6 – 16.10.13

Sintesi e maturazione del collageno
Modifiche intracellulari
- idrossilazione (RE)
- glicosilazione (RE)
- formazione dei ponti S-S (Golgi)
- formazione della tripla elica (Golgi)
GLICOSILAZIONE
I due enzimi legano in sequenza Gal e Glc
a specifici residui di Hyl
0.5%
4%
15%
pelle
cartilagine
lamina basale
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Le catene di procollageno presentano alle estremità
terminali dei peptidi addizionali, detti telopeptidi,
in cui:
- Gly non compare ogni 3 residui
- è presente la Cys che forma ponti S-S
Nell'apparato del Golgi si instaurano ponti S-S
tra i telopeptidi C-terminali che consentono la
formazione della tripla elica
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SECREZIONE
del procollageno nella matrice extracellulare
PROTEOLISI
dei telopeptidi ad opera di procollageno peptidasi
Subito dopo la rimozione dei telopeptidi, le unità
di tropocollageno si autoassemblano a formare
le fibrille.
I telopeptidi, quindi, svolgono due funzioni:
- guidano la formazione della tripla elica
- impediscono la formazione intracellulare delle fibrille
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Le unità di tropocollageno si dispongono testa-coda
su file parallele, sfalsandosi di circa 1/4
della loro lunghezza (60-70 nm).
In ciascuna fila le unità sono separate da spazi
di 35-40 nm, che nell’osso costituiscono i siti di
nucleazione per la deposizione dell’idrossiapatite.
L’organizzazione sfalsata dà origine alla tipica striatura
di una fibrilla vista al ME in colorazione negativa.
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LEGAMI CROCIATI
Si instaurano tra la regione N-terminale di una
molecola di tropocollageno e quella C-terminale
di una adiacente.
L’enzima implicato nella formazione dei legami crociati
è la lisil ossidasi che contiene Cu2+ e
converte i residui di Lys nell’aldeide allisina (AlLys).
L’enzima ha un ruolo anche nella maturazione
dell’elastina
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I principali legami crociati sono:
- base di Schiff tra AlLys e Lys
- aldolico tra due residui di AlLys
L'importanza dei legami crociati dovuti alla lisil
ossidasi è stata dimostrata da studi su animali
a cui non era fornito con la dieta il Cu2+ o a cui
era somministrato l'inibitore β-amminopropionitrile.
Le conseguenze dell’inibizione sono:
malformazioni ossee, iperestensibilità della pelle,
debolezza dei legamenti.
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Un particolare legame crociato si forma dalla
condensazione tra una Lys e due Hyl
Altri legami crociati
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COLLAGENOPATIE
Alterazioni possono verificarsi a qualunque
stadio della sintesi e della maturazione e
possono essere
- congenite (es. osteogenesis imperfecta)
- acquisite (es. scorbuto)
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Comprende un gruppo eterogeneo di disordini
del tessuto connettivo di varia gravità dovuti
ad alterazioni (mutazioni puntiformi e delezioni)
dei geni che codificano per le catene del
collageno di tipo I (pro-α1 e pro-α2).
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Nella forma meno grave le mutazioni causano una
riduzione della sintesi dei livelli di procollageno,
che tuttavia sono normali.
Nelle forme più gravi le mutazioni possono determinare
la sintesi di catene di procollageno anomale.
Grande è l’eterogeneità clinica dell’OI:
• lieve decremento nella massa ossea
• fragilità ossea e gravi deformità scheletriche
(malattia delle ossa fragili o di vetro)
• morte nel periodo perinatale
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Altri sintomi che si possono osservare:
• perdita dell’udito
• alterazione del colore delle sclere
• alterazioni della dentizione
Sclere blu
L’assottigliamento delle
sclere lascia trasparire
la sottostante coroide
Dentinogenesis
imperfecta
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ACONDROPLASIA
È la più comune causa di nanismo nell'uomo ed
è dovuta a mutazioni nei geni che codificano
il collageno di tipo II.
I pazienti sono bassi e presentano arti corti
con un tronco lungo in modo sproporzionato,
una facies caratteristica e le mani in una
tipica configurazione a tridente.
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Peter Dinklage
Sindrome di Ehlers Danlos (EDS)
Gruppo eterogeneo di collagenopatie, in cui
la lesione biochimica può verificarsi a vari
livelli della sintesi o della maturazione di
uno dei tipi di collageno.
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Sono stati descritti almeno 10 diversi tipi di EDS,
tutti contraddistinti da sintomi caratteristici:
- fragilità ed eccessiva stirabilità della pelle
- lassità di tendini e legamenti
- iperestensibilità delle articolazioni
- facilità alle lacerazioni ed alle contusioni
EDS DI TIPO IX
(sindrome della pelle floscia o cutis laxa)
Il difetto biochimico è un deficit della lisil ossidasi
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EDS DI TIPO VII
È determinata dalla carenza di procollageno peptidasi
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Rete di fibre
di elastina
L’elastina presenta regioni idrofobiche e flessibili
(in blu) ricche di Gly,Val e Pro, che si alternano a
corti segmenti idrofilici ad α-elica (in arancione),
caratterizzati da Ala e Lys.
I legami tra le molecole si instaurano tra residui di
AlLys, nell’ambito dei moduli ad α-elica.
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Rete di fibre
di elastina
L’elastina può essere stirata di parecchie volte
rispetto alla sua lunghezza normale per ritornare
poi alla sua conformazione originaria.
Tale proprietà ne fa una proteina caratteristica
dell’ECM della cute, del tessuto polmonare e dei vasi.
La maturazione dell’elastina è in parte analoga a
quella del collageno.
Una modifica essenziale avviene nel suo sito di
destinazione finale: l’elastina viene “accolta” nella
matrice da microfibrille, le cui componenti
principali sono la fibrillina-1 e -2, due glicoproteine
alle quali è associata la lisil-ossidasi.
Mutazioni nel gene della fibrillina-1 si manifestano
nella sindrome di Marfan.
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Le persone affette dalla Sindrome di Marfan hanno in
genere un aspetto dinoccolato e longilineo con arti e
mani lunghe e sottili (aracnodattilia).
Sono colpiti specialmente il sistema scheletrico, gli
occhi, il cuore, i vasi sanguigni, i polmoni.
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