Reclutamento di cuore di donatori “anziani” con ecostress

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Case Records IFC/CNR
Recenti Prog Med 2011; 102: 207-211
Reclutamento di cuore di donatori“anziani” con ecostress farmacologico.
Descrizione di un caso
Sabrina La Falce1, Giorgio Arpesella2, Sonia Gherardi3, Tonino Bombardini1, Eugenio Picano1
Riassunto. Introduzione. Il trapianto di cuore rappresenta
un’opzione terapeutica per i casi di scompenso cardiaco che
non rispondono alla terapia medica. Per far fronte al numero
insufficiente di donatori di cuore, si dovrebbe cercare di studiare i cuori dei potenziali donatori“anziani”per valutare la presenza o meno di cardiomiopatia iniziale o coronaropatia funzionalmente significativa, in modo da escludere i donatori con
storia di cardiopatia. Un modo semplice per far questo potrebbe essere l’ecocardiografia da stress. Caso clinico. Un donatore marginale (donna di 57 anni definita in morte cerebrale, in base ai criteri medico-legali) è stato sottoposto a ecostress
transesofageo con dipiridamolo (protocollo accelerato di 6 minuti) per escludere la presenza di una cardiopatia o coronaropatia di grado moderato o severo. La cinetica regionale (wall
motion) era normale, a riposo e al picco dello stress, senza segni di ischemia inducibile da stress, e non si evidenziava una disfunzione miocardica latente. Il cuore del donatore marginale
è stato, così, trapiantato in un ricevente marginale per comorbidità (uomo di 63 anni con mieloma multiplo e amiloidosi cardiaca, insufficienza cardiaca cronica severa, classe NYHA IV). Il
cuore trapiantato è stato valutato normale, per dimensioni e
funzione ventricolare, all’eco transtoracico eseguito in settima
giornata dal trapianto. La presenza di coronaropatia è stata,
poi, esclusa alla coronarografia un mese dopo il trapianto. Conclusioni. Per la prima volta l’ecostress è stato usato con successo per la selezione di cuori ancora“troppo buoni per morire”, rappresentando, così, un modo critico per risolvere il problema del mismatch esistente tra bisogno di donatori e loro
disponibilità.
Summary. Heart recruiment of elderly donors by pharmacological echostress.
Parole chiave. Donatore, ecostress dipiridamolo, trapianto di cuore.
Key words. Dipyridamole stress echo, donor, heart transplant.
Introduzione
questo fattore non è così importante di per sé, ma
lo diventa se si pensa al rischio associato all’età
che esiste per la coronaropatia asintomatica o la
cardiomiopatia latente1. Generalmente, la soglia
di età è quella di 55 anni; donatori più anziani possono essere accettati in casi speciali, quando le
condizioni cliniche del ricevente sono scadenti e
rappresentano un’emergenza2.
Il trapianto di cuore rappresenta un’opzione terapeutica per i casi di scompenso cardiaco che non
rispondono alla terapia medica. La sua efficacia è
già stata dimostrata: purtroppo, però, la donazione
di organo è un fattore che limita questa procedura
salva-vita.
Infatti, la selezione degli organi che dovranno
essere trapiantati si basa su due fattori: la presenza di un donatore idoneo, senza malattie sistemiche o neoplasie, infezioni batteriche o virali in
atto. Per l’organo “cuore”, altro criterio da prendere in considerazione è rappresentato dall’età;
Background. The heart transplant is a treatment of the
heart failure, which is not responding to medications. To
counteract heart donor shortage, we should screen aged
potential donor hearts for initial cardiomyopathy and functionally significant coronary artery disease, in order to exclude donors with a history of cardiac disease. A simple way
to evaluate this should be stress echocardiography. Case
report. A marginal donor (a 57 year old woman meeting legal requirements for brain death) underwent a transesophageal (TE) dipyridamole stress echo (6 minutes accelerated protocol) to rule out moderate or severe heart and
coronary artery disease. Wall motion was normal at baseline and at peak stress, without signs of stress inducible ischemia, and there was no latent myocardial dysfunction.
The marginal donor heart was transplanted to a recipient
marginal for co-morbidity (a 63 year old man with multiple
myeloma and cardiac amyloidosis , chronic severe heart failure, NYHA class IV). The transplanted heart was assessed
normal for dimensions and ventricular function at transthoracic (TT) echocardiography on post-transplant day 7. Coronary artery disease was ruled out at coronary angiography
one month after transplant. Conclusion. For the first time
stress echo was successfully used for the selection of hearts
"too good to die", representing a critical way to solve the
mismatch between donor need and supply.
Il numero insufficiente di donatori di cuore rappresenta un problema sociale. I pazienti in lista
d’attesa per trapianto cardiaco hanno un tasso di
morte del 7,3% e il tempo di attesa medio va da due
a tre anni.
1Istituto di Fisiologia Clinica, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Pisa; 2Dipartimento di Chirurgia e Trapianti, Università di Bologna; 3Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale M. Bufalini, Cesena.
Pervenuto il 14 marzo 2011.
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In Italia, circa 650 pazienti sono in lista per trapianto e solo circa 300 trapianti vengono eseguiti ogni
anno, con un plateau negli
ultimi 5 anni.
C’è, inoltre, un grande
numero di riceventi marginali, sia per età avanzata
(>di 65 anni) o comorbidità
nei riceventi più giovani3,4.
Per far fronte al numero
insufficiente di donatori di
cuore, si dovrebbe cercare di
studiare i cuori dei potenziali donatori “anziani” per
valutare la presenza o meno
di cardiomiopatia iniziale o
coronaropatia funzionalmente significativa: un modo per selezionare cuori ancora “troppo buoni per morire” sulla base dell’ecocardiografia basale e da stress eseguite al letto del donatore,
può rappresentare un modo
per risolvere il problema del
mismatch esistente tra bisogno di donatori e loro disponibilità. Il progetto Adonhers (Aged Donor Heart Rescue by Stress Echo) è stato
approvato dal Comitato Etico dell’Ospedale Sant’Orsola
di Bologna a gennaio 2005
(figura 1). Il progetto è ora
attivo nella Regione Emilia
Romagna e in Toscana come
studio pilota.
Descrizione del caso
IL DONATORE MARGINALE
Una donna di 57 anni, vittima di un incidente stradale
con morte cerebrale post-traumatica, è stata selezionata per
la donazione degli organi. La
donna, però, superava il limite
massimo di età consentito di 55
anni per la donazione di cuore.
Successivamente, è stata
ricostruita con attenzione la
sua storia cardiologica, che
non evidenziava dati clinici di
sintomi cardiaci a riposo o
sotto sforzo. C’era solo una
storia di una lieve ipertensione arteriosa. All’ECG a 12 derivazioni erano presenti alterazioni aspecifiche dell’onda
T, spesso osservate in morte
cerebrale.
Progetto Adonhers
Assenza di ischemia
inducibile: wmsi = 1
Donatore accettato
Presenza di ischemia
inducibile: wmsi >1
Donatore escluso
Figura 1. Il destino eco-guidato del candidato donatore di cuore. Per studiare i cuori dei potenziali
donatori “anziani”, per la valutazione della presenza o meno di cardiomiopatia iniziale o di coronaropatia funzionalmente significativa, i potenziali donatori > di 55 anni saranno sottoposti ad un
ecostress farmacologico (con dipiridamolo o dobutamina). I cuori con una nomale funzione ventricolare sinistra, regionale e globale, saranno reclutati per esser trapiantati. I cuori, invece, con ecostress positivo saranno esclusi. I cuori esclusi, inoltre, andranno incontro ad esame autoptico per
confrontare il risultato ottenuto con l’ecostress con il gold standard anatomo-patologico. I cuori ritenuti idonei verranno trapiantati e il risultato dell’ecostress potrà essere verificato sulla base dell’outcome clinico e del controllo angiografico a 1 mese dopo il trapianto. Un ecostress transesofageo farmacologico è stato eseguito usando il dipiridamolo (0,84 mg/kg in 6’), seguendo il protocollo
della Associazione Europea di Ecocardiografia5. Lo studio ecocardiografico è diviso in 2 parti differenti: 1) Cinetica regionale – è lo step essenziale per la valutazione. Il donatore con anomalie della
cinetica regionale a riposo o durante lo stress uscirà dal percorso di donatore. Il donatore deve presentare una cinetica regionale normale sia a riposo che durante stress (WMSI = 1 a riposo, nella fase intermedia e al picco dello stress). La cinetica regionale e globale viene valutata nelle proiezioni
convenzionali di 2 e 4 camere a riposo e al picco dello stress. 2) La relazione forza/frequenza (FFR).
Durante la procedura, si registrano pressione e ECG ad ogni minuto. La pressione arteriosa brachiale
viene registrata con lo sfigmomanometro. In ogni fase dell’ecostress, vengono acquisite e registrate le proiezioni delle 4 camere e 2 camere apicali, per calcolare il volume telesistolico del ventricolo sinistro. Questo consente di calcolare il rapporto pressione sistolica/volume telesistolico del ventricolo sinistro in ogni momento, quando aumenta la frequenza cardiaca durante lo stress, e analizzare, off-line, la relazione forza-frequenza (FFR) del ventricolo sinistro. Il donatore con una normale
risposta a riposo e una normale cinetica regionale durante l’ecostress farmacologico viene considerato idoneo alla donazione. Infatti, questo pattern di risposta riflette una buona riserva funzionale
del cuore e uno stato altrettanto buono dell’albero coronarico.
S. La Falce et al.: Reclutamento di cuore di donatori “anziani” con ecostress farmacologico
ECOCARDIOGRAFIA STANDARD
TRANSTORACICA
Ecostress dipiridamolo nel donatore di cuore
Al momento in cui le dosi degli agenti inotropi intravenosi vengono ridotte fino al livello più basso compatibile con un’adeguata pressione arteriosa e gittata cardiaca (noradrenalina 0,13 γ/kg/min + dobutamina 2,8
γ/kg/min) e dopo un’adeguata infusione di liquidi, è stato eseguito un ecocardiogramma transtoracico, che dimostrava una normale funzione ventricolare, globale e
segmentale, in assenza di valvulopatie significative5.
L’ECOSTRESS FARMACOLOGICO
Per escludere la presenza di una cardiopatia o coronaropatia sottostante di grado moderato o severo, è stato eseguito un ecostress transesofageo con dipiridamolo
(protocollo accelerato di 6 minuti)6.
Le immagini eco sono state registrate e di volta in
volta digitalizzate. Durante la procedura, pressione e
ECG sono stati registrati ogni minuto7. Il risultato dell’ecostress con dipiridamolo è stato una normale risposta del ventricolo sinistro durante lo stress. La pressione arteriosa brachiale è stata misurata con uno sfigmomanometro. In ogni fase dell’ecostress, sono state acquisite e registrate le proiezioni delle 4 camere e delle 2
camere apicale per calcolare il volume telesistolico del
ventricolo sinistro. Questo ha permesso di calcolare il
rapporto pressione sistolica/volume telesistolico del ventricolo sinistro in ogni momento in base all’aumento della frequenza cardiaca durante lo stress e analizzare, offline, la relazione forza-frequenza (FFR) del ventricolo
sinistro8.
I RISULTATI DELLO STRESS
La cinetica regionale era normale sia a riposo sia al
picco dello stress (WMSI=1 a riposo e al picco dello
stress), senza segni di ischemia inducibile da stress.
Il rapporto pressione/volume era 9,6 mmHg/ml/m2, a
riposo, e aumentava fino a 14 mmHg/ml/m2 al picco dello
stress, FFR slope = 28 mmHg/ml/m2/bpm, dimostrando
l’assenza di una disfunzione miocardica latente (figura 2).
La pressione arteriosa sistemica si riduceva da
120/60, a riposo, fino a 100/45 mmHg al picco dello
stress. La frazione di eiezione del ventricolo sinistro aumentava da 63% a riposo fino a 77% al picco dello stress.
Basandosi sui risultati dello stress test con dipiridamolo, nonostante l’età superiore al limite di 55 anni, il cuore è stato scelto per il trapianto cardiaco ortotopico ed è
stato espiantato secondo la tecnica standard.
Figura 2. La curva forza-frequenza con l’ecostress dipiridamolo nel
donatore di cuore. Figura superiore: all’aumento della frequenza cardiaca corrispondono volumi telesistolici più piccoli. Il rapporto pressione/volume era 9.6 mmHg/ml/m2,a riposo, e aumentava fino a 14
mmHg/ml/m2 al picco dello stress, FFR slope = 28 mmHg/ml/m2
/bpm, dimostrando l’assenza di una disfunzione miocardica latente. Figura centrale e inferiore: pressione arteriosa sistemica e % della frazione di eiezione a riposo e al picco dello stress.
IL RICEVENTE MARGINALE
Il ricevente era “marginale” per la presenza di comorbidità. Si trattava di un uomo di 63 anni, con mieloma multiplo e amiloidosi cardiaca, insufficienza cardiaca cronica severa, classe NYHA IV, LVEF = 13% (TT ecocardiografia, figura 3)9.
IL TRAPIANTO DI CUORE
L’intervento è stato eseguito facendo una sternotomia
mediana, incannulando l’aorta ed entrambe le vene cave.
La procedura di impianto ha richiesto un’ora. L’incisione
è stata chiusa dopo posizionamento di un pacing temporaneo e di drenaggi per il torace10.
Figura 3. Immagine ottenuta con l’ecocardiografia transtoracica
bi-dimensionale, registrata in un ricevente marginale con amiloidosi cardiaca. Nell’ immagine in proiezione 4 camere apicale, si
può notare un’ecogenicità omogenea del miocardio che è descritta come un’iperecogenicità a chiazze (bright "speckling" appearance). Entrambe le valvole, mitrale e aortica, risultano ispessite. Il paziente ha una disfunzione ventricolare severa e sintomi
di uno scompenso cardiaco avanzato (classe NYHA IV).
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OUTCOME DEL TRAPIANTO
Dopo il trapianto, il paziente si è sottoposto ad un trattamento di routine e ad un percorso di follow up. Il trattamento postoperatorio è stato
avviato, iniziando una terapia
fisica e di mobilizzazione in
settima giornata dall’intervento. Un precoce regime immunosoppressivo è stato messo in
atto, nel rispetto dei protocolli
standard.
IL CONTROLLO ECO
Il cuore trapiantato è stato
considerato normale per dimensioni e funzione ventricolare ad un eco transtoracico
eseguito come controllo in settima giornata dal trapianto (figura 4).
LA CORONAROGRAFIA DEL CUORE
TRAPIANTATO
La presenza di coronaropatia nel cuore trapiantato è stata esclusa alla coronarografia
eseguita un mese dopo il trapianto; la ventricolografia sinistra ha dimostrato una normale funzione, globale e regionale, del ventricolo sinistro (figura 4).
Figura 4. Immagini dell’albero coronarico del cuore trapiantato, ottenute con la coronarografia e
con l’IVUS (intravascular ultrasound), come follow up a 1 mese dopo il trapianto. Risultato angiografico perfetto, in accordo con quello evidenziato in fase pre-trapianto dall’ecostress eseguito sul
potenziale donatore (assenza di ischemia inducibile). La figura a sinistra mostra la coronarografia
eseguita sul cuore trapiantato 1 mese dopo l’intervento di trapianto. Le immagini angiografiche
del tratto medio della LAD mostrano solo lievi irregolarità del lume all’interno del vaso. La figura sulla destra mostra un’immagine ottenuta con l’IVUS nella stessa porzione della coronaria. Nella figura inferiore, invece, l’ecocardiogramma transtoracico bi-dimensionale del cuore del donatore trapiantato nel ricevente marginale. Sia nella proiezione parasternale asse lungo (destra) che nella 4
camere apicale (sinistra), si può osservare un’ ottima funzione ventricolare globale e regionale. Camere e strutture cardiache sono normali.
Discussione
La disponibilità di donatori di cuore è un punto
critico che limita il numero dei trapianti cardiaci.
Un modo efficace per risolvere l’attuale numero insufficiente di possibili donatori potrebbe essere
quello di accettare come cut-off limite un’età maggiore (dal limite attuale di 45 fino a 70 anni). Tuttavia, l’elevata prevalenza età-correlata di coronaropatia asintomatica e di cardiomiopatia occulta limita in modo importante la fattibilità di questo approccio.
L’ecostress farmacologico è una metodica poco
costosa, non invasiva, che permette una valutazione simultanea dell’ischemia inducibile e della riserva contrattile del ventricolo sinistro: perciò è in
grado di svelare la presenza di una cardiomiopatia o di una coronaropatia occulta prognosticamente significativa6,7. L’ottima prognosi associata
ad un ecostress negativo è già stata ben documentata da banche dati di migliaia di pazienti con coronaropatia nota o sospetta11.
La relazione forza-frequenza (FFR) è un metodo valido dal punto di vista teorico e pratico per la
valutazione della contrattilità del ventricolo sinistro e può essere derminata in modo non invasivo
durante l’eco con esercizio8. Studi precedenti hanno dimostrato che una maggiore pendenza della
FFR identifica meglio i cuori senza una disfunzione ventricolare sinistra latente, rispetto al cut-off
standard del 5% di aumento con lo stress della frazione di eiezione12.
Questo primo caso descritto considera lo stress
in condizioni particolari come quelle che si verificano in un candidato donatore. L’infusione dei farmaci può creare problemi di instabilità emodinamica (e, perciò, di intolleranza allo stress) e rendere meno fattibile e più difficile l’esecuzione dell’ecocardiogramma e l’interpretazione dei risultati.
Per questo motivo, noi consideriamo eticamente
valido usare l’organo ritenuto idoneo mediante
questa metodica, per il trapianto in riceventi in
condizioni di emergenza o subottimali. È già politica attuale trapiantare organi ritenuti idonei, prelevati da donatori di età superiore a 55 anni, in pazienti con controindicazioni relative al trapianto.
S. La Falce et al.: Reclutamento di cuore di donatori “anziani” con ecostress farmacologico
In questo contesto, un ecostress sarà un ulteriore motivo di garanzia per il ricevente, mentre
un cambio nella politica basata sui risultati dell’ecostress potrebbe essere ingiustificato a questo
stadio di evidenza. L’obbiettivo finale dovrebbe essere la rimozione del “fattore età” e la sua sostituzione con la selezione guidata dall’ecostress, ma
questo cambiamento – lontano da raggiungere nella strategia di selezione – deve passare ancora attraverso numerosi check-point intermedi.
Conclusione
L’importanza di questo caso è scientifica, clinica e sociale.
– Scientifica: per la prima volta, una metodica
largamente convalidata come l’ecostress è usata
nel critico scenario dello screening dei potenziali
donatori di cuore.
– Clinica: una strategia eco-guidata per la selezione del donatore di cuore è più fattibile, meno costosa e più sostenibile dal punto di vista logistico,
rispetto ad altre possibili strategie alternative basate su immagini di perfusione ottenute con la
scintigrafia da stress o sulla coronarografia, i cui
costi sono rispettivamente 3 volte e 10 volte superiori rispetto all’ecostress, oltre a richiedere anche
un’organizzazione logistica maggiore.
– Sociale: il numero insufficiente di donatori di
cuore rappresenta un problema sociale. I pazienti in
lista d’attesa per trapianto cardiaco hanno un tasso di
morte del 7,3% e il tempo di attesa medio va da due a
tre anni. In Italia, circa 650 pazienti sono in lista per
trapianto e solo circa 300 trapianti vengono eseguiti
ogni anno, con un plateau negli ultimi 5 anni. Un modo migliore per selezionare cuori ancora “troppo buoni per morire” sulla base dell’ecocardiografia basale e
da stress eseguite al letto del donatore può rappresentare la soluzione del problema del mismatch esistente tra donatori potenziali e disponibilità di cuori.
Bibliografia
1. Brock MV, Salazar D, Cameron DE, Baumgartner
WA, Conte J. The changing profile of the cardiac donor. J Heart Lung Transplant 2001; 20: 1005-9.
Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Sabrina La Falce
Consiglio Nazionale delle Ricerche
Istituto di Fisiologia Clinica
Via Giuseppe Moruzzi 1
56124 Pisa
E-mail: [email protected]
2. Zaroff JG, Rosengard BR, Armstrong WF, et al. Cosensus conference report: maximizing use of organs
received from cadaver donor-cardiac recommendations. Circulation 2002; 106: 836-41.
3. Del Rizzo DF, Menkis AH, Pflugfelder PW, et al. The
role of the donor age and ischemic time on survival
following orthotopic heart transplantation. J Heart
Lung Tranplant 1999; 18: 310-9.
4. Wheeldon DR, Potter CD, Oduro A, Wallwork J, Large SR. Transforming the “unacceptable” donor: outcomes from the adoption of a standardized donor management technique. J Heart Lung Tranplant 1995;
14: 734-42.
5. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, et al. Chamber
Quantification Writing Group; American Society of
Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee; European Association of Echocardiography.
Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the
Chamber Quantification Writing Group, developed
in conjunction with the European Association of
Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr 2005; 18:
1440-63.
6. Sicari R, Nihoyannopoulos P, Evangelista A, et al.
Stress echocardiography expert consensus statement from the European Association of Echocardiography. Eur J Echocardiogr 2008; 9: 415-37.
7. Picano E. Stress echocardiography: a historical perspective. [Special article]. Am J Med 2003; 114: 12630.
8. Bombardini T, Correia MJ, Cicerone C, Agricola E,
Ripoli A, Picano E. Force-frequency relationship in
the echocardiography laboratory: a noninvasive assessment of Bowditch treppe. J Am Soc Echocardiogr
2003; 16: 646-55.
9. Cimato TR, Jessup M. Recipient selection in cardiac
transplantation: contraindications and risk factors
for mortality. J Heart Lung Tranplant 2002; 21:
1161-73.
10. Miniati DN, Robbins RC. Techniques in orthotopic
heart transplantation: a review. Cardiol Rev 2001;
9: 131-6.
11. Sicari R, Pasanisi E, Venneri L, Landi P, Cortigiani
L, Picano E; Echo Persantine International Cooperative (EPIC) Study Group; Echo Dobutamine International Cooperative (EDIC) Study Group. Stress
echo results predict mortality: a large-scale multicenter prospective international study. J Am Coll
Cardiol 2003; 41: 589-95.
12. Grosu A, Bombardini T, Senni M, Duino V, Gori M,
Picano E. Endsystolic pressure/volume relations during dobutamine stress echo: a prognostically useful
noninvasive index of left ventricular contractility.
Eur Heart J 2005; 26: 2404-12.
211