ORMONI e trasduzione del segnale ORMONI
e trasduzione del segnale
2^ parte Lezioni Spina 2015/2016
p
p
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Recettori con attivita’ enzimatica intrinseca
Recettori della membrana plasmatica che presentano 1
segmento transmembrana e contengono ed esprimono attivita
attivita’
enzimatiche. Quando uno di questi recettori viene attivato da un
ligando extracellulare, catalizza direttamente la produzione di
un secondo messaggero intracellulare.
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Recettori ad attività enzimatica intrinseca
Sono proteine di membrana monopasso che
posseggono un dominio catalitico, in
particolare sono delle tirosino chinasi, cioè in
grado di fosforilare ll’aminoacido
aminoacido tirosina
tirosina.
Sono recettori per fattori di crescita,
mitogeni ed ormoni quali:
PDGF (platelet-derived growth factor)
fattore di crescita
Insulina:
u
rimozione
m z
del glucosio
gu
dal sangue
gu
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Il recettore del PDGF
(fattore di crescita piastrinica)
in risposta all ligando:
l
d
Due recettori si associano (dimerizzazione) ed
avviene la transfosforilazione,
transfosforilazione cioè ogni recettore
fosforila le tirosine presenti sul recettore
associato
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Il recettore fosforila se stesso e altre proteine
citoplasmatiche , che sono suoi substrati.
Le tirosine fosforilate servono da punti di
attacco per domini particolari, chiamati SH2 (da
Src homology 2).
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Per attivare un recettore tirosina chinasi il ligando deve, in
genere legarsi simultaneamente a due catene recettoriali
genere,
adiacenti
Dimero unito
covalentemente che
unisce insieme due
recettori (PDGF)
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Alcunii ligandi
Al
li
di monomerici
i i
si legano in gruppi a
proteoglicani, rendendo i
ligandi
g
capace
p
di unire i loro
recettori (FGF: fibroblast
Growth Factor)
Proteine di segnale legate alla
membrana come le efrine (p di
membrana coinvolte nell’adesività),
possono legare i loro recettori anche se
sono monomeriche perché si
raggruppano nella membrana
plasmatica della cellula che segnala
Come funziona un recettore TRK
L’autofosforilazione della coda citosolica dei recettori tirosina chinasi
contribuisce al p
processo di attivazione in due modi:
La fosforilazione delle tirosine nel dominio catalitico aumenta l’attività
chinasica dell’enzima
La fosforilazione delle tirosine fuori dal dominio catalitico crea siti di
attacco ad alta affinità che consentono il legame di numerose proteine di
segnalazione intracellulare nella cellula bersaglio
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Gli ioni Ca2+ rilasciati dai depositi intracellulari attivano
la proteina chinasi C (Ca2+ dipendente).
dipendente)
La proteina chinasi C è costituita da una subunità
catalitica ed una subunità regolatrice,
regolatrice che è una
calmodulina, cioè una proteina regolata dagli ioni Ca2+.
Inoltre
I
lt la
l proteina
t i
chinasi
hi
i C sii associa
i all DAG sulla
ll
membrana. Quindi sia gli ioni Ca2+ che il DAG
contribuiscono all’attivazione
all attivazione della PKC
PKC.
La PKC può attivare molte vie intracellulari.
Negli epatociti fosforila la glicogeno sintetasi e la
inattiva, contribuendo alla regolazione del metabolismo
d l glicogeno.
del
li
Inoltre fosforila ed attiva fattori trascrizionali.
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Attivazione del recettore per l’insulina
●
eterotetramero (2α
●
, 2 β)
●
●
●
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Il legame con l’insulina porta
ad una variazione della
struttura (differente dagli
altri
lt i RTK)
Il cambio
bi conformazionale
f
i
l
attiva l’attività tirosina
chinasi della subunità β
la subunità β fosforila i
residui Tyr presenti sul
dominio citoplasmatico ed
altri substrati (IRS)
Processi che seguono
g
l’attivazione del recettore per
p
l’insulina.
●
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Fosfatidil inositolo 33idrossi chinasi (produce
PIP2,PIP3)
●
Grb2 Sos,
Grb2,
Sos activano Ras
●
Attivazone della PLC
Facciamo un passo indietro….
Vie attivate dall’AMP
dall AMP ciclico:
ciclico
1) La mobilizzazione del glucosio nelle cellule del fegato
Glucagone o adrenalina///recettore/proteina G
cAMP
PKA (nel citoplasma)
Fosforilazione della glicogeno
sintetasi = blocco della
sintesi del glicogeno
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Fosforilazione della
fosforilasi chinasi =
f f il i
fosforilazione
d
della
ll
glicogeno fosforilasi =
degradazione del
glicogeno a glucosio 1P
Vie attivate dall’AMP
dall AMP ciclico:
ciclico
2) Attivazione del fattore trascrizionale CREB nelle cellule
di fegato
Glucagone o adrenalina----recettore/proteina G
cAMP
PKA (nel nucleo)
Fosforilazione di CREB,, che diventa capace
p
di legare
g
il
DNA nella sequenza CRE (cAMP Responsive Element)
Attivazione trascrizionale di geni coinvolti nella
gluconeogenesi per produrre enzimi anabolici necessari
gluconeogenesi,
per formare glucosio da piccoli precursori.
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Alcune tossine batteriche inibiscono il normale
shutt-off delle proteine G: l’attività GTPasica
viene bloccata risultando in una persistente
attivazione
tti
i
delle
d ll vie
i a valle,
ll per esempio
i
dell’adenilato ciclasi.
Es. nelle cellule epiteliali intestinali, la tossina del
proteina G alfa legata
g
al GTP,
colera blocca la p
aumenta i livelli di cAMP e provoca rilascio di ioni
Na+ e acqua nell’intestino, con conseguente
di
diarrea
e squilibrio
ilib i d
degli
li elettroliti.
l tt liti
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QUINDI
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Alcuni recettori di membrana non attivano direttamente la
risposta cellulare, ma un’altra proteina di membrana, denominata
proteina
t i G,
G la
l quale
l attiva
tti un effettore,
ff tt
direttamente
di tt
t legato
l t alla
ll
formazione del secondo messaggero (es. adenilato ciclasi)
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Altri recettori
di membrana
possiedono
direttamente
una funzione
enzimatica in
grado di
formare il
messaggero
intracellulare,
come il
recettore per
l insulina
l’insulina
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LE VIE DI
TRASDUZIONE DEL
SEGNALE SI BASANO
SU PROTEIN
PROTEINCHINASI E
FOSFATASI CHE
ATTIVANO
PROTEINE TRAMITE
L’AGGIUNTA O
ELIMINAZIONE DI
GRUPPI FOSFATO
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La risposta cellulare inizia generalmente con
ll’attivazione
attivazione di proteine chiave
chiave. Uno dei meccanismi
principali di attivazione/inibizione proteica nella
trasduzione del segnale è basato sul grado di
fosforilazione o defosforilazione della proteina stessa
Gli enzimi che aggiungono gruppi fosfato sono
chiamati protein-chinasi, mentre gli enzimi che
eliminano gruppi fosfato sono detti fosforilasi
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Gli enzimi che determinano la scissione del glicogeno
g g
(fosforilasi) o la sua formazione (glicogeno sintetasi)
vengono
g
attivati nelle cellule a seconda della richiesta
intracellulare o extracellulare di glucosio
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L’adenosin monofosfato ciclico
(cAMP), che viene
formato a partire
dall’ATP è un
dall’ATP,
esempio di secondo
messaggero
gg
molto
utilizzato nelle
cellule. Il cAMP
attiva diverse
chinasi in grado di
iniziare processi
cellulari differenti
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La formazione di
cAMP a partire
dall’ATP è
catalizzata
t li t
dall’enzima
adenilato ciclasi,
ciclasi
presente nella
membrana
plasmatica.
Questo enzima
viene
i
attivato
tti t
solo dopo il
legame del
recettore con un
mediatore
chimico specifico
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PROTEINA
O
N G ETEROTRIMERICA
O
C
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Esempio di
come
l’attivazione
della
adenilato
ciclasi nelle
cellule
epatiche da
parte del
glucagone
attiva la
scissione del
gglicogeno
g
e il
rilascio del
glucosio nel
sangue
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Es. ACETILCOLINA
DIACILGLICEROLO
FOSFOLIPASI C
INOSITOLO 3P
SECONDI MESSAGGERI DERIVATI DAL FOSFATIDIL
INOSITOLO (DAG PKC;
PKC IP3 recettore/Ca++)
/C
)
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Risposte cellulari mediate dalla PKC
Tessuto
Risposta
Piastrine del sangue
g
Rilascio di serotonina
Mastociti
Rilascio di istamina
Mid ll del
Midollare
d l surrene
Secrezione
S
i
di adrenalina
d
li
Pancreas
Secrezione di insulina
Cellule dell’ipofisi
Secrezione di GH ed LH
Tiroide
Secrezione di calcitonina
Neuroni
Rilascio di dopamina
Cellule muscolari lisce
Aumento della contrattilità
Fegato
Idrolisi del glicogeno
Tessuto adiposo
Sintesi del grasso
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RECETTORI
TIROSIN
CHINASICI
Il legame con il ligando
attiva la fosforilazione di
residui di tirosina
(all’interno di sequenze
specifiche di 7 aa dette
motivi fosfotirosinici)
presenti nei domini
citoplasmatici delle
catene Beta e di substrati
dei recettori insulinici
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Motivo fosfotirosinico
Dominio SH2
di una proteina
che si lega al
recettore
tt
ISR
Gli ISR fosforilati sono a loro volta in grado di legarsi a
proteine
p
o e e diverse
d ve se aventi
ve in comune
co u e una
u sequenza
seque
simile
s
e di
d
aminoacidi, detta dominio SH2
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Un altro esempio di recettori
enzimatici
i ti i è rappresentato
t t dai
d i
recettori tirosin chinasici
(RTK), presenti sulla
membrana nella forma
monomerica inattiva. Il
legame del recettore con
almeno due RTK permette la
forma ione del dimero attivo,
formazione
atti o
in grado di aggiungere gruppi
fosfato ai residui di tirosina
presenti nel segmento
citoplasmatico dei RTK. Le
tirosine fosforilate vengono
riconosciute da molecole
citoplasmatiche specifiche
specifiche, che
vengono a loro volta attivate
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MOLTI
RECETTORI PER
ORMONI DI
CRESCITA SONO
RTK, CHE SI
ATTIVANO SOLO
IN SEGUITO ALLA
DIMERIZZAZIONE
CAUSATA DAL
LIGANDO
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Un esempio molto
importante di recettori
RTK è rappresentato
t t dai
d i
recettori di molti fattori
di crescita,
crescita come EGF e
PDGF. In questo caso, la
fosforilazione dei residui
tirosinici determina
l’attivazione della
proteina
t i RAS,
RAS una
proteina estremamente
importante nel controllo
della proliferazione
cellulare.
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LA PROTEINA RAS E’
UNA PROTEINA G
MONOMERICA CHE
TRASDUCE IL
SEGNALE DI MOLTI
RTK PER ORMONI DI
CRESCITA (egf,
(egf pdgf)
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L’attivazione di RAS porta
all’attivazione
ll’ tti i
della
d ll via
i MAP
chinasica, che a sua volta
determina ll’attivazione
attivazione di TF
per geni coinvolti nel controllo
del ciclo cellulare
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Per capire come un segnale cellulare possa essere trasmesso
attraverso
l’interazione
cellula-cellula
o
cellula-matrice
extracellulare, basta ricordare che tali rapporti richiedono sempre
la partecipazione di specifiche proteine di membrana, in grado di
sostenere l’organizzazione della connessione tra cellule o della
matrice extracellulare.
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La proteina integrina, è
in grado di modificare
la propria struttura
tridimensionale nei
punti in cui la matrice
extracellulare o le
connessioni tra cellule
subiscono alterazione,
attivando un segnale
g
intracelluare che porta,
ad esempio, alla
proliferazione cellulare
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Analogamente, una
modificazione della
struttura tridimensionale
della proteina integrina
può determinare
l’attivazione di un
secondo messaggero in
grado di iniziare la
sintesi
i
i di nuove proteine,
i
come miosina ed actina
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La risposta cellulare ai
cambiamenti
dell’ambiente esterno
richiedono spesso
l’attivazione coordinata
di processii cellulari
ll l i
multipli. In questo caso,
ll’epinefrina
epinefrina e l’EGF
l EGF
attivano processi
intracellulari diversi ma
coodinati, aventi come
risposta finale
l’ tti i
l’attivazione
metabolica
t b li
e la proliferazione
cellulare.
cellulare
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Steroidi
Sono esteri del colesterolo o altri steroli con acidi grassi
Il colesterolo è il principale sterolo di origine animale
Si ritrova:
nelle membrane cellulari
nel sangue (HDL e LDL)
e’ precursore degli ormoni steroidei, degli
acidi biliari
e’ precursore della vitamina D
e
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Gli ormoni steroidei possono essere divisi
in due classi: gli ormoni sessuali e
progestinici e gli ormoni surrenalici.
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Colesterolo Ormoni steroidei
18
19
27°C
Ciclopentano
peridrofenantrene
id f
t
21 atomi C
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6 atomi C
Vitamina A
R ti l
Retinolo
Retinale
Retinoico
α-carotene
β-carotene
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Biosintesi degli ormoni steroidei
Biosintesi degli ormoni steroidei
Colesterolo
Pregnenolone
17-OH pregnenolone
deidroepiandrosterone
Progesterone
17-OH progesterone
Androstenedione
11-deossi corticosterone
11-deossi cortisolo
Testosterone
Corticosterone
Cortisolo
Androgeni,19C
Glucocorticoidi, 21C
Aldosterone
Mineralocorticoidi, 21C
Estradiolo
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Estrogeni, 18C
Secrezione degli ormoni steroidei
Secrezione degli ormoni steroidei
• Non immagazzinabili, liberati nel plasma appena sintetizzati N i
i bili lib ti l l
i t ti ti
• Liposolubili, richiedono proteine di trasporto:
– Glucocorticoidi: ‐globulina (la sua presenza determina la permanenza in circolo), il cortisolo ad es. si lega ad una glicoproteina l ) l
l d
l
d
l
Sierica: la transcortina, con una vita media di 60‐70min
– Mineralcorticoidi: albumina (rapidamente eliminati), ad es ll’aldosterone
aldosterone che non si lega efficacemente alle glicoprot. Sieriche ha che non si lega efficacemente alle glicoprot Sieriche ha
vita media 20min
– Androgeni: captati da gonadi e trasformati in altri ormoni sessuali
• Il livello di ormone circolante è determinato da
Il livello di ormone circolante è determinato da
– Velocità di sintesi
– Presenza della proteina di trasporto
• Semivita nel plasma più lunga degli ormoni non‐steroidei e non‐
tiroidei (non hanno proteine di trasporto)
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• La biosintesi e il catabolismo degli ormoni steroidei avviene nel fegato. • Il catabolismo prevede reazioni che ne riducono l’attività Il t b li
d
i i h
id
l’ tti ità
biologica e ne aumentano la idrosolubità, in modo da favorirne l’escrezione
favorirne l
escrezione urinaria. Ci sono anche reazioni di urinaria Ci sono anche reazioni di
coniugazione (glucuronidi e solfati) che hanno lo stesso effetto.
• La secrezione degli ormoni steroidei viene fatta monitorandone l’escrezione urinaria (clearance)
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• Non
Non tutte le trasformazioni hanno come tutte le trasformazioni hanno come
effetto il catabolismo degli Orm. Steroidei ad es. la riduzione del testosterone non lo p
inattiva, ma lo trasforma in estradiolo per azione dell’aromatasi;
• oppure la riduzione ad opera della 5α‐
reduttasi a diidrotestosterone, una forma per p g
g
cui il recettore per gli androgeni mostra massima affinità.
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Gli ormoni polipeptidici che stimolano biosintesi e secrezione degli ormoni steroidei interagiscono con recettori di membrana che talvolta
ormoni steroidei interagiscono con recettori di membrana che talvolta usano come secondi messaggeri cAMP, Ca+2 e IP3. • Un aumento di cAMP secondaria alla stimolazione della ghiandola da ormoni polipeptidici (ACTH) agisce a breve (sec, min) e lungo (ore) termine
min) e lungo (ore) termine.
• A breve termine: mobilizzazione del colesterolo dal citosol al mitocondrio; mitocondrio;
• a lungo termine produzione di proteine coinvolte nella p
produzione che mantengono l’aumento nel tempo, ad es la g
p ,
proteina regolatrice della steroidogenesi StAR che trasferisce il colesterolo dalla membrana esterna mitocondriale a quella interna.
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Si definisce
d fi i
obeso
b
un soggetto
tt
qquando l’eccesso pponderale
rispetto al peso ideale per l’età
staturale
l supera il 20-25%.
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L’obesità
L
obesità è clinicamente definita da un marcato
aumento del peso corporeo, nello specifico del
tessuto adiposo,
adiposo in grado di causare una
alterazione dello stato di salute.
Si associa con un aumento del rischio per lo
sviluppo di: Diabete di Tipo II, Ipertensione,
Dislipidemie, malattie Cardio-Circolatorie, di
alcune forme di Tumore (Utero, Seno, Prostata,
Colon) Complicanze Respiratorie, Osteoartriti.
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•Rappresenta un’importante patologia sociale che
riduce l’aspettativa di vita.
•Più
Più del 20% delle popolazione ne è affetta nei paesi
occidentali
•Nei paesi occidentali si calcola che 2020-40 bambini e
adolescenti
d l
i su 100 siano
i
in
i sovrappeso o obesi.
b i
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Classificazione etiopatogenica dell’obesità
• PRIMARIA: non dovuta a disfunzioni
endocrino metaboliche
• SECONDARIA: causata da una
di f i
disfunzione
endocrina
d i o metaboliche
b li h
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L’obesità
L
obesità è caratterizzata da un aumento eccessivo
della massa adiposa dovuto ad un aumento del
volume degli adipociti (obesità ipertrofica) o dal
numero degli adipociti (obesità iperplastica).
E' POSSIBILE RIDURRE IL VOLUME DELLE
CELLULE ADIPOSE
MA NON IL LORO NUMERO
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Leptina
La leptina (dalla radice greca leptos che significa magro) è un piccolo
ormone di natura proteica, scoperto nel 1994 da Friedman. Viene
codificata dal gene dell'obesità (OB), ha un peso molecolare di 16 KDa
ed è coinvolta nella regolazione del metabolismo lipidico e del
consumo energetico.
Prodotta soprattutto a livello del tessuto adiposo bianco, la leptina
viene trasportata agli organi bersaglio dal torrente ematico.
I livelli circolanti sono proporzionali all’adiposità. Aumenta se vi è
un incremento ponderale e diminuisce nel digiuno e dopo esercizio
fisico.
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Leptina
•
Ormone prodotto dal tessuto adiposo (gene OB) 16 KDa
•
Insulina e glucocorticoidi stimolano la produzione di leptina
•
Agisce a livello ipotalamico come regolatore dell’assunzione del
cibo
•
Segnala al cervello che il corpo ha abbastanza riserve di grasso
•
Stimola i recettori B3 dell’ ipotalamo e riduce il senso di appetito
•
Quando le riserve lipidiche aumentano, le cellule adipose bianche
accelerano la sintesi di leptina per segnalare all'ipotalamo che
occorre ridurre l'assunzione di cibo.
cibo.
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Agisce
g
pprimariamente nell’ipotalamo,
p
, diminuisce l’assunzione di
cibo e il peso corporeo, è mediata, dal neuropeptide y (NPY), un
potente stimolatore dell’assunzione del cibo, su cui agisce in
maniera soppressiva; negli adipociti riduce la sintesi degli acidi
grassi, e la secrezione di insulina delle cellule beta pancreatiche.
La totale mancanza o la resistenza, insensibilità, alla leptina
provoca iperfagia,
iperfagia obesità,
obesità diabete,
diabete ed una varietà di anomalie
neuroendocrine e disfunzioni del sistema immunitario.
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I livelli
li lli di leptina
l ti sono più
iù alti
lti nelle
ll donne
d
che
h nell’uomo,
ll’
i
in
parte perché è espressa in maggior quantità nel tessuto
adiposo sottocutaneo che nel viscerale e le donne hanno
un’alta proporzione di grasso sottocutaneo.
La leptina si alza durante la notte e si estende fino al mattino,
ed è secreta in maniera pulsatile.
La leptina è coinvolta nella regolazione della pressione
sanguigna, ematopoiesi, angiogenesi, sviluppo dell
dell’osso
osso e del
cervello, e la guarigione delle ferite.
La leptina ha azione multi-sistemica.
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• In condizioni normali i livelli di leptina:
• aumentano dopo il pasto e si riducono nel
g
pprolungato;
g ;
digiuno
• sono proporzionali alla massa grassa presente
nell'organismo (maggiori negli obesi,
obesi minori
nelle persone magre). Queste ultime sono
però più sensibili all'azione dell’ormone.
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Gli esperimenti sui topi di laboratorio hanno dato i seguenti
risultati:
la somministrazione di leptina riduce ll'assunzione
assunzione di cibo ed
aumenta il dispendio energetico;
topi privi del gene dell'obesità, incapaci quindi di produrre
leptina diventano obesi,
leptina,
obesi così come quelli dotati di recettori
difettosi per l'ormone.
Nonostante i risultati
l
positivi ottenuti nei topi da
d laboratorio,
l b
non è
mai stata provata la totale efficacia della leptina nel trattamento
dell'obesità umana.
Sono rari infatti i casi dimostrati di assenza del gene OB, mentre
più
spesso
le
persone
obese
presentano
elevate
concentrazioni plasmatiche di leptina. Sembra quindi che
l'obesità si associ ad una resistenza all'azione della leptina.
I recettori ipotalamici di buona parte delle persone obese sono
poco sensibili all'azione dell'ormone. I ricercatori hanno anche
notato che nelle persone obese i recettori ipotalamici, sono
insensibili all
all’aumento
aumento di leptina,
leptina ma sono comunque sensibili al
calo della concentrazione dell'ormone.
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Quando un obeso ingrassa lo stimolo della leptina viene
"ignorato" e con esso anche la sua azione anoressigena;
al contrario, quando un obeso tenta di dimagrire ll'ipotalamo
ipotalamo
recepisce la diminuzione di leptina e spinge l'individuo alla
ricerca del cibo.
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I suoi RECETTORI sono localizzati soprattutto all’interno del
cervello precisamente nell
cervello,
nell’ipotalamo
ipotalamo, una regione del sistema
nervoso centrale deputata, tra l'altro, al controllo del peso, della
temperatura corporea, della fame, della sete e del freddo.
La scoperta della leptina ha confermato l'esistenza di un canale di
comunicazione tra tessuto adiposo
p
e cervello,, che ha lo scopo
p di
regolare l’accumulo di grasso negli adipociti. Quando le riserve
lipidiche aumentano, le cellule adipose bianche accelerano la
sintesi di leptina per segnalare all'ipotalamo che occorre ridurre
l'assunzione di cibo.
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La leptina
L
l i diminuisce
di i i
il senso della
d ll fame
f
( ff i
(effetti
anoressizzanti) ed aumenta la spesa energetica,
favorendo la riduzione del peso corporeo e della
massa grassa.
Al contrario, quando le riserve adipose diminuiscono, gli
adipociti bianchi riducono la sintesi di leptina per segnalare
all'ipotalamo che occorre aumentare l'assunzione di cibo e
ridurre la spesa
p
energetica.
g
In condizioni normali i livelli di leptina:
aumentano dopo
d
il pasto e sii riducono
id
nell digiuno
di i
prolungato;
l
.
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Altre funzioni della leptina
Oltre a regolare il senso di sazietà, la leptina interviene anche
nella regolazione di numerose funzioni biologiche:
•regola l’attività tiroidea;
•facilita l’ematopoiesi;
•regola il sistema immunologico (la leptina potenzia le difese
immunitarie fino a scatenare vere e proprie malattie
autoimmuni);
•regola il sistema riproduttivo (favorisce la secrezione di
gonadotropine; viene prodotta anche dalla placenta);
•regola la formazione dell’osso.
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Potenzialità Terapeutiche della Leptina
Gli esperimenti
p
sui topi
p di laboratorio hanno dato i seguenti
g
risultati:
la somministrazione di leptina riduce l'assunzione di cibo
ed aumenta il dispendio energetico;
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quando un obeso ingrassa lo stimolo della leptina viene "ignorato"
e con esso anche la sua azione anoressigena;
al contrario, quando un obeso tenta di dimagrire l'ipotalamo
recepisce
p
la diminuzione di leptina
p
e spinge
p g l'individuo alla ricerca
del cibo.
Il problema, quindi, non è dato da un difetto di leptina ma da
una ridotta
id
sensibilità
ibili à recettoriale
i l neii suoii confronti.
f
i
Attualmente la ricerca si sta concentrando sulla sintesi di analoghi
dell'ormone
dell
ormone e su modalità di somministrazione alternative in grado
di ovviare all'aumentata resistenza alla leptina.
Nell'uomo l'assunzione di cibo è un fenomeno assai complesso,
p
perché mediato da numerosi segnali biologici che si integrano a
livello ipotalamico ma anche da fattori non energetici (culturali,
sociali,
i li emozionali
i li ecc.).
)
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AZIONI EXTRA-IPOTALAMICHE
DELLA LEPTINA?
Il recettore
tt
attivo
tti
d ll leptina
della
l ti
(OB Rb) è
(OB-Rb)
espresso in moltiRiproduzione
tessuti.
Turn over osseo
La leptina sempre più si sta rivelando un
Ematopoiesi
Leptina
p
ormone pleiotropico.
Risposta immune
Mediante iperespressione tessuto-specifica
g g
Pressione Angiogenesi
(f
(fegato,
t
b t
beta-cellule)
ll l ) del
d l recettore
tt
d ll
della
arteriosa
leptina in topi fa/fa (totalmente privi di
recettori
tt i funzionanti)
f
i
ti) è stata
t t dimostrata
di
t t
un’azione anti-steatosica e, in generale,
anti-lipotossica
ti li t
i della
d ll leptina.
l ti
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Meccanismo molecolare di azione
La Leptina
p
agisce
g
nella cellula tramite il suo recettore di membrana OB-R.
La via di segnalazione è quella delle JAK/STAT. La Leptina accoppiata al recettore
induce la dimerizzazione di quest’ultimo ed anche l’attivazione delle proteine JAK, che
sono capaci di fosforilare entrambi i monomeri del recettore.
recettore Questa fosforilazione crea
siti nel recettore a cui si legano le proteine STAT, che sono trasduttori del segnale ed
attivatori della trascrizione. Queste vengono anch’esse fosforilate dalla JAK,
dopodichè lasciano il recettore e si accoppiano,
accoppiano formando dimeri.
dimeri I dimeri di STAT
fosforilate si legano a sequenze specifiche di DNA, promuovendo l’espressione di
alcuni geni.
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Carcinomi
Colon e prostata: uomini obesi
Cervice, ovaie e mammella: donne obese
S
Steatosi
i epatica
i
Causata da da un elevato rilascio di acidi grassi
i circolo
in
i l
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OBESITA’ E ORMONI
OBESITA
L’obesità si associa a disordini endocrini,, coinvolgendo
g
sia
ormoni peptidici, sia ormoni steroidi. La causa di tali
alterazioni va cercata in momenti eziopatogenetici secondari
all’obesità stessa, per cui si instaurerebbero delle
modificazioni delle costellazioni ormonali in relazione al
grasso corporeo che regrediscono con il dimagrimento.
dimagrimento
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TIROIDE
La funzione tiroidea non è compromessa in presenza di obesità.
obesità E
E’ vero ll’opposto
opposto e,
e
cioè, che un soggetto diventa secondariamente obeso se la tiroide è
insufficiente, e questo si manifesta nell’ipotiroidismo. Infatti i livelli di
tiroxina (T4) totale e libera sono risultati normali in numerose popolazioni di soggetti
obesi. Per quanto riguarda invece la triiodotironina (T3) i valori normali di T3 totale e
libera p
possono risultare ai limiti o elevati. D’altra p
parte è l’apporto
pp
calorico che
influenza i livelli di T3, che risultano ridotti in corso di dieta con apporto calorico
inferiore a 600 calorie/die, altrimenti l’organismo andrebbe in catabolismo e
consumerebbe la massa muscolare.
muscolare Dopo 2 giorni di tale restrizione calorica il T3 si
riduce del 40% mentre la rT3 si raddoppia e la tiroxina rimane invariata. Al contrario
una dieta ricca induce un aumento della T3 e una riduzione consensuale della rT3. Gli
ormoni tiroidei non sembrano influenzare la sintesi e la secrezione di leptina.
leptina Essi
peraltro svolgono un ruolo permissivo sulla lipolisi e sul catabolismo
dei trigliceridi di deposito. Gli ormoni tiroidei sono in grado di aumentare i ß3recettori
tt i adrenergici
d
i i nell tessuto
t
t adiposo,
di
mediatori
di t i dell’effetto
d ll’ ff tt lipolitico
li liti
d ll
delle
catecolamine. Tuttavia il medico serio non utilizzerà mai gli ormoni tiroidei per
consentire la lipolisi, cioè lo scioglimento dei depositi di grasso corporeo e ciò per
evitare danni all’apparato cardiovascolare, non ultime le aritmie!
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Il tessuto adiposo produce numerose citochine coinvolte nelle vie
dell'infiammazione (TNFα. MCP-1, IL6, leptina, resistina,
adiponectina, etc). Alcune di queste citochine sono prodotte dagli
adipociti mentre altre sono prodotte dalle cellule infiammatorie che
infiltrano il tessuto.
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Il Tessuto Adiposo: un organo endocrino
Il tessuto adiposo
p
è in ggrado di secernere molecole che fungono
g
da segnale autocrino/paracrino o endocrino che modulano la
funzione del tessuto adiposo e influenzano la funzione di altri
tessuti/organi:
i/
i muscolo
l scheletrico,
h l i
f
fegato,
sistema
i
nervoso
centrale, cellule Beta-pancreatiche, gonadi, organi linfatici ed
apparato cardiovascolare.
cardiovascolare
Le sostanze più importanti prodotte dal tessuto adiposo sono:
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Adipochina
Azione Biologica
Leptina
Regola la funzione ipotalamo-ipofisiaria,
ipotalamo ipofisiaria, immunitaria, riduce ll'appetito
appetito
Adiponectina
Modula l’insulino-sensibilità; ha azione vasoprotettiva e
antiinfiammatoria
Resistina
Induce insulino-resistenza nel fegato e msucolo; ha azione proinfiammatoria
Visfatina
Azione insulino-simile
TNFα
È coinvolto nella disfunzione endoteliale e l’aterosclerosi; induce
ll’insulino
insulino resistenza
IL-6
Pro-infiammatoria, pro-ateroclerogena
IL-8
Pro-infiammatoria;; pro-ateroclerogena
p
g
MCP-1
Induce chemotassi di monociti e cellule endoteliali in siti infiammatori
Adipsina
Fattore D del complemento, stimola la sintesi dei TG
RBP4
Induce insulino
insulino-resistenza
resistenza nel muscolo
PAI-1
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Inibisce la fibrinolisi; promuove il rimodellamento vascolare; i suoi
livelli correlano con il rischio cardiovascolare
Il tessuto
t
t adiposo
di
bi
bianco,
considerato
id t per molti
lti annii un tessuto
t
t
inerte, con la sola funzione di riserva energetica, viene oggi
considerato un vero e proprio organo endocrino,
endocrino coinvolto in
numerosi processi fisiologici e patologici, fra cui immunità e
infiammazione. In particolare numerose molecole proinfiammatorie
ed antiinfiammatorie, la cui produzione nel tessuto adiposo degli
obesi appare sregolata, sembrano essere coinvolte nello sviluppo
d ll'i li
dell'insulino-resistenza
it
e nell’aumento
ll’
t del
d l rischio
i hi cardiovascolare
di
l
associato all’obesità.
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Adiponectina
L'adiponectina è una proteina di 244 amminoacidi,
appartenente alla
ll categoria
i delle
d ll adipochine.
di hi
C
Come
tale
l
viene sintetizzata dalle cellule del tessuto adiposo, in
particolare
i l
d li adipociti
dagli
di i i bianchi
bi hi maturi,
i e con la
l sua
azione influenza la funzionalità e l'attività strutturale di
altri
lt i tessuti.
t
ti
L'adiponectina è un ormone proteico che modula alcuni
processi
metabolici
metabolici,
inclusa
la
regolazione
del glucosio e il catabolismo degli acidi grassi
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Proprietà antiaterogeniche ed antinfiammatorie
Effetto protettivo sul rischio cardiovascolare
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PRINCIPALI AZIONI DELL'ADIPONECTINA
Aumento dell
dell'adiponectina
adiponectina
↑ Tolleranza al glucosio
↑ Colesterolo HDL
↓ Insulino resistenza
↓ Sintesi di trigliceridi
Calo dell'adiponectina
tipico degli obesi e dei diabetici di tipo
II
↓ Tolleranza al glucosio
↓ Colesterolo HDL
↑ Insulino resistenza
↑ Sintesi di trigliceridi
Diminuito
Di
i i rischio
i hi di
A
Aumentato
rischio
i hi di aterosclerosi
l
i
aterosclerosi e diabete tipo II e diabete tipo II
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Una riduzione delle concentrazioni sieriche si
apprezza non solo nell
nell'obesità
obesità ma anche nei soggetti
affetti dalle tipiche malattie ad essa correlate, come
il diabete mellito di tipo II e le patologie
cardiovascolari.
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L’adiponectina
L’
di
ti
è l’unica
l’ i
proteina
t i
prodotta
d tt dal
d l
tessuto adiposo che subisce down-regulation in
relazione all’eccesso ponderale e che svolge una
protezione nei confronti delle
funzione di p
alterazioni metaboliche.
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I suoi livelli circolanti sono inversamente correlati con diversi indici
di insulino-resistenza: bassi livelli di adiponectina si associano ad
aumentato rischio di diabete,
diabete ridotta utilizzazione periferica del
glucosio e ridotta ossidazione muscolare degli acidi grassi. Per
alcune
cu e adipochine
d poc e do
dotatee ddi azione
o e ppro-infiammatoria,
o
o , la cu
cui
produzione risulta aumentata nell’obesità, è stato ipotizzato un ruolo
diretto anche nella patogenesi della disfunzione endoteliale e
dell’aterosclerosi: al Tnf-α è attribuita la capacità di favorire
l’adesione e la migrazione dei monociti circolanti nella parete
arteriosa
t i
e la
l loro
l
conversione
i
i macrofagi,
in
f i mentre
t la
l leptina
l ti
favorisce l’accumulo di colesterolo nei macrofagi attivati. Per
ll’adiponectina
adiponectina, invece,
invece sembra dimostrato un ruolo protettivo,
protettivo in
quanto essa si accumula solamente in sede di lesione vascolare e
inibisce la proliferazione delle cellule monocitarie e muscolari lisce,
contrastando l’azione del Tnf-α a livello endoteliale e vascolare.
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La sintesi
L
i t i e secrezione
i
di adiponectina
di
ti
è regolata
l t da
d diversi
di
i
meccanismi; fra questi, è stato dimostrato che l’insulina stimola
ll’espressione
espressione del gene dell
dell’adiponectina
adiponectina e la sua produzione da
adipociti in coltura e che sia l’insulina che l’insulin-like growth
factor-1 aumentano la sintesi di adiponectina negli adipociti isolati
dal tessuto adiposo viscerale.
Per quanto riguarda il meccanismo di azione dell’adiponectina, si
conoscono due
d recettori
tt i specifici,
ifi i adipoR1,
di R1 prevalente
l t nell muscolo
l
scheletrico, e adipoR2, principalmente espresso nel fegato.
Entrambi i recettori,
recettori presenti anche nei monociti e macrofagi
umani, mediano l’ossidazione degli acidi grassi e l’uptake di
glucosio. I recettori dell’adiponectina sono espressi anche nel
tessuto cardiaco.
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L’adiponectina svolge un ruolo importante nella regolazione
d ll funzione
della
f
i
d ll’i li
dell’insulina
e nell’omeostasi
ll’
t i energetica.
ti
I
livelli circolanti di adiponectina e l’espressione genica nel tessuto
adiposo sono ridotti nei soggetti obesi e in quelli con diabete di
tipo 2. I livelli circolanti risultano inversamente correlati con
l’indice di massa corporea (BMI), con i livelli plasmatici di
glucosio, insulina e trigliceridi e con il grado di insulino
resistenza. Oltre a questi effetti sul metabolismo glucidico,
l’ di
l’adiponectina
ti esercita
it importanti
i
t ti funzioni
f i i a livello
li ll vascolare
l
e
cardiaco, in particolare per quanto riguarda la funzione
endoteliale la protezione dal danno da ischemia e
endoteliale,
riperfusione, gli effetti anti-infiammatori, antiapoptotici e
anti-ipertrofici.
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b) predittore e marcatore di sindrome metabolica, specialmente nel
bambino e nell’adolescente obeso. I livelli di adiponectina sono
ridotti nei bambini e negli adolescenti obesi in parallelo con l’aumento
degli indici infiammatorii (proteina C reattiva e citochine
proinfiammatorie). Questa correlazione inversa è indipendente
dall’insulino-resistenza
dall
insulino resistenza e dal grado di adiposità nel bambino/adolescente
obeso. E’ stato suggerito che questa adipocitochina possa essere
coinvolta nel meccanismo che lega infiammazione e obesità e che,
nell’obesità infantile, possa agire come biomarcatore della sindrome
metabolica
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Gli adipociti viscerali e quindi l’obesità addominale è
direttamente
responsabile
p
dell’abbassamento
dell’adiponectina.
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Interviene nella rigenerazione del muscolo scheletrico.
Vediamo un effetto pro-miogenico dell
dell’insulina
insulina e
un’azione insulino-mimetica dell’adiponectina
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Adiponectina - È un ormone che controlla il metabolismo
energetico di lipidi e carboidrati; sembra sia in grado di incrementare
il consumo dei lipidi (per le funzioni vitali) e modulare l'effetto
dell'insulina.
de
su . I risultati
su
sono
so
o attualmente
u e e limitati in pparticolar
co modo
odo a
soggetti con alterata tolleranza glicidica, anziani o soggetti affetti da
sovrappeso/obesità; i dati comunque correlano bassi livelli di
adiponectina a condizioni di adiposità (sovrappeso/obesità) e di
insulino-resistenza. Nonostante le conoscenze siano comunque
limitate questa molecola suscita molto interesse per lo sviluppo di
limitate,
nuovi
farmaci
antidiabetici.
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Resistina - Potrebbe essere una delle cause dei legami tra ll'obesità
obesità
e il diabete tipo 2; secondo alcuni studiosi infatti, la resistina (la cui
p
al ggrado di adiposità)
p
) inibirebbe
secrezione sembra pproporzionale
l'azione dell'insulina. Attualmente sono necessari altri studi per
confermare il collegamento di questa molecola con il diabete; nel
caso di conferme,
f
sii potrebbe
bb prospettare lo
l studio
di di molecole
l l
(farmaci) in grado di contrastare gli effetti di quest'ormone e
diagnosticare precocemente lo sviluppo del diabete tipo 2 tramite la
monitorizzazione della concentrazione di resistina.
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Alcune delle principali adipochine:
LEPTINA: è un fondamentale segnale di sazietà a livello cerebrale; influenza inoltre
svariate attività corporee, come l'ematopoiesi e la riproduzione; l'espressione e la
secrezione della leptina aumentano nell'obesità.
ADIPONECTINA: importante nella regolazione del metabolismo energetico, favorisce
l'ossidazione dei trigliceridi ed aumenta la sensibilità insulinica di muscoli e fegato;
l'espressione e la secrezione di adiponectina diminuiscono nell'obesità.
ASP: aumenta ll'uptake
uptake di glucosio negli adipociti,
adipociti inibisce la lipasi ormono-sensibile e
attiva la diacilglicerolo aciltransferasi. Ha quindi un'attività stimolante sulla sintesi di
trigliceridi ed inibitoria sull'ossidazione degli acidi grassi.
TNF-a: l'eccessiva produzione di questa sostanza da parte del tessuto adiposo è
correlata nell'insulino resistanza negli obesi. Incrementa infatti la lipolisi ed il
conseguente aumento dei FFA circolanti; a livello del tessuto muscolare riduce
l'espressione del trasportatore GLUT-4 del glucosio. Manda inoltre in apoptosi le cellule
adipose brune,
brune deputate alla termogenesi ausiliaria,
ausiliaria e ne riduce la funzionalità.
funzionalità
PAI-1: è un fattore causale della trombosi vascolare.
RESISTINA: inibisce l'uptake di glucosio nelle cellule muscolari scheletriche.
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CCK: (colecistochinina), ormone proteico secreto dall’intestino tenue, stimola la
secrezione di succo pancreatico e di enzimi digestivi, lo svuotamento della
colecisti la motilità dell’intestino
colecisti,
dell intestino ed è un segnale di sazietà
GLP-1: Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ormone proteico secreto dall’intestino.
E’ il risultato del taglio della molecola del proglucagone
BOMBESINA:
nell’uomo peptide rilasciante la gastrina. Inibisce l'assunzione di
cibo (come la colecistochinina, è una delle principali molecole che controllano il
senso della fame) regola la contrattilità della muscolatura liscia, regola la
secrezione esocrina ed endocrina, la pressione arteriosa la produzione degli
zuccheri e della crescita cellulare
NPY1:
neuropeptide Y è un polipeptide molto diffuso nel sistema nervoso centrale e
nel sistema nervoso autonomo; svolge diverse azioni, tra cui l’aumento
dell’appetito
dell
appetito e la modulazione della risposta vasocostrittrice innescata dai
neuroni noradrenergici è un potente stimolatore dell’appetito ed ha uno spiccato
effetto anti-anoressizzante
MCH: ormone concentrante della melanina (MCH), promotore dell’appetito.
CRH:Ormone
di liberazione della corticotropina (Corticotropin
(Corticotropin-releasing
releasing hormone e
originariamente conosiuto come CRF ovvero corticotropin-releasing factor) è un
ormone polipeptidico ipotalamico, nonché un neurotrasmettitore, coinvolto nella
risposta agli stress
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