allegato i riassunto delle caratteristiche del prodotto

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Remicade 100 mg polvere per soluzione concentrata per infusione endovenosa.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino di Remicade contiene 100 mg di infliximab, un anticorpo monoclonale chimerico
IgG1 ottenuto da una linea cellulare ricombinante riprodotta in coltura attraverso perfusione continua.
Dopo ricostituzione, ogni ml contiene 10 mg di infliximab.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3.
FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione concentrata per infusione endovenosa.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Artrite reumatoide:
Remicade, in associazione con metotrexato, è indicato per:
la riduzione dei segni e dei sintomi e il miglioramento della funzionalità in:
• pazienti con malattia in fase attiva quando la risposta ai farmaci che modificano la malattia,
incluso il metotrexato, sia stata inadeguata.
• pazienti con malattia grave, in fase attiva e progressiva non trattata precedentemente con
metotrexato o altri DMARDs.
In questa popolazione di pazienti è stato dimostrato, mediante valutazione radiografica, un
rallentamento della progressione del danno articolare (vedere paragrafo 5.1).
Malattia di Crohn:
Remicade è indicato per:
•
il trattamento della malattia di Crohn in fase attiva, di grado grave, in pazienti che non abbiano
risposto nonostante un trattamento completo ed adeguato con corticosteroidi e
immunosoppressori; o in pazienti che non tollerano o che presentano controindicazioni mediche
per le suddette terapie.
•
il trattamento della malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva, in pazienti che non abbiano
risposto nonostante un corso di terapia completo ed adeguato con trattamento convenzionale
(inclusi antibiotici, drenaggio e terapia immunosoppressiva).
Spondilite anchilosante:
Remicade è indicato per:
trattamento della spondilite anchilosante in pazienti che presentano gravi sintomi assiali, elevate
concentrazioni seriche dei marker dell’attività infiammatoria e che non hanno risposto in modo
adeguato alle terapie convenzionali.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Remicade è indicato per la somministrazione per via endovenosa in pazienti adulti; il suo impiego in
soggetti da 0 a 17 anni non è stato studiato.
Il trattamento con Remicade deve essere somministrato sotto il controllo e il monitoraggio di medici
specialisti esperti nella gestione dell’artrite reumatoide, delle malattie infiammatorie croniche
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intestinali, o della spondilite anchilosante. Ai pazienti trattati con Remicade, deve essere consegnato il
foglio illustrativo e la Scheda di Allerta per il paziente.
Il tempo di infusione raccomandato è di 2 ore.Tutti i pazienti trattati con Remicade devono essere
tenuti sotto osservazione per almeno 1-2 ore dopo l’infusione per accertare reazioni acute correlate
all’infusione. Deve essere tenuto a disposizione un equipaggiamento d’emergenza, quale adrenalina,
antistaminici, corticosteroidi ed un ventilatore artificiale. I pazienti possono essere pretrattati con ad
esempio un antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo e la velocità di infusione può essere
rallentata per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione, specialmente se le reazioni correlate
all’infusione si sono già verificate in precedenza (vedere paragrafo 4.4).
Durante il trattamento con Remicade, deve essere ottimizzato l’uso di altre terapie concomitanti quali
ad esempio corticosteroidi ed immunosopressori.
Artrite reumatoide
Una infusione endovenosa di 3 mg/kg, della durata di 2 ore, seguita da infusioni supplementari di
3 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, quindi ogni 8 settimane. Remicade deve essere
somministrato in concomitanza con metotrexato.
I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene raggiunta solitamente entro 12 settimane
dall’inizio del trattamento. E’ necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che
non mostrano evidenza di beneficio terapeutico entro questo periodo di tempo.
Malattia di Crohn in fase attiva, di grado grave
5 mg/kg somministrati in infusione endovenosa della durata di 2 ore. I dati disponibili non supportano
un ulteriore trattamento con infliximab nei pazienti non responders entro 2 settimane dalla prima
infusione. Nei pazienti responders, le soluzioni alternative per un trattamento continuo sono:
•
•
Mantenimento: infusioni supplementari di 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 dopo la prima dose,
seguite da infusioni ripetute ogni 8 settimane o
Risomministrazione: una infusione di 5 mg/kg se i segni e i sintomi della malattia persistono
(vedere sotto “Risomministrazione” e il paragrafo 4.4).
Malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva
Una infusione iniziale di 5 mg/kg della durata di 2 ore seguita da infusioni supplementari di 5 mg/kg
alla settimana 2 e 6 dalla prima infusione. Se un paziente non risponde dopo queste 3 dosi, non gli si
deve somministrare nessun ulteriore trattamento con infliximab.
Nei pazienti responders, le soluzioni alternative per un trattamento continuo sono:
•
•
Infusioni supplementari di 5 mg/kg ogni 8 settimane o
Risomministrazione se i segni e i sintomi della malattia persistono, seguita da infusioni di
5 mg/kg ogni 8 settimane (vedere sotto “Risomministrazione” e il paragrafo 4.4).
Nella malattia di Crohn, l’esperienza di risomministrazione, se i segni e i sintomi della malattia
persistono, è limitata e non sono disponibili dati comparativi di rischio/beneficio delle soluzioni
alternative per un trattamento continuo.
Spondilite anchilosante
Una infusione endovenosa di 5 mg/kg della durata di 2 ore seguita da infusioni supplementari di
5 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, poi ripetute dopo un tempo che può variare dalle 6
alle 8 settimane. Se un paziente non risponde entro 6 settimane (cioè dopo 2 dosi), non gli si deve
somministrare nessun ulteriore trattamento.
Risomministrazione per la malattia di Crohn e l'artrite reumatoide
Se i segni e i sintomi della malattia si ripresentano, Remicade può essere somministrato nuovamente
entro 16 settimane dall’ultima infusione. La somministrazione di Remicade ripetuta 2-4 anni dopo
l’infusione precedente, senza ulteriori somministrazioni del farmaco, è stata associata a un fenomeno di
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ipersensibilità ritardata in un numero significativo di pazienti con malattia di Crohn (vedere il
paragrafo 4.4 e il paragrafo 4.8: “Ipersensibilità ritardata”). Non è noto il rischio di ipersensibilità
ritardata a seguito di risomministrazione dopo un intervallo compreso tra 16 settimane e 2 anni
dall'ultima somministrazione del farmaco. Pertanto, la risomministrazione non può essere
raccomandata dopo un periodo superiore alle 16 settimane trascorso senza somministrazione del
farmaco. Questo vale sia per i pazienti affetti da malattia di Crohn che per i pazienti affetti da Artrite
reumatoide.
Risomministrazione per la spondilite anchilosante
Non sono state stabilite la tollerabilità e l’efficacia delle risomministrazioni diverse da quelle effettuate
con un intervallo da 6 a 8 settimane.
Per le istruzioni sulla preparazione e somministrazione si rimanda al paragrafo 6.6.
4.3
Controindicazioni
Pazienti con tubercolosi o altre infezioni gravi quali sepsi, ascessi, e infezioni opportunistiche (vedere
il paragrafo 4.4).
Pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a grave (Classe III/IV NYHA - New York Heart
Association -) (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).
Remicade non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità all’infliximab (vedere il
paragrafo 4.8), ad altre proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Reazioni all’infusione e ipersensibilità
Infliximab è stato associato a reazioni acute correlate all’infusione, che includono shock anafilattico e
reazioni da ipersensibilità ritardata (vedere il paragrafo 4.8: “Effetti indesiderati”).
Reazioni acute all’infusione incluse reazioni anafilattiche di tipo immediato si possono verificare
durante (entro secondi) o entro poche ore seguenti l’infusione. Se si verificano reazioni acute
all’infusione, l’infusione deve essere interrotta immediatamente. Deve essere tenuto a disposizione un
equipaggiamento d’emergenza, quale adrenalina, antistaminici, corticosteroidi ed un ventilatore
artificiale. I pazienti possono essere pretrattati, ad es., con un antistaminico, idrocortisone e/o
paracetamolo per prevenire gli effetti lievi e transitori.
Si possono sviluppare anticorpi contro l’infliximab e sono stati associati ad una maggiore frequenza di
reazioni all’infusione. Una bassa percentuale di reazioni all’infusione era rappresentata da gravi
reazioni allergiche. Nei pazienti con malattia di Crohn, è stata inoltre osservata un’associazione tra lo
sviluppo di anticorpi contro infliximab e una riduzione della risposta. La somministrazione
concomitante di immunomodulatori è stata associata ad una minore incidenza di anticorpi contro
infliximab e ad una riduzione della frequenza delle reazioni all’infusione. L’effetto di una terapia
immunomodulatoria concomitante era più intenso nei pazienti trattati episodicamente che in pazienti
soggetti alla terapia di mantenimento. I pazienti che abbiano sospeso la terapia con gli
immunosoppressori prima o durante il trattamento con Remicade, presentano un maggiore rischio di
sviluppare questi anticorpi. Gli anticorpi contro infliximab non possono essere sempre rilevati nei
campioni di siero. Se si verificano reazioni gravi, deve essere approntato un trattamento sintomatico e
non devono essere somministrate ulteriori infusioni di Remicade (vedere il paragrafo 4.8.
“Immunogenicità”).
Una reazione di ipersensibilità ritardata è stata osservata in un significativo numero di pazienti con
malattia di Crohn (25%) ritrattati con infliximab dopo un periodo di 2-4 anni trascorso senza
trattamento. I segni e i sintomi includevano mialgie e/o artralgie con febbre e/o esantema entro
12 giorni dopo il ritrattamento. In alcuni pazienti si sono verificati anche prurito, edema del viso, alle
mani o labiale, disfagia, orticaria, mal di gola e/o cefalea. Occorre informare i pazienti di contattare
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immediatamente il medico in caso si manifestasse un evento avverso indesiderato di tipo ritardato
(vedere il paragrafo 4.8: “Ipersensibilità ritardata”). Se i pazienti vengono ritrattati dopo un periodo
prolungato, devono essere strettamente controllati per verificare la comparsa di segni e sintomi di
ipersensibilità ritardata.
Infezioni
Durante e dopo il trattamento con Remicade i pazienti devono essere strettamente monitorati per le
infezioni tra cui la tubercolosi. Poiché l’eliminazione di infliximab può richiedere fino a sei mesi, il
monitoraggio deve continuare durante questo periodo. L’ulteriore trattamento con Remicade non deve
essere somministrato qualora un paziente sviluppi infezioni gravi o sepsi.
Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie
cellulari. Dati sperimentali dimostrano che il TNFα è essenziale per la risoluzione delle infezioni
intracellulari. L’esperienza clinica dimostra che le difese immunitarie dell’ospite sono compromesse in
alcuni pazienti trattati con infliximab. Va evidenziato che la soppressione del TNFα può anche
mascherare i sintomi di un’infezione quali la febbre.
In pazienti trattati con infliximab sono state segnalate infezioni opportunistiche ed altre infezioni
inclusa la sepsi; alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale.
In pazienti trattati con Remicade, sono stati segnalati casi di tubercolosi attiva, compresi tubercolosi
miliare e casi di tubercolosi con localizzazione extrapolmonare. Alcuni di questi casi hanno avuto esito
fatale.
Prima di iniziare il trattamento con Remicade, tutti i pazienti devono essere valutati per tubercolosi sia
attiva che inattiva (‘latente’). Questa valutazione deve includere una dettagliata anamnesi che
comprenda una storia personale di tubercolosi o un possibile precedente contatto con una fonte di
contagio di tubercolosi e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. In tutti i pazienti
devono essere effettuati appropriati test diagnostici quali ad esempio test cutanei della tubercolina e
radiografia del torace (possono essere utilizzate linee guida locali). Si raccomanda che l’effettuazione
di questi test venga riportata sulla Scheda di Allerta per il paziente. Si ricorda ai medici prescrittori il
rischio di falsi negativi del test della tubercolina in particolare in pazienti gravemente ammalati o
immunocompromessi.
Qualora sia diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Remicade non deve essere iniziata.
(vedere paragrafo 4.3)
Qualora fosse diagnosticata una tubercolosi inattiva (‘latente’), prima di iniziare la terapia con
Remicade deve essere iniziata una terapia di profilassi anti tubercolare in accordo alle linee guida
locali. In queste condizioni, deve essere valutato molto attentamente il rapporto rischio / beneficio per
il paziente.
I pazienti con malattia di Crohn fistolizzante con fistole acute suppurative non devono iniziare la
terapia con Remicade finchè non sia stata esclusa una sorgente di possibile infezione, e piu`
specificatamente ascessi (vedere il paragrafo 4.3).
Tutti i pazienti devono essere informati di richiedere il consiglio del medico se durante o dopo il
trattamento con Remicade appaiono segni / sintomi suggestivi di tubercolosi (es. tosse persistente,
deperimento / perdita di peso, febbricola).
Somministrazione concomitante di un inibitore TNF-alfa e anakinra
La somministrazione concomitante di etanercept (un altro agente inibitore del TNFα) e anakinra (un
antagonista del recettore umano di interleuchina-1, ricombinante, non glicosilato) è stata associata con
un aumento del rischio di infezioni gravi, di neutropenia e nessun beneficio supplementare rispetto alla
somministrazione di questi farmaci singolarmente.
Non sono state stabilite la tollerabilità e l’efficacia di anakinra utilizzata in combinazione con
infliximab. Perciò la somministrazione combinata di infliximab e anakinra non è raccomandata.
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Vaccinazioni
Non ci sono dati disponibili sulla risposta a vaccinazioni con vaccini vivi o sulla trasmissione
secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti sottoposti a terapia con anti-TNF. Si raccomanda di
non somministrare contemporaneamente vaccini vivi.
Reazioni autoimmuni
La relativa deficienza del TNFα provocata dalla terapia anti-TNF, può portare all’avvio di un processo
autoimmune. Qualora un paziente presenti sintomi predittivi di una sindrome simil-lupus in seguito al
trattamento con Remicade e risulti positivo per gli anticorpi anti-DNA a doppia elica, non deve essere
somministrato l’ulteriore trattamento con Remicade (vedere paragrafo 4.8: “Anticorpi antinucleari
(ANA)/Anticorpi anti-DNA a doppia elica (dsDNA)”).
Effetti a livello neurologico
Infliximab e gli altri agenti inibitori del TNFα sono stati associati in rari casi a neurite ottica,
convulsioni e comparsa o esacerbazione di sintomi clinici e/o delle evidenze radiografiche di patologie
demielinizzanti inclusa la sclerosi multipla. In pazienti con patologie demielinizzanti del sistema
nervoso centrale preesistenti o di recente manifestazione, i benefici ed i rischi del trattamento devono
essere valutati con attenzione prima di iniziare la terapia con Remicade.
Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative
Non è noto se il trattamento con infliximab possa aumentare il rischio di sviluppare queste patologie
(vedere paragrafo 4.8).
Insufficienza cardiaca
Remicade deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II
NYHA). I pazienti devono essere strettamente controllati e il trattamento con Remicade deve essere
interrotto nei pazienti che presentano nuovi sintomi od un peggioramento dei sintomi dell’insufficienza
cardiaca (vedere paragrafo 4.3 e 4.8).
Altri
Il trattamento con Remicade in soggetti da 0 a 17 anni con artrite reumatoide o malattia di Crohn non è
stato studiato. Finché non saranno disponibili dati di efficacia e tollerabilità in tale fascia di età, questo
trattamento deve essere evitato.
La farmacocinetica di infliximab nei pazienti anziani non è stata studiata. Non sono stati condotti studi
nei pazienti con malattie epatiche o renali (vedere il paragrafo 5.2).
Sono disponibili dati preclinici insufficienti per trarre conclusioni sugli effetti di infliximab sulla
fertilità e sulla funzione riproduttiva generale (vedere paragrafo 5.3).
L'esperienza sull'uso di Remicade in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico è limitata. La lunga
emivita di eliminazione di infliximab deve essere considerata allorché si pianifichi un intervento
chirurgico. Un paziente che richiede un intervento mentre è sottoposto a trattamento con Remicade,
deve essere strettamente monitorato per l’aumentato rischio di infezioni e devono essere prese in
considerazione appropriate misure.
L'esperienza sull'uso di Remicade in pazienti che sono stati sottoposti ad artroprotesi è limitata.
Il trattamento di pazienti con stenosi intestinale secondaria alla malattia di Crohn non è raccomandato
fino a quando non sia stato stabilito il rapporto rischio/beneficio in questa tipologia di pazienti.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Ci sono indicazioni che l'uso concomitante di metotrexato e altri immunomodulatori in pazienti affetti
da artrite reumatoide e malattia di Crohn riduca la formazione di anticorpi contro l'infliximab ed
aumenti le concentrazioni plasmatiche di infliximab. Tuttavia i risultati non sono certi a causa dei limiti
dei metodi utilizzati per il dosaggio di infliximab e degli anticorpi contro infliximab nel siero. Non
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sembra che i corticosteroidi alterino la farmacocinetica di infliximab in modo clinicamente rilevante.
Non si sa nulla in merito a possibili interazioni fra infliximab ed altri principi attivi.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione di infliximab in gravidanza. A causa
dell’inibizione del TNFα, infliximab somministrato durante la gravidanza potrebbe alterare le normali
risposte immunitarie del neonato. Negli studi di tossicità sullo sviluppo condotti nel topo, utilizzando
un anticorpo analogo che inibisce selettivamente la funzionalità del TNFα, del topo, non è stata
riscontrata né alterazione della tossicità materna, né embriotossicità, né teratogenicità (vedere il
paragrafo 5.3).
La somministrazione di infliximab non è raccomandata durante la gravidanza.
Le donne in età fertile devono ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento
con Remicade e continuarne l’uso per almeno 6 mesi dopo l’ultima somministrazione.
Non è noto se infliximab venga escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione.
Poiché le immunoglobuline umane vengono escrete nel latte materno, le donne non devono allattare
per almeno 6 mesi dopo il trattamento con Remicade.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine
Non sono stati eseguiti studi per valutare gli effetti sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Negli studi clinici condotti con infliximab le reazioni avverse (ADR) sono state osservate in circa il
60 % dei pazienti trattati con infliximab e nel 40 % dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni
avverse, elencate nella Tabella 1, sono basate sull’esperienza degli studi clinici. Nell’ambito delle
classi, suddivise per sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza
utilizzando le seguenti categorie: comune > 1/100, < 1/10; non comune > 1/1000, < 1/100; raro
> 1/10000, < 1/1000. Le ADR più frequentemente riportate sono state le reazioni correlate
all’infusione. Le reazioni correlate all’infusione (dispnea, orticaria e cefalea) sono state le cause più
comuni che hanno determinato la sospensione del trattamento.
Tabella 1
Effetti Indesiderati negli Studi Clinici
Infezioni e infestazioni
Comune: Infezione virale (es. influenza, infezioni da herpes)
Non comune: Ascessi, cellulite, moniliasi, sepsi, infezioni batteriche,
tubercolosi, infezioni fungine, orzaiolo
Alterazioni del sangue e sistema
linfatico
Non comune: Anemia, leucopenia, linfoadenopatia, linfocitosi, linfopenia,
neutropenia, trombocitopenia
Alterazioni del sistema immunitario
Comune: Reazioni simili alla malattia da siero
Non comune: Sindrome simil-lupus, reazioni allergiche delle vie respiratorie,
reazioni anafilattiche
Disturbi psichiatrici
Non comune: Depressione, confusione, ansia, amnesia, apatia, nervosismo,
sonnolenza, insonnia
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Alterazioni del sistema nervoso
Comune:
Cefalea, vertigini/capogiri
Non comune:
Accentuazione di patologie demielinizzanti suggestive di
Raro: sclerosi multipla
Meningite
Disturbi oculari
Non comune: Congiuntivite, endoftalmite, cheratocongiuntivite, edema
perioculare
Alterazioni cardiache
Non comune: Sincope, bradicardia, palpitazioni, cianosi, aritmia,
peggioramento dell’insufficienza cardiaca
Tachicardia
Raro:
Alterazioni del sistema vascolare
Comune: Rossore
Non comune: Ecchimosi/ematoma, vampate di calore, ipertensione,
ipotensione, petecchie, tromboflebite, vasospasmo, ischemia
periferica
Raro: Insufficienza circolatoria
Alterazioni dell’apparato respiratorio,
del torace e del mediastino
Comune: Infezione delle alte vie respiratorie, infezione delle basse vie
respiratorie (es. bronchite, polmonite), dispnea, sinusite
Non comune: Epistassi, broncospasmo, pleurite, edema polmonare
Raro:
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
Comune:
Non comune:
Raro:
Versamento pleurico
Nausea, diarrea, dolore addominale, dispepsia
Stipsi, reflusso gastroesofageo, cheilite, diverticolite
Perforazione intestinale, stenosi intestinale, emorragia
intestinale
Alterazioni del sistema epatobiliare
Non comune: Funzionalità epatica alterata, colecistite
Raro: Epatite
Alterazioni della cute e del tessuto
sottocutaneo
Comune: Rash cutaneo, prurito, orticaria, sudorazione aumentata,
secchezza cutanea
Non comune: Dermomicosi/ onicomicosi, eczema/ seborrea, eruzione bollosa,
foruncolosi, ipercheratosi, acne rosacea, verruche,
pigmentazione/ colorazione anormale della pelle, alopecia
Alterazione dell’apparato
muscoloscheletrico e tessuto
connettivo
Non comune: Mialgie, artralgie, lombalgia
Alterazioni renali e delle vie urinarie
Comune: Infezione del tratto urinario, pielonefrite
Disordini del sistema riproduttivo e
della mammella
Non comune: Vaginite
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Disordini generali e alterazioni del sito
di somministrazione
Comune: Affaticamento, dolore toracico, reazioni correlate all’infusione,
febbre
Non comune: Reazioni al sito di iniezione, edema, dolore, brividi/ tremori,
processo di cicatrizzazione alterato
Raro: Lesioni granulomatose
Indagini diagnostiche
Comune. Elevate transaminasi epatiche
Non comune: Autoanticorpi, alterazioni del complemento
Tabella 2
Effetti indesiderati basati su segnalazioni di farmacovigilanza in seguito alla
commercializzazione del prodotto
(comune > 1/100, < 1/10; non comune > 1/1000, < 1/100; raro > 1/10000, < 1/1000; molto raro
< 1/10000, incluse segnalazioni isolate).
Infezioni e infestazioni
Raro: Infezioni opportunistiche (quali tubercolosi, micobatteri atipici,
polmonite da pneumocistosi, istoplasmosi, coccidioidomicosi,
criptococcosi, aspergillosi, listeriosi e candidosi)
Salmonellosi
Molto raro:
Alterazioni del sangue e sistema
linfatico
Raro: Pancitopenia
Molto raro: Anemia emolitica, porpora trombocitopenica idiopatica,
porpora trombocitopenica trombotica, agranulocitosi
Alterazioni del sistema immunitario
Non comune: Reazioni anafilattiche
Raro: Shock anafilattico, malattia da siero, vasculite
Alterazioni del sistema nervoso
Raro: Patologie demielinizzanti (quali sclerosi multipla e neurite
ottica), sindrome di Guillain-Barré, neuropatie, torpore,
formicolio, convulsioni
Molto raro: Mielite trasversa
Alterazioni cardiache
Molto Raro: Effusione pericardica
Alterazioni dell’apparato respiratorio,
del torace e del mediastino
Raro: Polmonite interstiziale/fibrosi
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
Pancreatite
Raro:
Alterazioni del sistema epatobiliare
Raro: Epatite
Molto raro: Danno epatocellulare
Alterazioni della cute e del tessuto
sottocutaneo
Raro: Vasculite (essenzialmente cutanea)
Disordini generali e alterazioni del sito
di somministrazione
Comune: Reazioni correlate all’infusione
Reazioni correlate all’infusione: Negli studi clinici, una reazione correlata all’infusione è stata definita
come ogni evento avverso verificatosi durante un’infusione o entro 1-2 ore dopo l’infusione. Negli
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studi clinici circa il 20% dei pazienti trattati con infliximab rispetto a circa il 10% dei pazienti trattati
con placebo, ha presentato effetti correlati con l’infusione. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il
trattamento a causa delle reazioni correlate all’infusione e tutti i pazienti si sono ristabiliti con o senza
terapia medica.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati associati alla somministrazione di
Remicade dei casi di reazioni anafilattoidi, inclusi edema di laringe/faringe, grave broncospasmo e
convulsioni.
Ipersensibilità ritardata: In uno studio condotto su 41 pazienti ritrattati con infliximab dopo un periodo
di 2-4 anni trascorso senza trattamento, 10 pazienti hanno manifestato effetti indesiderati tra il 3° e il
12° giorno dopo l’infusione. In 6 di tali pazienti gli effetti sono stati considerati gravi. Segni e sintomi
comprendevano mialgie e/o artralgie con febbre e/o esantema. In alcuni pazienti si sono manifestati
prurito, edema del viso, alle mani e labiale, disfagia, orticaria, mal di gola e cefalea. Un insieme
analogo di eventi avversi ritardati non è stato osservato negli altri studi clinici che coinvolgevano un
totale di 771 pazienti che hanno ricevuto un totale di 4.797 infusioni con intervalli in genere di
14 settimane o meno, ma compresi tra 1 e 55 settimane. Negli studi in corso e nei rapporti successivi
alla commercializzazione, questi eventi sono stati rari e si sono verificati ad intervalli inferiori a
1 anno.
In uno studio di 1 anno con infusioni ripetute in pazienti con malattia di Crohn (studio ACCENT I),
l’incidenza di reazioni derivanti dallo sviluppo di reazioni simili alla malattia da siero è stata del 2,4 %.
Immunogenicità: Era più probabile (con una frequenza approssimativamente di 2-3 volte superiore) che
pazienti che avevano sviluppato anticorpi verso infliximab manifestassero delle reazioni derivanti
dall’infusione. L’uso concomitante di agenti immunosoppressori è sembrato ridurre la frequenza di
reazioni correlate all’infusione. In studi clinici nei quali sono state somministrate dosi singole e
multiple di infliximab comprese tra 1 e 20 mg/kg, sono stati riscontrati anticorpi verso infliximab in
140 dei 980 (14%) pazienti sottoposti a una qualsiasi terapia immunosoppressiva, e in
92 dei 383 (24%) pazienti senza terapia immunosoppressiva. 6 dei 77 pazienti (8%) con artrite
reumatoide trattati ripetutamente con il dosaggio raccomandato e con metotrexato hanno sviluppato
anticorpi verso infliximab. Circa il 6 - 13 % dei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto il
trattamento di mantenimento ha sviluppato anticorpi contro infliximab. L’incidenza di anticorpi era di
2-3 volte superiore per i pazienti trattati episodicamente. A causa di limiti metodologici, un test
negativo non ha escluso la presenza di anticorpi verso infliximab. Alcuni pazienti che hanno sviluppato
titoli elevati di anticorpi verso infliximab hanno presentato una efficacia ridotta (vedere il paragrafo
4.4: “Reazioni all’infusione e ipersensibilità”).
Infezioni: Negli studi clinici, il 35% dei pazienti trattati con infliximab é stato trattato per infezioni,
rispetto al 22% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni gravi, come polmonite, sono state
evidenziate nel 5% dei pazienti trattati sia con infliximab che con placebo (vedere il paragrafo 4.4).
Tra le segnalazioni spontanee riportate nel periodo successivo alla commercializzazione, le infezioni
sono l’evento avverso grave più comune. Alcuni dei casi hanno avuto un esito fatale. Quasi il 50 % dei
decessi riportati è stato associato ad infezione. Sono stati riportati casi di tubercolosi, qualche volta
fatali, inclusi casi di tubercolosi miliare e di tubercolosi a localizzazione extrapolmonare (vedere
paragrafo 4.4).
Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative: In studi clinici condotti con infliximab e durante i
periodi di follow-up a lungo termine pari a 3 anni, rappresentanti 2914 pazienti/anno, sono stati rilevati
6 casi di linfomi e 18 altri tumori, rispetto a quattro casi di tumore osservati nel gruppo di pazienti
trattati con placebo durante i 389 pazienti/anno. Questi risultati ed incidenze erano simili a quelle attese
per le popolazioni studiate. Da agosto 1998 ad agosto 2002 sono stati riportati 483 casi di sospette
neoplasie maligne di cui 107 in pazienti con malattia di Crohn, 300 in pazienti con artrite reumatoide e
76 in pazienti con altre malattie. Si è stimato che durante questo periodo, circa 340.000 pazienti siano
stati trattati con infliximab. Non è noto se l'esposizione a infliximab possa aumentare l'incidenza di
queste patologie. Sono sconosciuti gli effetti immunosoppressivi a lungo termine dovuti all'uso
concomitante di metotrexato e infliximab.
10
Insufficienza cardiaca: In uno studio di fase II avente lo scopo di valutare Remicade nell’insufficienza
cardiaca congestizia (CHF) è stata evidenziata una più elevata incidenza di mortalità dovuta al
peggioramento dell’insufficienza cardiaca in pazienti trattati con Remicade in particolare in quelli
trattati con la dose più elevata di 10 mg/kg (cioè il doppio della dose approvata). In questo studio, 150
pazienti con CHF di classe III e IV NYHA (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 35 %), sono
stati trattati con 3 infusioni di Remicade 5 mg/kg, 10 mg/kg, o placebo in un periodo di 6 settimane. A
38 settimane, 9 dei 101 pazienti trattati con Remicade (2 a 5 mg/kg e 7 a 10 mg/kg), sono deceduti
mentre si è verificato un caso di decesso tra i 49 pazienti trattati con placebo.
Anticorpi antinucleari (ANA)/anticorpi anti-DNA a doppia elica (dsDNA): Circa metà dei pazienti
trattati in studi clinici con infliximab che erano ANA negativi al basale sono diventati ANA positivi
durante lo studio, rispetto a circa un quinto dei pazienti trattati con placebo. Anticorpi anti-dsDNA
sono stati recentemente rilevati in circa il 17 % dei pazienti trattati con infliximab rispetto allo 0 % dei
pazienti trattati con placebo. Nell’ultima valutazione, il 57% dei pazienti trattati con infliximab é
rimasto positivo agli anticorpi anti-dsDNA. Comunque, segnalazioni di sindromi lupus e lupus simili
rimangono non frequenti.
4.9
Sovradosaggio
Sono state somministrate dosi singole fino ad un massimo di 20 mg/kg senza effetti tossici. Non ci
sono esperienze cliniche di sovradosaggio.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva, codice ATC:
L04A A12.
Proprietà farmacodinamiche: infliximab è un anticorpo chimerico, umano-murino, monoclonale, che si
lega con alta affinità sia alla forma solubile che a quella transmembrana del TNFα, ma non alla
linfotossina α (TNFβ). Infliximab inibisce in vitro l'attività del TNFα in un ampio intervallo di dosaggi
biologici. Infliximab preveniva la malattia nei topi transgenici che sviluppano poliartrite come
conseguenza della espressione essenziale del TNFα umano, e quando somministrato dopo l’insorgenza
della malattia consentiva la regressione delle erosioni articolari. In vivo, infliximab forma rapidamente
complessi stabili con il TNFα umano, processo che porta alla perdita di attività biologica del TNFα.
Sono state rilevate alte concentrazioni di TNFαα nelle articolazioni dei pazienti con artrite reumatoide e
correlate all’elevata attività della malattia. Il trattamento con infliximab ha determinato nell’artrite
reumatoide la riduzione dell’infiltrazione delle cellule infiammatorie nelle aree infiammate delle
articolazioni e dell’espressione delle molecole mediatrici della adesione cellulare, della chemiotassi e
della degradazione tissutale. Dopo il trattamento con infliximab i pazienti hanno presentato ridotti
livelli di interleuchina 6 sierica (IL-6) e di proteina C-reattiva (PCR) rispetto ai valori precedenti al
trattamento. Inoltre i linfociti del sangue periferico non hanno evidenziato un calo significativo del
numero e della risposta proliferativa al test in vitro di stimolazione mitogena rispetto alle cellule dei
pazienti non trattati.
Una valutazione istologica delle biopsie del colon, eseguite prima e 4 settimane dopo la
somministrazione di infliximab, ha evidenziato una sostanziale riduzione del TNFα rilevabile. Il
trattamento con infliximab di pazienti con malattia di Crohn era anche associato ad una sostanziale
riduzione della concentrazione sierica della PCR, marker infiammatorio comunemente elevato. La
conta totale dei leucociti periferici era influenzata in misura minima nei pazienti trattati con infliximab,
nonostante le alterazioni di linfociti, monociti e neutrofili riflettessero variazioni rispetto ai valori
normali. Le cellule mononucleate (PBMC) del sangue periferico dei pazienti trattati con infliximab
hanno mostrato una capacità di risposta proliferativa inalterata agli stimoli, rispetto ai pazienti non
trattati; ed inoltre, in seguito al trattamento con infliximab, non si sono osservati cambiamenti
11
sostanziali nella produzione di citochine da parte delle cellule PBMC stimolate. L’analisi delle cellule
mononucleate della lamina propria ottenute in seguito a biopsia della mucosa intestinale ha messo in
evidenza che il trattamento con infliximab ha provocato una riduzione del numero di cellule in grado di
esprimere il TNFα e l’interferone γ. Ulteriori studi istologici hanno fornito evidenza del fatto che il
trattamento con infliximab riduce l’infiltrazione di cellule dell'infiammazione nelle aree dell’intestino
coinvolte e la presenza in queste sedi di marker dell’infiammazione.
Efficacia clinica
Artrite reumatoide
L’efficacia di infliximab é stata valutata in due studi pilota multicentrici, randomizzati, in doppio
cieco: ATTRACT e ASPIRE. In entrambe gli studi, era consentito l’uso concomitante di dosi stabili di
acido folico, corticosteroidi orali (≤ 10 mg/die) e/o di farmaci antiinfiammatori non steroidei.
Gli endpoint primari erano la riduzione di segni e sintomi come definita dai criteri dell’American
College of Rheumatology (ACR20 per ATTRACT, indicatore ACR-N per ASPIRE), la prevenzione
del danno strutturale articolare e il miglioramento della funzionalità. Una riduzione dei segni e dei
sintomi è stata definita come un miglioramento pari ad almeno il 20% (ACR20) del numero di
articolazioni dolenti e tumefatte e in 3 dei seguenti 5 criteri: (1) valutazione globale del medico, (2)
valutazione globale del paziente, (3) valutazione della funzionalità/disabilità, (4) della scala analogica
visiva del dolore, (5) della velocità di eritrosedimentazione o della proteina C-reattiva. ACR-N utilizza
gli stessi criteri di ACR20, calcolati considerando la percentuale più bassa di miglioramento nel
conteggio delle articolazioni tumefatte, delle articolazioni dolenti e la mediana delle rimanenti 5
componenti della risposta dell’ACR. Il danno strutturale articolare (erosione e riduzione della rima
articolare) in entrambi le mani ed i piedi, è stato misurato valutando la modifica rispetto al basale del
punteggio totale di Sharp-modificato da van der Heijde. Il questionario di valutazione della salute
(HAQ; scala da 0 a 3), è stato utilizzato per valutare la modificazione media nel tempo, rispetto al
basale, della funzionalità.
Lo studio ATTRACT ha valutato le risposte alle settimane 30, 54 e 102 in uno studio controllato con
placebo in 428 pazienti con artrite reumatoide attiva nonostante il trattamento con metotrexato. Circa il
50% dei pazienti era nella classe funzionale III. I pazienti erano trattati con placebo, 3 mg/kg o
10 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6 e in seguito ogni 4 o 8 settimane. Tutti i pazienti
assumevano una dose stabile di metotrexato (mediana di 15 mg/settimana) per i 6 mesi precedenti
l’arruolamento e rimanevano con dosi stabili durante lo studio.
I risultati alla settimana 54 (ACR20, il punteggio totale di Sharp-modificato da van der Heijde e HAQ),
sono riportati nella tabella 2. Una maggiore incidenza di risposta clinica (ACR50 e ACR70), è stata
osservata in tutti i gruppi trattati con infliximab alle settimane 30 e 54 rispetto al metotrexato in
monoterapia.
Un rallentamento della progressione del danno strutturale articolare (erosione e riduzione della rima
articolare), è stato osservato in tutti i gruppi trattati con infliximab a 54 settimane (Tabella 3).
Gli effetti osservati dopo 54 settimane sono stati mantenuti fino alla settimana 102 di trattamento. A
causa del numero di interruzioni del trattamento, non è stato possibile definire l’entità della differenza
di effetto tra i gruppi trattati con infliximab e metotrexato in monoterapia.
Tabella 3
Risposta ACR20, Danno strutturale articolare e Funzionalità alla settimana 54, ATTRACT
infliximabb
3 mg/kg 3 mg/kg
q 4 sett.
Controlloa q 8 sett.
Pazienti con risposta ACR20/pazienti 15/88
36/86
41/86
trattati (%)c
(17%)
(42%)
(48%)
12
10 mg/kg
q 8 sett.
51/87
(59%)
10 mg/kg
q 4 sett.
48/81
(59%)
Tutti i gruppi
infliximabb
176/340
(52%)
Punteggio totaled (Sharp-modificato da
van der Heijde)
Differenza rispetto al basale
7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0
(Media ± SDc )
Medianac
(Intervallo interquartile)
4,0
(0,5.9,7)
1,6 ± 8,5
0,2 ± 3,6
-0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9
0,5
0,1
0,5
-0,5
0,0
(-1,5.3,0) (-2,5.3,0) (-1,5.2,0) (-3,0.1,5) (-1,8.2,0)
Pazienti senza deterioramento/pazienti 13/64
valutati (%)c
(20%)
34/71
(48%)
35/71
(49%)
37/77
(48%)
44/66
(67%)
150/285
(53%)
Modifica nel tempo dell’ HAQ rispetto
87
al basalee (pazienti valutati)
86
85
87
81
339
Media ± SDc
0,4 ± 0,3
0,5 ± 0,4
0,5 ± 0,5
0,4 ± 0,4
0,4 ± 0,4
0,2 ± 0,3
a: controllo = Tutti i pazienti avevano AR attiva nonostante un trattamento con dosi stabili di metotrexato nei
6 mesi precedenti l’arruolamento e dovevano rimanere a dosi stabili durante lo studio. L’uso concomitante di
dosi stabili di corticosteroidi orali (≤ 10 mg/day) e/o di un farmaco antiinfiammatorio non steroideo, era
permessa; era somministrato un supplemento di folati.
b: tutte le dosi di infliximab erano somministrate in concomitanza a metotrexato e folati e in alcuni casi con
corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei
c: p < 0,001, per ciascun gruppo di trattamento con infliximab rispetto al gruppo di controllo
d: valori più elevati indicano un danno articolare maggiore.
e: HAQ = Questionario di valutazione della salute; valori più elevati indicano un’invalidità minore.
Lo studio ASPIRE ha valutato le risposte alla settimana 54 in 1004 pazienti non trattati con
metotrexato con artrite reumatoide attiva (conteggio mediano delle articolazioni tumefatte e dolenti: 19
e 31, rispettivamente) di recente insorgenza (durata della malattia ≤ 3 anni, mediana di 0,6 anni). Tutti i
pazienti ricevevano metotrexato (ottimizzato a 20 mg/settimana entro la settimana 8) in associazione a
placebo o infliximab 3 mg/kg o 6 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6 ed in seguito ogni 8 settimane. I risultati
alla settimana 54 sono illustrati in Tabella 4.
Dopo 54 settimane di trattamento, entrambe le dosi di infliximab + metotrexato davano un
miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi superiore rispetto al solo
metotrexato, così come misurato dalla proporzione dei pazienti che raggiungeva le risposte ACR20, 50
e 70.
In ASPIRE, più del 90% dei pazienti avevano almeno due radiografie valutabili. La riduzione della
velocità di progressione del danno strutturale era osservato alle settimane 30 e 54 nei gruppi trattati con
infliximab + metotrexato rispetto al solo metotrexato.
13
Tabella 4
Effetti su ACRn, danno strutturale articolare e funzionalità alla settimana 54, ASPIRE
Infliximab + MTX
Placebo + MTX
282
3 mg/kg
359
6 mg/kg
363
Combinazione
722
Soggetti randomizzati
Percentuale di miglioramentoACR
Media ± SDa
24.8 ± 59.7
37.3 ± 52.8 42.0 ± 47.3
39.6 ± 50.1
Variazione dal basale nel punteggio
totale di Sharp-modificato da van der
Heijde b
Media ± SDa
3.70 ± 9.61
0.42 ± 5.82 0.51 ± 5.55
0.46 ± 5.68
0.43
0.00
0.00
0.00
Mediana
Miglioramento dal basale in HAQ
mediato sul periodo dalla settimana 30
alla settimana 54c
Media ± SDd
0.68 ± 0.63
0.80 ± 0.65 0.88 ± 0.65
0.84 ± 0.65
a: p < 0.001, per ciascun gruppo in trattamento con infliximab vs. controllo
b: valori più elevati indicano un maggior danno articolare.
c: valori più elevati indicano una minore invalidità; HAQ = Health Assessment Questionnaire.
d: p = 0.030 e < 0.001 per i gruppi di trattamento da 3 mg/kg e 6 mg/kg, rispettivamente vs. placebo +
MTX.
Malattia di Crohn
Trattamento di induzione nella malattia di Crohn in fase attiva, di grado grave
L’efficacia di una singola dose di infliximab é stata valutata in 108 pazienti con malattia di Crohn in
fase attiva, la cui entità andava da moderata a grave (Indice di attività della malattia di Crohn (CDAI)
≥ 220 ≤ 400) in uno studio di tipo "dose-risposta", randomizzato, effettuato in doppio cieco, e
confrontato con placebo. Dei 108 pazienti, 27 sono stati trattati con il dosaggio raccomandato di
infliximab (5 mg/kg). Tutti i pazienti avevano manifestato una risposta inadeguata alle precedenti
terapie convenzionali. È stato permesso l’uso concomitante di dosi invariate di terapie convenzionali
ed il 92% dei pazienti ha quindi continuato a ricevere tali farmaci.
L’obiettivo primario era il calcolo del numero di pazienti che manifestavano una risposta clinica,
definita come diminuzione del CDAI di ≥ 70 punti rispetto ai valori basali, alla quarta settimana e
senza aumento della posologia dei farmaci concomitanti o di interventi chirurgici per la malattia di
Crohn. I pazienti che hanno risposto alla quarta settimana sono stati seguiti fino alla dodicesima. Gli
obiettivi secondari comprendevano il numero di pazienti in remissione clinica alla quarta settimana
(CDAI < 150) e la risposta clinica nel tempo.
Alla quarta settimana, dopo una dose singola del farmaco in studio, 22/27 (81%) pazienti trattati con
infliximab alla dose di 5 mg/kg, hanno manifestato una risposta clinica rispetto a 4/25 (16 %) pazienti
trattati con placebo (p < 0,001). Sempre alla quarta settimana, 13/27 (48%) pazienti trattati con
infliximab hanno manifestato una remissione clinica (CDAI < 150) rispetto a 1/25 (4%) pazienti trattati
con placebo. Una risposta era stata osservata entro due settimane, con un massimo dopo quattro
settimane. Nell’ultima osservazione, dopo 12 settimane, 13/27 (48%) pazienti a cui era stato
somministrato infliximab rispondeva ancora alla terapia.
Trattamento di mantenimento nella malattia di Crohn in fase attiva, di grado grave
L’efficacia di infusioni ripetute con infliximab è stata valutata in uno studio di 1 anno. Un totale di 573
pazienti con malattia di Crohn attivo (CDAI ≥ 220≤400) ha ricevuto una singola infusione di 5 mg/kg
alla settimana 0. Sessantotto di questi pazienti (12 %) rientrava nella popolazione definita nelle
indicazioni (vedere paragrafo 4.1). Alla settimana 2, trecentotrentacinque (58 %) pazienti responsivi
all’infusione di 5 mg/kg sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento; un gruppo di
14
mantenimento con placebo, un gruppo di mantenimento con 5 mg/kg e un gruppo di mantenimento con
10 mg/kg hanno ricevuto infusioni ripetute alla settimana 2, 6 ed ogni 8 settimane.
Alla settimana 30, un numero significativamente superiore di pazienti (42 %) inclusi nel gruppo di
mantenimento con trattamento combinato con infliximab ha raggiunto la remissione clinica, rispetto al
gruppo di pazienti in mantenimento con placebo (21 %). Nel gruppo di mantenimento con trattamento
combinato con infliximab, il tempo medio di perdita di risposta clinica era di 46 settimane, rispetto alle
19 settimane del gruppo in trattamento di mantenimento con placebo (p < 0,001). Sono stati ottenuti
risultati simili nelle analisi dei sottogruppi della popolazione definita nelle indicazioni (vedere
paragrafo 4.1).
Alla settimana 30, sono stati osservati miglioramenti nelle valutazioni di qualità di vita, sia per i
punteggi IBDQ che SF-36, nei gruppi di mantenimento con infliximab, rispetto al gruppo di
mantenimento con placebo (p < 0,001).
Trattamento di induzione nella malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva
L’efficacia é stata valutata anche in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo,
condotto su 94 pazienti con malattia di Crohn, che presentavano fistole da almeno 3 mesi. Trentuno di
questi pazienti sono stati trattati con 5 mg/kg di infliximab. Circa il 93% dei pazienti era stato
precedentemente sottoposto a terapia antibiotica o immunosoppressiva.
È stato consentito un uso concomitante e a dosi invariate di terapie convenzionali e l’83% dei pazienti
ha continuato a ricevere almeno uno di questi farmaci. I pazienti ricevevano tre dosi di placebo o
infliximab alle settimane 0, 2 e 6. Il follow-up dei pazienti era di 26 settimane. L’obiettivo primario era
il numero di pazienti che manifestavano una risposta clinica, definita come una riduzione ≥ 50%,
rispetto ai valori basali, del numero di fistole spurganti, dopo lieve compressione, almeno in due
controlli consecutivi (a distanza di 4 settimane), senza un aumento del dosaggio delle terapie
farmacologiche concomitanti o degli interventi chirurgici per la malattia di Crohn.
Il 68% (21/31) dei pazienti a cui è stato somministrato infliximab alla dose di 5 mg/kg, ha manifestato
una risposta clinica rispetto al 26% (8/31) dei pazienti trattati con placebo (p = 0,002). Il tempo medio
di risposta nel gruppo trattato con infliximab era di 2 settimane. La durata media della risposta era di
12 settimane. Inoltre, nel 55% dei pazienti a cui era stato somministrato infliximab si è osservata la
chiusura di tutte le fistole, rispetto al 13% dei pazienti trattati con placebo (p = 0,001).
Trattamento di mantenimento nella malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva
L’ efficacia di infusioni ripetute di infliximab in pazienti con malattia di Crohn fistolizzante é stata
valutata in uno studio di 1 anno. Un totale di 306 pazienti ha ricevuto 3 dosi di infliximab 5 mg/kg alle
settimane 0, 2 e 6. Al basale, 87 % dei pazienti aveva fistole perianali, 14 % aveva fistole addominali,
9 % aveva fistole rettovaginali. Il punteggio CDAI mediano era 180. Centonovantacinque pazienti che
rispondevano alle 3 dosi (come definizione di risposta vedere la descrizione dell’endpoint primario
dello studio precedente) sono stati randomizzati alla settimana 14 per essere trattati con placebo o con
5 mg/kg di infliximab ogni 8 settimane fino alla settimana 46. Un periodo significativamente più
elevato di perdita della risposta clinica è stato osservato nel gruppo di mantenimento con infliximab
rispetto al gruppo di mantenimento con placebo (p < 0,001). Il tempo mediano di perdita della risposta
era > 40 settimane nel gruppo infliximab rispetto alle 14 settimane del gruppo placebo. La maggior
parte dei pazienti presentava una perdita di risposta dovuta all’aumento di medicazioni per la malattia
di Crohn e non dovuta a una riduzione < 50 % nel numero di fistole drenanti. Alla settimana 54, il
gruppo infliximab mostrava miglioramenti significativi nel punteggio CDAI rispetto al basale, rispetto
al gruppo placebo (p = 0,04). Non vi era una differenza significativa tra placebo e infliximab nella
percentuale di pazienti con una chiusura prolungata di tutte le fistole fino alla settimana 54, nei sintomi
proctalgia, ascessi e infezioni del tratto urinario o per il numero di nuove fistole sviluppatesi durante il
trattamento.
Spondilite anchilosante
L’efficacia e la tollerabilità sono state studiate in uno studio multicentrico in doppio cieco, in cui
infliximab è stato valutato in 70 pazienti con spondilite anchilosante (attività della malattia [indice
15
Bath dell’attività di malattia della spondilite anchilosante (BASDAI) con punteggio > 4] e dolore
[punteggio NRS > 4]). Durante la fase in doppio cieco, durata 3 mesi, i pazienti sono stati trattati o con
infliximab 5 mg/kg o con placebo alle settimane 0, 2, 6 (35 pazienti per gruppo). A partire dalla
settimana 12, i pazienti trattati fino a quel momento con placebo hanno iniziato ad essere trattati con
infliximab e quindi tutti i pazienti hanno poi ricevuto infliximab alla dose di 5 mg/kg ogni 6 settimane
fino alla settimana 54.
Il trattamento con infliximab ha determinato un miglioramento nei segni e nei sintomi, come rilevato
dal BASDAI, con il 57 % dei pazienti trattati con infliximab che hanno raggiunto almeno il 50 % di
riduzione rispetto al basale nel punteggio BASDAI (il punteggio basale medio era 6,5 nel gruppo
trattato con infliximab e 6,3 nel gruppo trattato con placebo), rispetto al 9 % dei pazienti trattati con
placebo (p < 0,01). E’ stato osservato un miglioramento alla settimana 2 ed è stato mantenuto fino alla
settimana 54. La funzionalità fisica e la qualità di vita (SF-36) sono migliorate in modo simile. Nello
studio, l’efficacia non è stata valutata nei pazienti HLA-B27 negativi (n = 7).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Infusioni endovenose singole di 1, 3, 5, 10 o 20 mg/kg di infliximab hanno aumentato sia la
concentrazione massima sierica (Cmax) che l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) in
maniera proporzionale alla dose. Il volume di distribuzione allo steady state (Vd mediano pari a 3,04,1 litri) risultava indipendente dalla dose somministrata mostrando quindi che infliximab viene
distribuito principalmente nel compartimento vascolare. Non è stata osservata dipendenza delle
caratteristiche farmacocinetiche dal tempo. La via di eliminazione di infliximab non è stata
caratterizzata. Infliximab non modificato non è stato rinvenuto nelle urine. Non sono state osservate
differenze maggiori della clearance o del volume di distribuzione correlate all'età o al peso in pazienti
affetti da artrite reumatoide. La farmacocinetica di infliximab nei pazienti anziani non è stata studiata.
Non sono stati condotti studi in pazienti con funzionalità epatica o renale alterata.
Alle dosi singole di 3, 5 o 10 mg/kg, i valori medi di Cmax erano rispettivamente 77, 118 e
277 microgrammi/ml. L’emivita terminale media a queste dosi era compresa fra 8 e 9,5 giorni. Nella
maggior parte dei pazienti, alla dose singola consigliata di 5 mg/kg per la malattia di Crohn e di
3 mg/kg ogni 8 settimane per il mantenimento nell’artrite reumatoide, infliximab poteva essere rilevato
nel siero per almeno 8 settimane.
La somministrazione ripetuta di infliximab (5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6 nella malattia di Crohn
fistolizzante, 3 o 10 mg/kg ogni 4 o 8 settimane nell'artrite reumatoide) ha determinato un leggero
accumulo di infliximab nel siero dopo la seconda dose. Non è stato osservato un ulteriore accumulo
clinicamente rilevante. Nella maggior parte dei pazienti con malattia di Crohn fistolizzante, infliximab
è stato rilevato nel siero per 12 settimane (intervallo di 4-28 settimane) dopo somministrazione dello
schema terapeutico.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Infliximab non dà reazione crociata con il TNFα nelle specie animali diverse dall’uomo e dallo
scimpanzè. Pertanto, i dati preclinici convenzionali di sicurezza con infliximab sono limitati. In uno
studio di tossicità sullo sviluppo condotto nel topo, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce
selettivamente l'attività funzionale del TNFα del topo, non è stata riscontrata, tossicità materna,
embriotossicità, teratogenicità. In uno studio sulla fertilità e sulla funzionalità riproduttiva generale, il
numero di topi gravidi era ridotto dopo la somministrazione dello stesso anticorpo analogo. Non è noto
se questi risultati fossero dovuti agli effetti sui maschi e/o sulle femmine. In uno studio a 6 mesi sulla
tossicità a dose ripetuta sui ratti, usando gli stessi analoghi anticorpi per il TNFα murino, sono stati
osservati dei depositi cristallini sulla capsula del cristallino di alcuni dei ratti maschi trattati. Nessun
esame oftalmologico specifico è stato effettuato su pazienti per valutare la rilevanza di questo evento
negli esseri umani. Non sono stati condotti studi a lungo termine per valutare il potenziale
carcinogenico di infliximab. Negli studi condotti in topi deficienti di TNFα è stato dimostrato che non
si riscontra aumento di tumori quando provocati con noti iniziatori e/o promotori tumorali.
16
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Saccarosio, polisorbato 80, sodio fosfato monobasico, sodio fosfato dibasico.
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo farmaco non deve essere miscelato con altri prodotti
medicinali.
6.3
Periodo di validità
3 anni
La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 24 ore a
temperatura ambiente (25°C). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato il
prima possibile e comunque entro 3 ore dalla ricostituzione e diluizione. Se non viene utilizzato
immediatamente, i tempi di stoccaggio e le condizioni di conservazione precedenti all’uso sono una
responsabilità dell’utilizzatore e non devono in ogni caso superare le 24 ore ad una temperatura
compresa tra 2 e 8°C.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.
6.5
Natura e contenuto della confezione
Remicade viene fornito sotto forma di polvere liofilizzata in flaconcini di vetro monouso (Tipo I),
provvisti di tappi in gomma e ghiera in alluminio, protetti da un cappuccio in plastica. Remicade è
disponibile in confezioni da 1, 2 o 3 flaconcini. E’ possibile che non tutte le confezioni siano
commercializzate.
6.6
Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
1. Calcolare la dose ed il numero di flaconcini di Remicade necessari. Ogni flaconcino di Remicade
contiene 100 mg di infliximab. Calcolare il volume totale richiesto della soluzione di Remicade
ricostituita.
2. In condizioni asettiche, ricostituire ogni flaconcino di Remicade con 10 ml di acqua per
preparazioni iniettabili con una siringa con ago di calibro 21 gauge (0,8 mm) o più piccolo.
Togliere la linguetta in alluminio del flaconcino e pulire il tappo con un batuffolo di cotone
imbevuto di alcool al 70%. Inserire l’ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo
in gomma e dirigere il flusso di acqua per preparazioni iniettabili verso la parete di vetro del
flaconcino. Non usare il flaconcino se non è sottovuoto. Fare ruotare delicatamente la soluzione
per sciogliere completamente la polvere liofilizzata. Non scuotere energicamente o a lungo. NON
AGITARE. Durante la ricostituzione si può verificare la formazione di schiuma. Lasciare riposare
la soluzione ricostituita per 5 minuti. Controllare che la soluzione sia da incolore a gialla ed
opalescente; la soluzione può presentare alcune piccole particelle traslucide, dato che infliximab è
una proteina. Non usare la soluzione se si notano particelle opache, scolorimento o altri corpi
estranei.
3. Diluire a 250 ml il volume totale della dose di soluzione ricostituita di Remicade utilizzando una
soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione. Ciò può essere effettuato prelevando
un volume di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione, dal flacone di vetro o
dalla sacca per infusione da 250 ml, pari al volume di Remicade ricostituito. Aggiungere
17
lentamente il volume totale di soluzione ricostituita di Remicade al flacone o alla sacca per
infusione da 250 ml. Mescolare delicatamente.
4. Somministrare la soluzione per infusione in non meno di 2 ore (a non più di 2 ml/min). Utilizzare
solo un set per infusione con un filtro in linea sterile, non pirogeno, con bassa capacità legante le
proteine (diametro dei pori 1,2 micrometri o meno). Poiché non è contenuto nessun conservante, si
raccomanda di iniziare la somministrazione della soluzione per infusione endovenosa non appena
possibile ed entro 3 ore dalla ricostituzione e diluizione. Se la ricostituzione e la diluizione
vengono effettuate in condizioni di asepsi, la soluzione per infusione di Remicade può essere
utilizzata entro 24 ore se conservata a temperatura compresa tra 2°C e 8°C. La soluzione non
utilizzata non deve essere conservata per un successivo utilizzo.
5. Non sono stati condotti studi sulla compatibilità fisica e biochimica per valutare la
somministrazione combinata di Remicade con altri agenti. Non somministrare Remicade in
concomitanza ad altri farmaci nella stessa linea endovenosa.
6. Prima della somministrazione, controllare visivamente il farmaco per accertarsi dell’assenza di
particelle o di scolorimento. Se si osservano particelle opache, scolorimento o particelle estranee,
non utilizzarle.
7. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Centocor B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Olanda
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/116/001
EU/1/99/116/002
EU/1/99/116/003
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
13 agosto 1999.
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
18
ALLEGATO II
A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO
19
A.
PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E TITOLARE
DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO
DEI LOTTI
Nomi ed indirizzi dei produttori del principio attivo biologico
Centocor BV. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Paesi Bassi
Centocor Inc. 200 Great Valley Parkway Malvern, Pennsylvania 19355-1307 Stati Uniti (USA)
Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti
Centocor B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Paesi Bassi
B.
CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
•
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (cfr. allegato I: Riassunto delle caratteristiche del
prodotto, 4.2).
•
ALTRE CONDIZIONI
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto ad informare la Commissione
europea in merito ai propri programmi di commercializzazione del medicinale autorizzato mediante la
presente decisione.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio presenterà a cadenza annuale
aggiornamenti periodici in materia di sicurezza (PSUR).
20
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
21
A. ETICHETTATURA
22
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA,
SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
1 FLACONCINO - ASTUCCIO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Remicade 100 mg polvere per soluzione concentrata per infusione endovenosa
Infliximab
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Contiene 10 mg/ml di infliximab quando ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: saccarosio, polisorbato 80, sodio fosfato monobasico e sodio fosfato dibasico
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
1 flaconcino 100 mg
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Infusione endovenosa dopo ricostituzione e diluizione
Leggere il foglio illustrativo accluso prima della ricostituzione e dell’uso.
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
Eliminare la soluzione non utilizzata.
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Titolare dell’Autorizzazione alla Immissione in Commercio: Centocor B.V., Leiden, Olanda
23
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/116/001
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto:
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Diluire la soluzione ricostituita con una soluzione per infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml
(0,9%).
Solo per somministrazione singola.
24
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA,
SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
2 FLACONCINI - ASTUCCIO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Remicade 100 mg polvere per soluzione concentrata per infusione endovenosa
Infliximab
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Contiene 10 mg/ml di infliximab quando ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: saccarosio, polisorbato 80, sodio fosfato monobasico e sodio fosfato dibasico
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
2 flaconcini 100 mg
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Infusione endovenosa dopo ricostituzione e diluizione
Leggere il foglio illustrativo accluso prima della ricostituzione e dell’uso.
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a temperature in frigorifero.
Non congelare.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
Eliminare la soluzione non utilizzata.
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Titolare dell’Autorizzazione alla Immissione in Commercio: Centocor B.V., Leiden, Olanda
25
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/116/002
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto:
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Diluire la soluzione ricostituita con una soluzione per infusione endovenosa di sodio cloruro 9 ml/ml
(0,9%).
Solo per somministrazione singola.
26
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA,
SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
3 FLACONCINI - ASTUCCIO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Remicade 100 mg polvere per soluzione concentrata per infusione endovenosa
Infliximab
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Contiene 10 mg/ml di infliximab quando ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Eccipienti: saccarosio, polisorbato 80, sodio fosfato monobasico e sodio fosfato dibasico
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
3 flaconcini 100 mg
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Infusione endovenosa dopo ricostituzione e diluizione
Leggere il foglio illustrativo accluso prima della ricostituzione e dell’uso.
6
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
Eliminare la soluzione non utilizzata.
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Titolare dell’Autorizzazione alla Immissione in Commercio: Centocor B.V., Leiden, Olanda
27
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/116/003
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto:
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Diluire la soluzione ricostituita con una soluzione per infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml
(0,9%).
Solo per somministrazione singola.
28
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E DOSAGGIO E/O VIA(E) DI
SOMMINISTRAZIONE
Remicade 100 mg polvere per soluzione concentrata per infusione endovenosa
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Per infusione endovenosa dopo ricostituzione e diluizione
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.:
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto:
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
100 mg
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Centocor B.V.
Leiden, Olanda
29
Remicade: Scheda di Allerta per il
Paziente
Insufficienza cardiaca
Prima di iniziare il trattamento con
Remicade:
• Remicade non deve essere usato se Lei
soffre di insufficienza cardiaca di grado
moderato o severo.
Questa scheda contiene importanti
informazioni riguardo la sicurezza di impiego
di Remicade, delle quali deve essere
consapevole prima che Le venga
somministrato o durante la terapia con
Remicade.
•
Durante il trattamento con Remicade:
• Se presenta sintomi di insufficienza
cardiaca (per es. respiro corto o gonfiore
ai piedi) informi immediatamente il Suo
Medico.
Mostri questa scheda a tutti i Medici
che intervengono nel trattamento della
Sua malattia.
Infezioni
Remicade aumenta il rischio di contrarre
infezioni.
Le infezioni possono progredire più
velocemente ed essere più gravi. Tra queste è
inclusa la tubercolosi.
Data del trattamento con Remicade:
Prima infusione: ___________________
Infusioni successive:
_____________
_____________
_____________
_____________
Prima di iniziare il trattamento con
Remicade:
• Lei non deve essere trattato con Remicade
se presenta una infezione grave.
• Per ulteriori informazioni legga il
• Lei deve essere sottoposto a una serie di
foglietto illustrativo di Remicade.
accertamenti per la tubercolosi. E’ molto
• Porti con sé a tutte le visite l’elenco di
importante che Lei dica al Suo Medico se
tutti gli altri farmaci che sta
in passato ha avuto la tubercolosi, o se è
assumendo e lo mostri al personale
venuto in stretto contatto con qualcuno
sanitario.
che ha avuto la tubercolosi.
• Per cortesia registri qui sotto la data
Nome del Paziente ___________________
dell’ultimo accertamento per la
Nome del Medico ___________________
tubercolosi:
Telefono del Medico ___________________
Test per la tubercolina _________________
Radiografia del torace __________________
• Tenga questa scheda con sé durante
tutto il trattamento e per i 6 mesi
Durante il trattamento con Remicade:
successivi all’ultima infusione di
• Se presenta sintomi quali febbre, tosse,
Remicade, gli effetti collaterali
perdita di peso, perdita di attenzione, che
possono comparire molto tempo dopo
possono far supporre una infezione, avvisi
l’ultima dose di Remicade.
immediatamente il Suo Medico.
30
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
31
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Legga attentamente questo foglio prima di utilizzare questo medicinale.
Oltre a questo foglio, Le sarà consegnata anche la “Scheda di Allerta per il paziente”, che
contiene informazioni importanti sulla sicurezza del medicinale che Lei deve conoscere prima di
essere trattato e durante il trattamento con Remicade.
Conservi questo foglio illustrativo e la “Scheda di Allerta per il paziente”. Potrebbe aver bisogno
di leggerli di nuovo.
Se ha dei dubbi, si rivolga al Suo medico o al Suo farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto per Lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti per
altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali
ai suoi.
Contenuto di questo foglio:
1.
Che cos'è Remicade e a che cosa serve
2.
Prima di usare Remicade
3.
Come usare Remicade
4.
Possibili effetti collaterali
5.
Come conservare Remicade
6.
Altre informazioni
Remicade 100 mg polvere per soluzione concentrata per infusione endovenosa
Il principio attivo è infliximab.
Gli eccipienti sono saccarosio, polisorbato 80, sodio fosfato monobasico e sodio fosfato dibasico
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e produttore
Centocor B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Olanda
1.
CHE COS'È REMICADE E A CHE COSA SERVE
Remicade si utilizza per il trattamento della malattia di Crohn, l’artrite reumatoide o la spondilite
anchilosante, con lo scopo di ridurre l’attività infiammatoria.
Il principio attivo, infliximab, è un anticorpo monoclonale umano-murino. Gli anticorpi monoclonali
sono proteine in grado di riconoscere e legarsi ad altre specifiche proteine.
Infliximab si lega a una speciale proteina presente nel corpo chiamata fattore di necrosi tumorale alfa o
TNFα, che è coinvolta nel processo infiammatorio. L’aumento dei livelli di TNFα è caratteristico delle
malattie infiammatorie come l’artrite reumatoide, la malattia di Crohn e la spondilite anchilosante.
Artrite reumatoide:
L’artrite reumatoide è una malattia infiammatoria delle articolazioni. Se Lei soffre di artrite
reumatoide, prima Le verranno somministrati altri farmaci.. Se le vengono dati altri farmaci e continua
ad avere i segni e i sintomi della sua malattia, le verrà somministrato Remicade in associazione a
metotrexato per:
•
ridurre i segni e i sintomi della Sua malattia
•
rallentare la progressione del danno a livello delle Sue articolazioni
migliorare la Sua funzionalità
•
E’ necessario che Lei continui ad assumere metotrexato.
32
Malattia di Crohn:
La malattia di Crohn è una malattia infiammatoria dell’intestino. Se Lei soffre della malattia di Crohn,
le verranno dati prima altri farmaci. Se poi continua ad avere i segni e i sintomi della sua malattia, le
verrà dato Remicade per:
trattare la malattia in forma grave e in fase attiva per la quale i farmaci corticosteroidei e quelli
•
immunosoppressori si sono rivelati inadeguati, o nel caso di pazienti che non tollerano questi tipi
di farmaci;
•
ridurre il numero di fistole enterocutanee (comunicazioni anormali tra la pelle e l’intestino)
spurganti, per le quali altri farmaci/o la chirurgia si sono rivelati inadeguati.
Spondilite anchilosante:
La spondilite anchilosante è una malattia infiammatoria della colonna vertebrale. Se Lei soffre di
spondilite anchilosante, le verranno dati prima altri farmaci. Se Lei non risponde adeguatamente a
questi farmaci, le verrà dato Remicade per:
•
ridurre i segni e i sintomi della sua malattia
migliorare le sua funzionalità fisica
•
2.
PRIMA DI USARE REMICADE
Non usi Remicade:
se Lei è ipersensibile (allergico) ad infliximab o ad uno qualsiasi dei componenti di Remicade o
•
alle proteine del topo (murine).
•
se Lei ha un’infezione grave inclusa la tubercolosi (vedere “Faccia particolare attenzione quando
utilizza Remicade”). E’ importante che informi il Suo medico se presenta sintomi di infezione
quali ad esempio febbre, malessere, ferite o problemi ai denti.
•
Se ha insufficienza cardiaca moderata o grave. E’ importante che informi il suo medico se ha o
ha avuto malattie cardiache gravi.
Se pensa di rientrare in uno dei casi precedenti, è importante che ne parli con il Suo medico.
Faccia particolare attenzione quando utilizza Remicade:
Alcuni pazienti sviluppano reazioni allergiche entro 2 ore dalla somministrazione di Remicade. Queste
reazioni sono generalmente lievi o moderate; in rari casi possono essere gravi. I sintomi di queste
reazioni sono soprattutto esantema cutaneo, orticaria, senso di fatica, sibilo respiratorio, difficoltà
respiratoria e/o bassa pressione sanguigna. Se riscontra qualcuno di questi sintomi, informi subito il
medico.
Se i sintomi si presentano durante l’infusione, il Suo medico può rallentare la velocità dell’infusione. Il
medico può anche sospenderle la somministrazione del farmaco fino a scomparsa dei sintomi e poi
riprenderla. Il Suo medico può anche trattare i sintomi con altri farmaci (paracetamolo, antistaminici,
corticosteroidi, broncodilatatori e/o adrenalina). Nella maggior parte dei casi Lei può continuare
l’assunzione di Remicade anche se si verificano tali sintomi. Tuttavia in alcuni casi il medico può
ritenere opportuno non somministrarle più Remicade.
Se Lei viene trattato nuovamente dopo un intervallo di tempo superiore alle 16 settimane, aumenta il
rischio che si verifichino reazioni di ipersensibilità, perciò l’assunzione di Remicade ripetuta dopo un
periodo superiore a 16 settimane dall’ultima somministrazione non è consigliata.
Potrebbe verificarsi una reazione allergica fino al 12° giorno dopo l’infusione. Questa reazione può
essere grave. I segni e i sintomi sono sensibilità o dolore muscolare, esantema, febbre, dolore articolare
o mandibolare, edema delle mani e del viso, difficoltà di deglutizione, prurito, mal di gola e/o cefalea.
Se nota qualcuno di questi sintomi, avvisi immediatamente il suo medico.
33
Lei può essere più facilmente soggetto ad infezioni. E’ importante che informi il Suo medico se
presenta sintomi di infezione, per esempio febbre, senso di malessere generale, ferite o problemi ai
denti.
Se presenta fistole con perdita di pus, informi il suo medico.
Poiché sono stati segnalati alcuni casi di tubercolosi in pazienti trattati con Remicade, Lei sarà
sottoposto ad accertamenti per l’eventuale presenza di tubercolosi. Questi includono una accurata
storia clinica; è molto importante che dica al Suo medico se ha mai avuto la tubercolosi o è stato in
stretto contatto con qualcuno che ha avuto la tubercolosi. Inoltre, lei verrà sottoposto al test della
tubercolina e ad una radiografia del torace. L’effettuazione di questi test deve essere registrata sulla
Sua ”Scheda di Allerta per il paziente”.
Se durante la terapia comparissero sintomi di tubercolosi (tosse persistente, perdita di peso,
svogliatezza, febbre) o qualsiasi altra infezione, lo comunichi immediatamente al medico.
Se è stato recentemente vaccinato o ha in programma di essere vaccinato, informi il suo medico.
Se sta per essere sottoposto ad un intervento chirurgico o odontoiatrico comunichi al suo medico o al
suo dentista che è in trattamento con Remicade.
Se è affetto da insufficienza cardiaca lieve e deve essere sottoposto a terapia con Remicade, Lei deve
essere attentamente controllato dal suo medico per quanto riguarda lo stato della insufficienza cardiaca.
Se Lei sviluppa sintomi nuovi di insufficienza cardiaca (ad esempio mancanza di respiro (respiro corto)
o gonfiore dei piedi), deve contattare immediatamente il suo medico.
In rari casi, può sviluppare i segni e i sintomi di una malattia chiamata lupus (eritema persistente,
febbre, dolore articolare e stanchezza). Se compaiono questi sintomi, contatti il suo medico.
Gravidanza
Remicade non le sarà somministrato se Lei è in gravidanza. Se sta assumendo Remicade, deve evitare
la gravidanza utilizzando un adeguato contraccettivo durante il suo trattamento e almeno nei 6 mesi
successivi all’ultima infusione di Remicade.
Allattamento
Non è noto se infliximab venga escreto nel latte umano. Se Lei è una donna che sta allattando, deve
interrompere l’allattamento se le viene dato Remicade. Prima di iniziare l’allattamento, il suo ultimo
trattamento con Remicade deve risalire ad almeno 6 mesi prima.
Gruppi di pazienti speciali
Il trattamento con Remicade in bambini di 0 – 17 anni con artrite reumatoide o malattia di Crohn non è
stato studiato. Finchè non saranno disponibili dati di tollerabilità ed efficacia, questo trattamento deve
essere evitato.
Non sono stati condotti studi specifici con Remicade in pazienti anziani o in pazienti con malattie
epatiche o renali.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari:
Non è noto se Remicade abbia effetti sulla capacità di guidare o usare macchinari. Se si sente stanco o
non si sente bene dopo il trattamento con Remicade, non deve guidare o utilizzare macchinari.
Uso di altri medicinali:
Solitamente, pazienti con artrite reumatoide, malattia di Crohn o spondilite anchilosante assumono già
numerosi farmaci, come metotrexato, azatioprina o 6-mercaptopurina, per il trattamento di queste
patologie. Questi farmaci possono a loro volta causare effetti collaterali.
Informi il Suo medico se sta assumendo o ha recentemente assunto altri medicinali, anche non
prescritti.
34
Informi il suo medico se riscontra qualsiasi ulteriore effetto collaterale o qualsiasi nuovo sintomo.
3.
COME USARE REMICADE
Remicade è una polvere per soluzione concentrata per infusione endovenosa. Questo significa che,
prima che le venga somministrato Remicade, viene prima sciolto in acqua per iniettabili. La soluzione
che ne deriva è poi ulteriormente diluita con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per
infusione.
Remicade è disponibile in confezioni da 1, 2 o 3 flaconcini, ma non tutte le presentazioni potrebbero
essere commercializzate. Ogni flaconcino (flacone in vetro) di Remicade contiene 100 mg di principio
attivo infliximab.
Remicade le viene somministrato in vena, solitamente nel braccio, per 2 ore, in una struttura
ospedaliera. Il suo medico o l’assistente la terranno in monitoraggio durante la somministrazione di
Remicade e nelle 1 - 2 ore successive.
A seconda della sua malattia e a seconda della sua risposta al trattamento, il suo medico stabilirà la sua
dose individuale e l’intervallo tra le dosi. Questo può significare la somministrazione di dosi
supplementari dopo 2 e 6 settimane dalla prima dose. Il trattamento può anche continuare
ulteriormente. La quantità totale di infliximab che le viene somministrata si basa sul dosaggio e sul suo
peso corporeo. Il suo medico la informerà riguardo a quali altri farmaci può continuare ad assumere
durante il trattamento con Remicade.
Artrite reumatoide:
La dose raccomandata è di 3 mg di infliximab per ogni kg di peso corporeo.
Malattia di Crohn:
La dose raccomandata per la malattia di Crohn in forma grave e in fase attiva è di 5 mg di infliximab
per ogni kg di peso corporeo.
La dose consigliata per la chiusura di fistole enterocutanee è di 5 mg di infliximab per ogni kg di peso
corporeo.
Spondilite anchilosante :
La dose raccomandata è di 5 mg di infliximab per ogni kg di peso corporeo.
4.
POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI
Come tutti i medicinali, Remicade può avere effetti collaterali. La maggior parte degli effetti collaterali
sono di entità da lieve a moderata. Tuttavia alcuni possono essere gravi e richiedere il trattamento
medico. Gli effetti collaterali possono apparire fino a sei mesi dopo l’ultima infusione.
Comunichi immediatamente al Suo medico se nota uno dei seguenti effetti collaterali:
•
dolore o sensibilità al petto, muscoli, articolazioni o mandibola
gonfiore delle mani, piedi, caviglie, viso, labbra, bocca o gola che può causare difficoltà nel
•
deglutire o respirare
•
orticaria o altri sintomi di una reazione allergica
febbre
•
•
esantema
•
prurito
•
mancanza di respiro dopo uno sforzo o all’atto di sdraiarsi o gonfiore dei piedi
Comunichi non appena possibile al Suo medico se nota uno dei seguenti effetti collaterali:
35
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
segni di infezione
difficoltà nella respirazione e tosse secca
problemi urinari
alterazioni del battito cardiaco, per esempio se nota battiti accelerati
sensazione di testa leggera
stanchezza
raucedine
tosse
mal di testa
formicolio
intorpidimento
visione doppia o altri problemi a livello oculare
senso di debolezza alle braccia o alle gambe
I sintomi sopra descritti possono essere manifestazioni dei sottostanti effetti collaterali che sono stati
osservati con Remicade.
Comuni: mal di testa, capogiri, nausea, sintomi addominali, reazioni allergiche, rash, orticaria,
infezioni virali (ad esempio herpes), infezioni respiratorie (raffreddore, infezioni dei seni nasali,
bronchiti, polmoniti).
Non comuni: depressione, agitazione, disturbi del sonno, ritardata cicatrizzazione delle ferite, infezioni
batteriche (per esempio tubercolosi, infezioni del tratto urinario, infezioni degli strati più profondi della
pelle, sepsi), infezioni fungine, asma, alterazione della funzionalità epatica, bassi livelli di cellule
ematiche inclusa anemia, peggioramento delle malattie nervose demielinizzanti, attivazione di malattie
autoimmuni (SLE, lupus), peggioramento dello scompenso cardiaco, perdita di capelli, sanguinamento,
reazioni allergiche di anafilassi, reazioni nel sito di iniezione.
Rari: sanguinamento o perforazione gastrointestinale, insufficienza circolatoria, sclerosi multipla.
Il suo medico può inoltre eseguire dei test per valutare la sua funzionalità epatica e/o i valori ematici.
Se nota la comparsa di qualche effetto collaterale che non sia menzionato in questo foglio, ne informi il
medico.
5.
COME CONSERVARE REMICADE
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini
Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sull’etichetta e sulla scatola.
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare.
La soluzione per infusione ricostituita e diluita è stabile per 24 ore a temperatura ambiente (25°C), ma
per ragioni batteriologiche si raccomanda di utilizzarla non appena possibile. L’infusione deve essere
iniziata entro 3 ore dalla ricostituzione e diluizione. Se la ricostituzione e la diluizione vengono
effettuate in condizioni di asepsi, la soluzione per infusione di Remicade può essere utilizzata entro
24 ore se conservata a temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
Remicade non Le verrà somministrato qualora la soluzione presenti particelle opache, scolorimento od
altre particelle estranee.
6.
ALTRE INFORMAZIONI
Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del titolare
dell'autorizzazione all’immissione in commercio.
36
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles/Brüssel
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Česká republika
Na Příkopě 25
PSČ-110 00 Praha 1
Tel: +420 221771250
Magyarország
Magyarország
Alkotás u. 53.
H-1123 Budapest
Tel.:+36 1 457-8500
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Malta
Associated Drug Co. Ltd
168 Christopher Street
Valletta VLT02 Malta
Tel: + 356 21 23 21 75
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
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ISTRUZIONI PER L’USO CORRETTO DA PARTE DEL PERSONALE SANITARIO
Istruzioni per l’impiego e la manipolazione – ricostituzione, diluizione e somministrazione
1.
Calcolare la dose ed il numero di flaconcini di Remicade necessari. Ogni flaconcino di
Remicade contiene 100 mg di infliximab. Calcolare il volume totale richiesto della soluzione di
Remicade ricostituita.
2.
In condizioni asettiche, ricostituire ogni flaconcino di Remicade con 10 ml di acqua per
preparazioni iniettabili con una siringa con ago di calibro 21 gauge (0,8 mm) o più piccolo.
Togliere la linguetta in alluminio del flaconcino e pulire il tappo con un batuffolo di cotone
imbevuto di alcool al 70%. Inserire l’ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del
tappo in gomma e dirigere il flusso di acqua per preparazioni iniettabili verso la parete di vetro
del flaconcino. Non usare il flaconcino se non è sottovuoto. Fare ruotare delicatamente la
soluzione per sciogliere completamente la polvere liofilizzata. Non scuotere energicamente o a
lungo. NON AGITARE. Durante la ricostituzione si può verificare la formazione di schiuma.
Lasciare riposare la soluzione ricostituita per 5 minuti. Controllare che la soluzione sia da
incolore a gialla ed opalescente; la soluzione può presentare alcune piccole particelle traslucide,
dato che infliximab è una proteina. Non usare la soluzione se si notano particelle opache,
scolorimento o altri corpi estranei.
3.
Diluire a 250 ml il volume totale della dose di soluzione ricostituita di Remicade utilizzando una
soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per infusione. Ciò può essere effettuato
prelevando un volume di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per infusione, dal
flacone di vetro o dalla sacca per infusione da 250 ml, pari al volume di Remicade ricostituito.
Aggiungere lentamente il volume totale di soluzione ricostituita di Remicade al flacone o alla
sacca per infusione da 250 ml. Mescolare delicatamente.
4.
Somministrare la soluzione per infusione in non meno di due ore (a non più di 2 ml/min).
Utilizzare solo un set per infusione con un filtro in linea sterile, non pirogeno, con bassa capacità
legante le proteine (diametro dei pori 1,2 micrometri o meno). Poiché non è contenuto nessun
conservante, si raccomanda di iniziare la somministrazione della soluzione per infusione
endovenosa non appena possibile ed entro 3 ore dalla ricostituzione e diluizione. Se la
ricostituzione e la diluizione vengono effettuate in condizioni di asepsi, la soluzione per
infusione di Remicade può essere utilizzata entro 24 ore se conservata a temperatura compresa
tra 2°C e 8°C. La soluzione non utilizzata non deve essere conservata per un successivo utilizzo.
5.
Non sono stati condotti studi sulla compatibilità fisica e biochimica per valutare la
somministrazione combinata di Remicade con altri agenti. Non somministrare Remicade in
concomitanza ad altri farmaci nella stessa linea endovenosa.
6.
Prima della somministrazione, controllare visivamente il farmaco per accertarsi dell’assenza di
particelle o di scolorimento. Se si osservano particelle opache, scolorimento o particelle
estranee, non utilizzarle.
7.
La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
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