzionalità renale
gravemente compromessa, la riduzione della clearance può essere maggiore. In generale, nei pazienti con
compromissione moderata o grave della funzionalità renale si raccomanda l’impiego di metà del dosaggio
giornaliero abitualmente adottato.
Compromissione epatica:
La clearance plasmatica del topiramato è ridotta del 20-30% nei pazienti con compromissione moderata o
grave della funzionalità epatica.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicità generale, è stata identificata tossicità indotta dal topiramato a livello di organi quali lo
stomaco, i reni, la vescica e il sangue (anemia). La tossicità è risultata evidente negli animali ad esposizioni
sistemiche inferiori a quelle attese nei pazienti trattati con i dosaggi raccomandati. La rilevanza clinica di
questo riscontro non è nota, ma non può essere esclusa.
Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il topiramato è teratogeno nelle specie studiate (topo,
ratto e coniglio), a livelli di esposizione sistemica inferiori a quelli attesi in pazienti trattati con i dosaggi
raccomandati. Il rischio per l’uomo non è noto, ma non può essere escluso.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
lattosio monoidrato
amido pregelatinizzato (di mais)
cellulosa microcristallina silicizzata
cellulosa microcristallina
sodio amido glicolato (tipo a)
magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Topiramato ratiopharm 25 compresse rivestite con film
Opadry II bianco contenente:
ipromellosa
polidestrosio
triacetina/glicerolo triacetato
macrogol 8000
titanio diossido (E 171)
Topiramato ratiopharm 50 mg compresse rivestite con film
Opadry II giallo chiaro contenente:
ipromellosa
polidestrosio
triacetina/glicerolo triacetato
macrogol 8000
titanio diossido (E 171)
ossido di ferro giallo (E 172)
Topiramato ratiopharm 100 mg compresse rivestite con film
Opadry II giallo contenente:
ipromellosa
polidestrosio
triacetina/glicerolo triacetato
macrogol 8000
titanio diossido (E 171)
ossido di ferro giallo (E 172)
Topiramato ratiopharm 200 mg compresse rivestite con film
Opadry II marrone contenente:
ipromellosa
polidestrosio
triacetina/glicerolo triacetato
macrogol 8000
titanio diossido (E 171)
ossido di ferro giallo (E 172)
ossido di ferro rosso (E 172)
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Blister Alluminio PVC/PE/PVDC:
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nel contenitore originale per
proteggere il prodotto dall’umidità.
Flacone HDPE:
Tenere il contenitore ben chiuso, per tenerlo al riparo dall’umidità.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Blister Alluminio PVC/PE/PVDC e flacone in HDPE con tappo in polipropilene contenente un essiccante
(gel di silice 122).
Dimensione delle confezioni:
Topiramato ratiopharm 25 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 200 compresse
rivestite con film
Topiramato ratiopharm 50 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 compresse
rivestite con film
Topiramato ratiopharm 100 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 compresse
rivestite con film
Topiramato ratiopharm 200 mg compresse rivestite con film: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 compresse rivestite
con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse, 3 - 89079 Ulm (Germania)
Rappresentante legale per l’Italia
ratiopharm Italia Srl V.le Monza 270 - 20128 Milano (Italia)
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Topiramato ratiopharm 25 mg; 60 compresse rivestite con film: AIC 037284041
Topiramato ratiopharm 50 mg; 60 compresse rivestite con film: AIC 037284080
Topiramato ratiopharm 100 mg; 60 compresse rivestite con film: AIC 037284130
Topiramato ratiopharm 200 mg; 60 compresse rivestite con film: AIC 037284193
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Determinazione AIFA n. 1397 del 19/01/2009 - GU n. 262 del 10/11/2009 Suppl. ordinario n. 205
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Settembre 2009