A cura di:
Giovanni Cecchetto
Patrizia Dall’Igna
Referente:
Patrizia Dall’Igna
Tel: 049/8218040
e-mail: [email protected]
Versione 3.0 Marzo 2008
TREP – Tumori maligni del pancreas esocrino
Indice
Pancreatoblastoma
pag. 1
1.0
Background
pag. 1
1.1
Aspetti clinici e radiologici
pag. 2
1.2
Aspetti istologici e biologici
pag. 2
1.3
Trattamento e prognosi
pag. 3
2.0
Studio retrospettivo AIEOP
pag. 4
3.0
Linee guida diagnostico – terapeutiche
pag. 4
3.1
Indagini
pag. 4
3.2
Stadiazione
pag. 5
3.3
Trattamento
pag. 5
3.4
Follow-up di sorveglianza
pag. 6
Carcinoma pancreatico
pag. 7
Tumori papillari solido – cistici del pancreas
pag. 8
4.0
pag. 11
Bibliografia
TREP – Tumori maligni del pancreas esocrino
TUMORI MALIGNI DEL PANCREAS ESOCRINO
I tumori maligni del pancreas esocrino sono molto rari in età
pediatrica con un’incidenza inferiore allo 0,5% fra tutte le neoplasie
maligne. La varietà relativamente meno rara è il pancreatoblastoma,
mentre aneddotici sono i casi di carcinoma pancreatico.
Di seguito sono riportati i dati della letteratura e le linee guida per il
pancreatoblastoma. Brevi informazioni vengono fornite sul carcinoma
pancreatico e sui tumori solidi papillari-cistici che hanno un comportamento
“border line” e che devono essere considerati nella diagnostica differenziale.
PANCREATOBLASTOMA
1.0 BACKGROUND
I casi di neoplasie maligne pancreatiche in età pediatrica descritti fino
agli
anni
’70
sono
stati
definiti
con
varie
diagnosi
istologiche:
adenocarcinoma infantile, carcinoma a cellule acinose, neoplasie epiteliali
papillari, neoplasie endocrine. Solo successivamente il pancreatoblastoma
(PB) è stato riconosciuto come entità clinico-patologica a sé stante. Il primo
caso riconosciuto come PB per la presenza di caratteristici elementi
squamosi risale al 1957 (1) ed il primo studio istopatologico è stato
presentato da Frable nel 1971 (2). Solo nel 77 tuttavia, Horie pubblica una
dettagliata descrizione di due casi ed utilizza per primo la definizione di
pancreatoblastoma (3).
L’incidenza del PB è difficile da stabilire poiché i casi descritti sono per lo più
isolati, non appartenenti ad una vera e propria serie pediatrica. Nell'ambito
dei tumori primitivi del pancreas, il PB sembrerebbe presentarsi con una
frequenza variabile compresa tra 0.16 e 0.5% (4,5).
Dalla prima descrizione, fornita da Becker (1), una revisione della
letteratura internazionale ha individuato approssimativamente 200 casi di
PB in età pediatrica e 20 in età adulta, con età mediana alla diagnosi di 5
1
TREP – Tumori maligni del pancreas esocrino
anni (range 0-68) ed un rapporto maschi/femmine sovrapponibile (4,6,7,
8). Un'incidenza relativamente più alta sembra esistere in Giappone (9). Nel
75% dei casi sono colpiti bambini di età inferiore agli 8 anni. In 7 casi è
stato riscontrato alla nascita (associato in 3 pazienti a sindrome di
Beckwith-Wiedemann) ed in 2 casi è stato un reperto autoptico (10,11,12).
Recentemente sono stati descritti casi di PB cistico prenatale, anche
associati a sindrome di Beckwith-Wiedemann (13, 14).
1.1 Aspetti clinici e radiologici
Il PB può manifestarsi come massa asintomatica o causare anoressia,
perdita di peso, dolore. Talvolta possono essere presenti anche sintomi da
ostruzione biliare (3,4,10).
Il comportamento del PB è quello di una neoplasia maligna ad alta
aggressività. Dai dati della letteratura, il 35% dei pazienti presenta
metastasi alla diagnosi e più del 40% è deceduto per malattia (9,10). Le
sedi più frequenti di metastasi sono il fegato (3,10,15) ed i linfonodi all’ilo
epatico e splenico (10,16,17). Polmoni ed ossa sono più raramente
coinvolti. Per estensione diretta, possono essere interessati l’omento, il
peritoneo, la milza, il rene ed il surrene di sinistra.
La produzione di alfa-fetoproteina (AFP) è segnalata frequentemente in
letteratura, sia come aumento sierico (in più del 50% dei pazienti), che
negli studi immunoistochimici sulla neoplasia. Non è chiara la correlazione
tra AFP e comportamento biologico del tumore. Se elevata alla diagnosi,
può rappresentare un marker importante nel follow-up (3,18,19).
Dal punto di vista radiologico, l’ecografia descrive una massa disomogenea,
prevalentemente ipoecogena, contenente talvolta piccole aree liquide e
calcificazioni; TAC ed RMI ne definiscono la sede, i limiti e le caratteristiche
intrinseche (presenza di necrosi, setti, calcificazioni) (16,20). La biopsia con
ago
sottile
TAC-ECO-guidata
può
rappresentare
un
valido
aiuto
nell’orientare la diagnosi (4).
1.2
Aspetti istologici e biologici
Il PB ha una ben definita istologia di tipo embrionale. L’aspetto
ricorda l’embriogenesi del pancreas, presumibilmente perché il tumore
origina da cellule primordiali pancreatiche totipotenti. Il quadro istologico è
2
TREP – Tumori maligni del pancreas esocrino
caratterizzato da una differenziazione duttale con metaplasia squamosa,
differenziazione acinosa (con cellule acinose contenenti granuli di zimogeno)
e rara componente endocrina. Gli elementi istologici più caratteristici sono i
corpuscoli squamosi e la struttura organoide (3,10).
Recenti studi hanno dimostrato che il PB presenta caratteristiche genetiche
simili a quelle dell'epatoblastoma e di altri tumori di tipo “embrionale”. Tali
anomalie coinvolgono il cromosoma 11p (11p15.5 LOH caratterizza il
background
genetico
della
sindrome
di
Backwith-Wiedemann),
ed
il
"pathway" APC/ -catenina (13,21,22). Kerr et al hanno descritto inoltre una
aumentata espressione di IGF2, simile a quella descritta nel tumore di
Wilms (23).
1.3 Trattamento e Prognosi
L’asportazione completa del tumore è necessaria per sperare in una
prognosi favorevole (24-27). Questa tuttavia può non essere possibile da
una parte per le dimensioni e l’invasività locale della neoplasia, dall’altra per
la necessità di eseguire una pancreatoduodenectomia formale, che in età
pediatrica rappresenta una procedura molto rischiosa (28). In questi casi, e
comunque anche in quelli in cui sia stato possibile eseguire un’exeresi
radicale,
sembra
essere
opportuno
un
trattamento
chemioterapico
adiuvante.
La
scelta
terapeutica,
in
particolare
delle
forme
non
resecabili
e
metastatiche, rimane problematica. E’ stata documentata una risposta
positiva alla chemioterapia ma non è stato ancora identificato un regime
terapeutico
ottimale.
Risultati
contrastanti
sono
stati
ottenuti
con
associazioni diverse dei seguenti farmaci: cisplatino (CDDP), ciclofosfamide
(CPM), actinomicina D (ACT), vincristina (VCR) e adriamicina (ADR). In una
review pubblicata nel 1996 sono stati riportati 13 pazienti sottoposti a
chemioterapia (29): in 3 casi il trattamento con 5-FU+ADR+Mitomicina non
ha avuto effetto; 6 pazienti, trattati con CDDP+VCR, VCR+ADR+5-FU,
CDDP+ACT+vinblastina+CPM, ADR-CDDP, hanno mostrato una riduzione
del tumore, sia primitivo che metastatico. Iseki (19) riporta il caso di una
metastasi al radio, trattata con successo con VCR+ADR+CPM e Ogawa (9)
riporta il caso di una bambina viva in remissione completa dopo trattamento
secondo un protocollo giapponese usato per il neuroblastoma (CPM, CDDP,
etoposide, pirarubucina). In una casistica di 7 pazienti, Defachelles
3
TREP – Tumori maligni del pancreas esocrino
conferma l’utilità della combinazione cisplatino-doxorubicina in 3 pazienti,
due dei quali erano stati sottoposti senza efficacia a trattamento con IVA
(15).
Per quanto riguarda il trattamento radioterapico, sono stati descritti pochi
casi, la maggior parte dei quali aveva ricevuto anche chemioterapia (17,24).
In generale, nei casi in cui la radioterapia è stata adottata, alle dosi di 4070 Gy, si è assistito ad una riduzione del volume tumorale. Griffin descrive
un caso di recidiva locale trattato con successo con il solo trattamento
radiante (30).
In conclusione, in base alle recenti esperienze cliniche e ai risultati degli
studi di biologia molecolare, una chemioterapia che includa cisplatino e
antracicline, simile a quella utilizzata per l’epatoblastoma, sembra essere il
trattamento più appropriato. La sopravvivenza a 5 anni rimane tuttavia
insoddisfacente e la prognosi resta legata alla possibilità di una asportazione
radicale ed all'assenza di metastasi (4).
2.0 STUDIO RETROSPETTIVO AIEOP
Lo studio retrospettivo nazionale sui tumori rari, condotto dal 1982 al
1998, ha identificato 3 casi di pancreatoblastoma. Si trattava di 3 maschi, di
età compresa tra 0-4 anni. I sintomi all’esordio erano una massa
addominale, dolore e astenia. L’aumento dell’AFP era presente in 2/3. In un
caso è stata possibile l’asportazione radicale della neoplasia e il bambino è
stato trattato con chemioterapia: attualmente è vivo senza malattia. In 2
casi è stata eseguita una biopsia ed i pazienti sono stati poi sottoposti a
terapia con CDDP, ACT, VCR, Ifosfamide: uno è stato perso al follow-up e
l’altro è deceduto per progressione.
3.0
3.1
LINEE GUIDA DIAGNOSTICO - TERAPEUTICHE
Indagini
Esami radiologici: Ecografia, TAC o RMN dell’addome, Scintigrafia ossea,
RX torace.
Esami di laboratorio: funzionalità pancreatica, LDH,
-FP,
-HCG e
markers per la diagnosi differenziale con carcinoma pancreatico.
4
TREP – Tumori maligni del pancreas esocrino
Agoaspirato (FNAB), può essere utile per un orientamento diagnostico.
3.2
Stadiazione
Stadio 1
Tumore completamente asportato
Stadio 2
Tumore asportato con residui microscopici o con linfonodi
invasi
Stadio 3
Biopsia o tumore asportato con residui macroscopici
Stadio 4
Metastasi
3.3
Trattamento
Chirurgia
Il PB è un tumore molto vascolarizzato e ad alta invasività. E’
caratterizzato quindi da un alto rischio postoperatorio di morbidità. La
fattibilità di una resezione completa può non essere evidente se non al
momento dell’intervento.
Se possibile, si deve procedere con l’asportazione completa (con biopsia dei
linfonodi). L’exeresi iniziale è consigliata solo se la resezione non richiede un
intervento demolitivo (duodeno-cefalopancreasectomia). Altrimenti è meglio
optare per la biopsia (anche con tru-cut 16-18 G) cui far seguire un
trattamento chemioterapico. Dopo la chemioterapia, al momento della
chirurgia differita è accettabile un intervento demolitivo per ottenere la
radicalità.
Chemioterapia
Riportiamo di seguito le linee guida di chemioterapia, modificate,
suggerite da Sullivan per un protocollo SIOP basato sulla somministrazione di
Cisplatino e Doxorubicina (PLADO). Tale protocollo è attualmente adottato
nell’ambito TREP.
Stadio I:
PLADO 4 cicli
Stadio II:
PLADO 6 cicli
Stadio III:
Biopsia +PLADO 4 cicli + CH differita + PLADO 2 cicli
Stadio IV:
Biopsia* del tumore primitivo + PLADO 4 cicli + CH differita
sul primitivo e/o sulle metastasi + PLADO 2 cicli.
*Asportazione completa iniziale del primitivo, se fattibile.
5
TREP – Tumori maligni del pancreas esocrino
In caso di malattia stabile o progressiva dopo PLADO si propone di ricorrere
a ciclofosfamide e/o etoposide ed eventualmente all'utilizzazione della
radioterapia (40 Gy)
In caso di recidiva: Asportazione + ciclofosfamide ed etoposide
3.4
Follow-up di sorveglianza
I e II anno
III anno
Dal IV anno
Esami clinico
Ogni 2-3 mesi
Ogni 6 mesi
Una volta/anno
AFP
Ogni 2-3 mesi
Ogni 6 mesi
Una volta/anno
RX Torace
Ogni 2-3 mesi
Ogni 6 mesi
Una volta/anno
Ecografia
Ogni 2-3 mesi
Ogni 6 mesi
Una volta/anno
TAC/RMN
Ogni 6 mesi
Una volta/anno
TAC torace
Una volta/anno
Una volta/anno
CR51EDTA-GRF
Una volta/anno
Una volta/anno
Una volta/anno
Audiogramma
Una volta/anno
Una volta/anno
Una volta/anno
Ecocardiogramma Una volta/anno
Una volta/anno
Una volta/anno
6
TREP – Tumori maligni del pancreas esocrino
CARCINOMA PANCREATICO
Il carcinoma pancreatico rappresenta la quarta neoplasia più frequente
nell’adulto dopo il carcinoma del polmone, della mammella e del colon. In età
pediatrica sono riportati pochissimi casi: sono colpiti prevalentemente
adolescenti ma sono descritti casi anche in epoca infantile. Dal punto di vista
istologico, la forma più frequente in questa fascia di età è l’adenocarcinoma
pancreatico duttale che origina dai dotti pancreatici. Il carcinoma a cellule
aciniche
è
molto
più
raro
e,
come
istogenesi,
sembra correlato
al
pancreatoblastoma.
Gli aspetti clinici e la valutazione ematochimica non sono diversi da
quelli riportati nell’adulto (24).
Il trattamento di scelta è, come nell’adulto, l’asportazione radicale della
neoplasia anche con interventi demolitivi, mentre incerto è il ruolo della
radioterapia e della chemioterapia (31).
In una casistica giapponese del ’73, Tsukimoto (32) ha descritto 24 casi
di carcinoma pancreatico. Si trattava di 12 maschi e 12 femmine di età
compresa tra i 2 ed i 14 anni. Il trattamento è consistito in una resezione
pancreatica distale in 12 pazienti ed in una pancreaticoduodenectomia in 2.
Gli altri pazienti avevano tumori non resecabili o metastasi alla diagnosi, per i
quali chemioterapia e radioterapia erano risultate inefficaci. Solo 7 pazienti
sono sopravvissuti a 8 mesi-16 anni dalla diagnosi.
La casistica AIEOP comprende un caso di adenocarcinoma duttale con
metastasi epatiche e polmonari alla diagnosi, deceduto a due mesi dalla
diagnosi per progressione di malattia.
Suggerimenti terapeutici
Una volta ottenuta la diagnosi, si raccomanda di seguire le linee guida
proposte per lo stesso tumore dell’adulto.
7
TREP – Tumori maligni del pancreas esocrino
TUMORI PAPILLARI
PANCREAS
SOLIDO-CISTICI
DEL
Descritti per la prima volta da Frantz nel 1959, rappresentano una
forma rara di tumori pancreatici, che colpisce prevalentemente giovani donne
nella seconda e terza decade di vita.
Circa
450
casi
sono
stati
descritti
fino
ad
ora
in
letteratura
e
approssimativamente il 20% dei pazienti erano bambini (33).
Le manifestazioni cliniche non sono specifiche: talvolta è palpabile una
massa addominale, associata o meno a dolore, ma nella maggior parte dei
casi pediatrici il tumore viene riscontrato occasionalmente (per es. in corso
di ecografia per trauma).
Gli esami di laboratorio, inclusa l’amilasi e markers quali AFP e CEA, sono
nella norma. Sono stati descritti tuttavia alcuni casi con elevati livelli sierici
di NSE e CA19-9 e di catecolamine urinarie (34,35). Ecograficamente la
massa è disomogenea, con una componente cistica; TAC ed RMN mostrano
una lesione pancreatica ben delimitata, disomogenea con calcificazioni. La
localizzazione più frequente è la coda del pancreas (40%). E’ interessante
sottolineare il riscontro di tumori non appartenenti al pancreas, ma originati
da tessuto pancreatico ectopico (36).
Normalmente il comportamento biologico di questi tumori nel bambino è
meno aggressivo rispetto all’adulto.
Nella revisione di Wang (37), i pazienti di età inferiore ai 20 anni
presentavano tumori più piccoli (anche se tale dato non è statisticamente
significativo) e nessuno è deceduto per malattia. Fra i pazienti di età
superiore ai 20 anni, 40 (su 255 casi) presentavano metastasi, ma solo 3
sono deceduti per malattia. Dai dati della letteratura, i pazienti di età
inferiore ai 20 anni sono stati trattati più frequentemente solo con
l’asportazione chirurgica.
Recentemente tuttavia sono stati riportati anche in età pediatrica alcuni rari
casi di metastasi epatiche (33,38,39,40), presenti alla diagnosi o comparse
10 anni dopo l’intervento di asportazione.
La terapia chirurgica resta la terapia di scelta (41). In genere la resezione
completa del tumore si ottiene mediante una pancreasectomia distale,
risparmiando
la
milza,
o
con
una
duodenopancresectomia
parziale.
Quest’ultima è in effetti una procedura maggiore, aggressiva, tuttavia,
8
TREP – Tumori maligni del pancreas esocrino
sebbene questi tumori abbiano caratteristiche biologiche benigne nella
maggior parte dei casi, è necessario l’ottenimento di una chirurgia radicale.
Nonostante l’asportazione delle metastasi non sia standardizzato, sembra
esserci accordo generale nell’eseguire la metastasectomia (39).
Sino ad oggi, non è stato chiaramente definito il ruolo della chemioterapia e
della radioterapia. In tumori inoperabili o nel caso di recidiva locale sono
stati utilizzati regimi terapeutici con cisplatino e 5FU (42), gemcitabina e
cisplatino, ifosfamide, cisplatino e VP16 (39). Un trattamento radiante a
basse dosi è stato utilizzato con successo in una paziente di 18 anni (43).
Aspetti istologici
Dal punto di vista macroscopico, il tumore è ben capsulato e contiene aree
solide
e
cistiche
in
relazione
al
grado
di
emorragia
e
necrosi.
Microscopicamente le sezioni mostrano un pattern solido-papillare: nelle
aree papillari le cellule tumorali, uniformi in dimensioni, sono distribuite
attorno ad uno asse fibrovascolare e le mitosi sono rare; la componente
solida è costituita da strati di cellule caratterizzate da una degenerazione
cistica di vario grado (35). Studi immunoistochimici hanno dimostrato nella
maggior parte dei casi descritti (anche in età adulta) positività per vari tipi
di
cellule
pancreatiche
(enolasi
neurono-specifica,
1-antitripsina,
vimentina, antichimotripsina). Ciò ha suggerito un’origine di tali tumori da
cellule pancreatiche embrionali totipotenti (37).
Le caratteristiche istologiche ed istochimiche sembrano comuni, sia che si
tratti di forme localizzate, sia che si tratti di forme metastatiche.
Lo studio retrospettivo AIEOP ha identificato 7 casi di tumori papillari-cistici
del pancreas. I pazienti, tutte femmine di età compresa tra i 10 ed i 14
anni, presentavano dolore addominale in 5 casi ed in 2 casi la massa è stata
riscontrata occasionalmente dopo un trauma addominale. L’ecografia e la
TAC dimostravano una massa ben capsulata con aree solide e cistiche, in
corrispondenza della testa in 2 casi, del corpo in 3 e della coda in 2. In una
paziente la diagnosi è stata ottenuta mediante un agoaspirato, eseguito
durante TAC.
Il trattamento è consistito nella sola resezione completa della lesione in tutti
i pazienti. Sei pazienti sono vivi senza malattia mentre 1 paziente ha
9
TREP – Tumori maligni del pancreas esocrino
presentato una recidiva locale a 5 anni dalla diagnosi ed è stata
successivamente persa al follow-up.
Suggerimenti terapeutici
Dai dati della letteratura si ritiene che in età pediatrica l’asportazione
radicale sia il trattamento sufficiente a garantire la guarigione. Il follow-up
consigliato consiste nella valutazione di alcuni markers tumorali (AFP, CEA)
e nell'esecuzione di una ecografia addominale ogni 3 mesi nel primo anno,
ogni 6 mesi nel secondo anno e una volta all'anno dal terzo al quinto anno.
TAC o RMI possono essere eseguite a sei e dodici mesi dall'intervento e
successivamente ripetute nel caso di lesioni sospette all’ecografia.
Pazienti con tumori non resecati completamente o non operabili andranno
valutati caso per caso. In questi pazienti riteniamo possa essere utilizzato
un regime chemioterapico con gemcitabina e cisplatino.
N.B. Si prega di inviare le schede di registrazione e quelle diagnostico
terapeutiche (allegate alla fine del protocollo) per ciascun caso registrato al
Centro raccolta dati:
Dr. Gianluca De Salvo
Servizio sperimentazioni cliniche e biostatistica – IOV-IRCCS
via Gattamelata, 64 – 35128 Padova
Tel: 049/8215704 – Fax: 049/8215706
Si ricorda che il medico referente per questa neoplasia è la dr.ssa Dall’Igna
(vedi frontespizio linea guida).
Per qualsiasi informazione contattare la Data Manager dello studio:
Sig.ra Mancini Elisa
Clinica Chirurgica Pediatrica
Dipartimento di Pediatria
Divisione di chirurgia pediatrica
Azienda ospedaliera di Padova
Via Giustiniani, 3 – 35128 Padova
e-mail: [email protected]
Tel: 049/8218045 Fax: 049/8211781
10
TREP – Tumori maligni del pancreas esocrino
4.0
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