Come riescono pochi linfociti specifici per un antigene microbico
a localizzare il microbo?
Come riesce il sistema immunitario a produrre le cellule effettrici
e le molecole più adatte a debellare un determinato tipo di
infezione?
Il sistema immunitario ha sviluppato un sistema
altamente specializzato per la cattura degli antigeni
e per la loro presentazione ai linfociti.
Macrofago
Microrganismo
Patogeno
Fagocitosi
RISPOSTA ASPECIFICA
Fagocitosi
RISPOSTA ASPECIFICA
Fagocitosi
RISPOSTA ASPECIFICA
Macrofago
Presentante l’antigene
Linfocita T
Macrofago
Presentante l’antigene
Riconoscimento
ATTIVAZIONE
RISPOSTA SPECIFICA
Presentazione dell’antigene
Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità
In tutti i mammiferi esiste un gruppo di geni che, seguendo le leggi di Mendel,
codificano per proteine che sono espresse sulle membrane delle cellule ed il
loro polimorfismo determina l'accettazione o il rifiuto di un trapianto.
Questi geni aiutano il sistema immunitario a riconoscere i propri componenti
da quelli estranei. Il gruppo di questi geni viene denominato: Complesso
Maggiore di Istocompatibilità (Major Histocopatibility Complex o MHC).
Questi geni giocano un ruolo fondamentale, non soltanto nella risposta
immune verso i trapianti, ma anche sul controllo della presentazione
antigenica e sullo sviluppo della risposta immunitaria.
I prodotti di questi geni infatti forniscono il sistema per rendere riconoscibili
peptidi antigenici ai linfociti T.
In altre parole, servono per presentare l’antigene al linfocita T.
Presentazione dell’antigene
Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità
Presentazione dell’antigene
Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità
CARATTERISTICHE
Affinché avvenga il riconoscimento da parte dei linfociti T, deve
avvenire il legame tra il recettore per le cellule T (TCR) che
interagisce sia con l’antigene che con le MHC dell’APC.
Esistono due tipi di geni MHC (I e II), che codificano due gruppi di
proteine strutturalmente distinte ma omologhe fra loro.
Presentazione dell’antigene
Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità
MHC Classe I
Sono formate da due polipeptidi, dei quali
uno, la catena alfa (α), è codificato dalla
regione genica dell’MHC, mentre l’altro,
chiamato β-2 microglobulina (β2m), è
codificato da un gene che non fa parte
dell’MHC
MHC Classe II
Le proteine dell’MHC di classe II
consistono di due polipeptidi legati
non covalentemente, chiamati α e β
Presentazione dell’antigene
Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità
MHC Classe I
Sono espresse sulla superficie
di tutte le cellule nucleate
MHC Classe II
Si trovano soltanto sulla superficie dei
linfociti B, dei macrofagi e di altre APC
Presentazione dell’antigene
Il Recettore delle Cellule T (TCR)
I recettori delle cellule T sono costituiti da proteine che dalla
superficie della cellula T protrudono in ambiente extracellulare.
Alla superficie di ogni cellula T sono presenti migliaia di TCR
identici.
Il TCR è formato da due proteine:
una catena α e una catena β. Entrambe queste catene
contengono un dominio variabile (V) e uno costante (C).
Presentazione dell’antigene
Il Recettore delle Cellule T (TCR)
Presentazione dell’antigene
Il Recettore delle Cellule T (TCR)
I domini variabili Vα e Vβ si combinano per formare il sito di
legame dell’antigene.
Il TCR riconosce e si lega all’antigene
SOLO SE
esso è a sua volta legato a proteine dell’MHC.
Presentazione dell’antigene
Co-recettori delle cellule T
Alla loro superficie tutte le cellule T, oltre ai TCR, presentano
anche delle peculiari proteine che agiscono da corecettori.
Tutte le cellule T-helper esprimono il corecettore proteico CD4,
mentre le cellule T-citotossiche sono caratterizzate dal
corecettore CD8
Presentazione dell’antigene
Co-recettori delle cellule T
Linfociti T CD4+
T-Helper:
Regolano la
risposta specifica
Linfociti T - CD8+
T-Citotossici:
Distruggono la
cellula infetta
Presentazione dell’antigene
Il Recettore delle Cellule T (TCR)
Quando il TCR si lega al complesso peptide-MHC, anche il
corecettore si lega alla proteina MHC, rafforzando così
l’interazione molecolare e incrementando l’attivazione delle
cellule T.
L’associazione dell’antigene con il tipo di MHC (classe I o II)
determina il tipo di linfocita T coinvolto nella risposta
immunitaria (CD8 o CD4, rispettivamente).
Presentazione dell’antigene
Il Recettore delle Cellule T (TCR)
CD4 si legano solo alle proteine di classe II, rendendo possibile
alle cellule T-helper di interagire solo con cellule presentanti
l’antigene, che esprimono proteine MHC di classe II.
Viceversa, i corecettori CD8 si legano soltanto a proteine
MHC di classe I, aumentando l’interazione delle cellule
T-citotossiche con le cellule bersaglio aventi proteine
di classe I.
Presentazione dell’antigene
Co-recettori delle cellule T
Presentazione dell’antigene
Via di Classe I
Le proteine citoplasmatiche derivate dal virus
fagocitato o sintetizzate dai virus stesso
all’interno della cellula infetta, vengono
dispiegate e degradate nei proteosomi.
Virus
Presentazione
dell’antigene
Proteine
virali
MHC
Classe I
Antigene
Reticolo endoplasmatico (ER)
Cellula infetta
I peptidi che ne derivano vengono trasportati
nel reticolo endoplasmatico (ER);
Se una molecola di classe I neo-sintetizzata
trova un peptide adatto alla sua tasca, il
complesso si stabilizza.
Se non trova il peptide adatto viene
degradata.
I complessi MHC-antigene sulla superficie
cellulare sono riconosciuti da linfociti T CD8+
(Citotossici) che provvedono alla distruzione
della cellula infetta.
Presentazione dell’antigene
Linfocita T CD8+
Citotossico
Via di Classe I
Le proteine citoplasmatiche derivate dal virus
fagocitato o sintetizzate dai virus stesso
all’interno della cellula infetta, vengono
dispiegate e degradate nei proteosomi.
TCR
CD8
Virus
Presentazione
dell’antigene
Proteine
virali
MHC
Classe I
Antigene
Reticolo endoplasmatico (ER)
Cellula infetta
I peptidi che ne derivano vengono trasportati
nel reticolo endoplasmatico (ER);
Se una molecola di classe I neo-sintetizzata
trova un peptide adatto alla sua tasca, il
complesso si stabilizza.
Se non trova il peptide adatto viene
degradata.
I complessi MHC-antigene sulla superficie
cellulare sono riconosciuti da linfociti T CD8+
(Citotossici) che provvedono alla distruzione
della cellula infetta.
Presentazione dell’antigene
Via di Classe II
Le APC sintetizzano continuamente nel loro
ER molecole MHC di classe II.
Un antigene proteico può dare origine a
moltissimi peptidi, solo pochi dei quali (1 o 2)
possono legarsi alle molecole MHC di classe II
Fagosoma
Presentazione
dell’antigene
Fagolisosoma
MHC
Classe II
APC
Reticolo
endoplasmatico (ER)
I peptidi antigenici capaci di legarsi alle
molecole MHC di un soggetto sono definiti
epitopi immunodominanti.
I complessi MHC-antigene vengono
trasportati sulla superficie cellulare dove
sono riconosciuti da linfociti T CD4+ (Helper)
che provvedono all’attivazione dei linfociti B
per la produzione di anticorpi.
Presentazione dell’antigene
Linfocita T CD4+
Helper
Via di Classe II
Le APC sintetizzano continuamente nel loro
ER molecole MHC di classe II.
TCR
Fagosoma
CD4
Presentazione
dell’antigene
Fagolisosoma
MHC
Classe II
APC
Reticolo
endoplasmatico (ER)
Un antigene proteico può dare origine a
moltissimi peptidi, solo pochi dei quali (1 o 2)
possono legarsi alle molecole MHC di classe II
I peptidi antigenici capaci di legarsi alle
molecole MHC di un soggetto sono definiti
epitopi immunodominanti.
I complessi MHC-antigene vengono
trasportati sulla superficie cellulare dove
sono riconosciuti da linfociti T CD4+ (Helper)
che provvedono all’attivazione dei linfociti B
per la produzione di anticorpi.
Diversità del TCR
La variabilità del TCR è generata mediante riarrangiamento genico.
Diversità del TCR
Diversità delle proteine dell’MHC
Le proteine dell’MHC sono prodotte da alcuni dei geni che si
trovano nel complesso maggiore di istocompatibilità.
Questi geni sono chiamati, nell’insieme,
HLA
(human leukocyte antigens = antigeni dei leucociti umani)
Diversità delle proteine dell’MHC
All’interno di una determinata specie non tutte le proteine
MHC hanno un’identica struttura.
In diversi individui sono spesso riscontrabili sottili differenze nella
sequenza aminoacidica delle loro molecole di MHC.
Polimorfismi
Nell’uomo esistono centinaia di differenti alleli per la sintesi delle
proteine MHC, e queste differenze sono la ragione principale
per cui i tessuti trapiantati da un individuo a un altro sono
riconosciuti come non-self e sono generalmente rigettati.
Diversità delle proteine dell’MHC
Polimorfismo
Padre
Madre
Figli
Diversità delle proteine dell’MHC
Polimorfismo
Poligenia
Diversità delle proteine dell’MHC
MHC di Classe I:
HLA-A
HLA-B Cromosoma 6
HLA-C
β2m
Cromosoma 5
MHC di Classe II:
HLA-DP
HLA-DQ Cromosoma 6
HLA-DR
Diversità delle proteine dell’MHC
