I mediatori della risposta immunitaria nell’aterosclerosi
Anna Laura Pasqui, Giovanni Bova, Silvia Maffei, Alberto Auteri
Immune cells play an important role in atheromatous plaque formation and progression and in
the phase of “active plaque” and of the consequent clinical manifestations. Endothelial dysfunction is the first determinant step in atherogenesis by inducing the alteration of vasodilating and
antithrombotic properties of the endothelium and of its permeability to lipoproteins. Circulating
monocytes are recruited and internalized and lipoproteins are stored in the subendothelial area
where they undergo oxidation (oxidized LDL) and are removed by macrophages by means of nonautoregulated scavenger receptors (foam cells). Foam cells are able to express surface receptors
and to produce soluble mediators (interleukin-1, tumor necrosis factor-α, monocyte chemotactic protein 1) which attract other monocytes, activate endothelial cells and smooth muscle cells.
Lymphocytes too are present in these first stages of atherogenesis. If the injurious agents are not
removed or nullified by the inflammatory response and the inflammation progresses, the response
changes from a protective to an injurious response. Recruitment of monocytes and lymphocytes
occurs as a result of the up-regulation of adhesion molecules on both the endothelium and the leukocytes and the plaque progresses to an advanced lesion. Finally the activation of monocytes and
T cells induces the plaque activation and rupture in presence of inducing agents such as oxidized
LDL. CD4 lymphocytes are common components of atheroma and are mainly localized at the sites
of rupture in strict contact with macrophages and smooth muscle cells which express activation
surface molecules and which are able to process and to present the antigen to T cells. Activated
lymphocytes produce proinflammatory cytokines as interferon-γ which is able to amplify the inflammatory response but also interleukin-10 which seems to possess a regulatory effect. Activated
macrophages release metalloproteinases and other proteolytic enzymes which cause degradation
of the matrix, thinning of fibrous cap and plaque destabilization. Both T cells and macrophages
produce cytotoxic factors which contribute to the apoptosis. The process may be potentiated by
the activation of platelets, tissue factor, coagulation-fibrinolytic system which can contribute to
thrombus formation, plaque rupture and artery occlusion.
(Ann Ital Med Int 2005; 20: 81-89)
Key words: Atherosclerosis; Cytokines; Lymphocytes; Monocytes-macrophages.
L’aterogenesi
sono succedute nel tempo riguardo alla patogenesi del processo aterosclerotico, sono state fondamentalmente incentrate sul ruolo del sovraccarico lipidico, e bisogna arrivare all’inizio degli anni ’90 perché il ruolo della flogosi
nell’aterosclerosi diventi sistematico oggetto di studio.
Anche nelle più attuali teorie tuttavia il ruolo della componente lipidica rimane determinante in tutte le fasi dell’aterosclerosi, da quelle prelesionali a quelle delle lesioni precoci e complicate e trova riscontro nel dato clinico ed epidemiologico dell’importanza dei fattori dismetabolici ed
in particolare dell’ipercolesterolemia nell’incidenza delle
malattie cardiovascolari. È altresì vero che nonostante la
modifica delle abitudini di vita e l’uso dei farmaci ipolipemizzanti le malattie cardiovascolari continuano ad essere
la maggiore causa di morbilità e mortalità nei paesi industrializzati, supportando l’importanza di altri fattori nella
malattia aterosclerotica1-8.
L’evento iniziale del processo aterosclerotico è attualmente considerato essere rappresentato dalla lesione endoteliale, secondo la teoria di “risposta alla lesione” elaborata negli anni ’80 da Ross e Glomset1,2. Per lesione endoteliale si intende qualsiasi alterazione dell’endotelio
che non necessariamente implica il denudamento della pa-
L’aterosclerosi è un fenomeno complesso che comprende momenti patogenetici di varia natura e deve essere considerato un processo dinamico fisiologicamente caratterizzato da fasi di accrescimento, quiescenza, regressione e progressione. Nel succedersi dei vari eventi si distinguono una prima fase, quella dell’aterogenesi, che
porta alla formazione della placca e la fase trombotica a
cui corrispondono le manifestazioni cliniche della malattia. In termini più morfologici possiamo distinguere l’innesco e la progressione della placca a cui segue la fase di
progressione e destabilizzazione della placca stessa. In tutte le varie fasi è determinante il ruolo dei mediatori della flogosi e in particolare delle cellule (monociti, macrofagi, linfociti, piastrine) e dei fattori umorali (citochine, chemochine, molecole di adesione, fattori di crescita) tanto
che al momento attuale è ormai accettata da tutti i maggiori studiosi la definizione di aterosclerosi come malattia infiammatoria cronica della parete arteriosa. A tale
definizione siamo arrivati per gradi; le varie teorie che si
Sezione di Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Clinica e
Scienze Immunologiche (Direttore: Prof. Alberto Auteri), Università
degli Studi di Siena
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rete intimale ma può essere rappresentata semplicemente da un’alterazione funzionale che ne modifichi le normali proprietà anticoagulanti e vasodilatanti e ne alteri la
permeabilità9. Le cause di disfunzione endoteliale sono
multiple e sintetizzabili in quelli che sono considerati i vari fattori di rischio dell’aterosclerosi: l’aumento delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e in particolare delle LDL
modificate e ossidate, i radicali liberi prodotti dal fumo di
sigaretta, i prodotti di glicosilazione avanzata del diabete,
l’ipertensione e l’aumento dello shear stress, le elevate concentrazioni plasmatiche di omocisteina, l’azione lesiva di
virus, batteri, tossine esogene e immunocomplessi, i meccanismi autoimmuni, le associazioni di tali fattori (sindromi plurimetaboliche)10-18. Qualunque sia lo stimolo
l’endotelio “risponde” attraverso la messa in atto di una serie di eventi: il richiamo dei leucociti circolanti (monociti) mediato dall’espressione di molecole di adesione (selettine E-P e molecole immunoglobuliniche ICAM-1,
VCAM-1) che interagiscono sulle corrispondenti molecole
presenti sui monociti circolanti (integrine); l’alterazione della permeabilità che induce il passaggio di LDL nello spazio sottoendoteliale dove le LDL si accumulano e vanno
incontro a fenomeni di ossidazione (LDL ossidate)19-22. Le
LDL ossidate vengono quindi incorporate all’interno dei
macrofagi tramite particolari recettori, i cosiddetti recettori scavengers non autoregolati, per cui l’accumulo di
LDL ossidate all’interno delle cellule supera le capacità
di smaltimento da parte delle cellule stesse e si formano
le cellule schiumose23. Il macrofago carico di lipidi è una
cellula attivata, esprime recettori di membrana e produce
fattori di crescita in grado di reclutare altri monociti e di
indurre le cellule endoteliali a esprimere molecole di adesione. L’agente chemiotattico forse più studiato a tale riguardo è la proteina chemiotattica monocitaria-1 (MCP1) che è espresso in lesioni aterosclerotiche umane e sperimentali, ma il macrofago produce numerosi altri mediatori tra cui interleuchina (IL)-1α e β, fattore di necrosi tumorale (TNF)-α e fattori di crescita per vari tipi cellulari (fattore di crescita piastrinico, dei fibroblasti, di
crescita endoteliale-vascolare, fattore stimolante le colonie), con il risultato di un processo infiammatorio che si
autoalimenta. In particolare i fattori prodotti dai macrofagi
sono in grado di richiamare in situ e di attivare gli altri due
elementi cellulari più rappresentati nelle lesioni aterosclerotiche e cioè le cellule muscolari lisce (CML) e i linfociti4,6,24,25 (Fig. 1, Tab. I).
FIGURA 1. L’aterogenesi. La lesione endoteliale e l’alterazione della permeabilità
dell’endotelio inducono il richiamo e l’internalizzazione di monociti (Mo) circolanti, tramite l’espressione di molecole di adesione, e l’accumulo di lipoproteine nello spazio sottoendoteliale. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) vanno incontro ad ossidazione (LDLox) e sono fagocitate dai macrofagi (Mf) che divengono cellule schiumose, esprimono
recettori di membrana e producono fattori solubili (interleuchina-1, fattore di necrosi
tumorale-α, proteina chemiotattica monocitaria-1) in grado di richiamare altri Mo, stimolare l’endotelio e indurre il richiamo e l’attivazione di cellule muscolari lisce (CML).
Già in queste prime fasi sono presenti i linfociti T (LT).
CE = cellule endoteliali.
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sposta di tipo Th1 cioè caratterizzata dalla produzione di
interferone (IFN)-γ e IL-2 e associata all’attivazione macrofagica. L’IFN-γ è la citochina largamente predominante, ritrovata in grande quantità nelle placche aterosclerotiche e non nelle arterie normali ed è la più importante in termini di effetti di attivazione e regolazione sui
macrofagi, linfociti stessi e sulle altre componenti cellulari. L’IFN-γ determina le modificazioni fenotipiche delle cellule endoteliali e delle CML facendo acquisire a tali cellule caratteristiche simil-macrofagiche adatte alle
interazioni infiammatorie (Tab. II)31-33.
Nelle lesioni aterosclerotiche è stata riscontrata anche
la presenza di IL-10 e IL-12 e ne è stato sottolineato il ruolo di reciproca regolazione. Ambedue tali citochine sono
prodotte dai linfomonociti; l’IL-12 selettivamente induce un pattern citochinico di tipo Th1, mentre l’IL-10 può
facilitare le risposte Th2 ed ha tipicamente un’azione inibente la produzione di IL-12, realizzando un feedback negativo. L’infiltrazione della placca da parte di monociti e
linfociti e la produzione di IFN-γ e IL-12 indurrebbe fenomeni di attivazione favorenti la rottura di placca, mentre la contemporanea presenza di IL-10 potrebbe avere
un’attività regolatoria e indurre una limitazione del danno provocato dall’iperreattività dei linfociti Th134,35.
L’esposizione alle citochine influisce anche sull’apoptosi delle varie componenti cellulari della placca. In effetti
a livello delle lesioni vascolari sono stati ritrovati vari prodotti che sono espressione di induzione del sistema genico di regolazione del processo apoptotico, quali membri
della famiglia delle caspasi (caspasi 3), il sistema Fas/Fasligando, i fattori Bax e Bcl2. Sono state riscontrate alterazioni sia nel senso di un’accelerazione che di un’inibizione del processo di morte cellulare programmata, fenomeni collegati sia a un aumento che ad un’inibizione della cellularità della placca e di conseguenza della sua integrità e stabilità36-40. È stato dimostrato anche che le cellule apoptotiche espongono sulla membrana cellulare molecole come la fosfatidilserina che inducono reazioni pro-
TABELLA I. Effetti vascolari di interleuchina (IL)-1 e fattore di necrosi tumorale (TNF)-α.
IL-1
Cellule endoteliali
Espressione di molecole adesive per i leucociti
Rilascio di IL-1, IL-6, IL-8
Proliferazione
Attività procoagulante
Cellule muscolari lisce
Rilascio di IL-1
Proliferazione
Secrezione di fattori di crescita (PGDF)
TNF-α
Cellule endoteliali
Stimolazione dell’adesione
Riorganizzazione strutturale
Inibizione in vitro della proliferazione
Attività procoagulante
Espressione di geni MHC
Cellule muscolari lisce
Induzione di geni MHC di classe I
Macrofagi
Inibizione della lipoproteinlipasi
MHC = sistema maggiore di istocompatibilità; PGDF = fattore di crescita piastrinico.
È noto come le CML giocano un ruolo fondamentale nella genesi e nell’evoluzione della componente fibroproliferativa della placca. Un fenomeno caratteristico è che le
CML nella placca possono modificare il fenotipo contrattile
in quello sintetico attraverso il riarrangiamento del loro programma genetico. In tale stato le CML sono in grado di
esprimere recettori scavengers ed accumulare lipidi diventando forti produttori di collagene e determinando il
contenuto di matrice delle lesioni aterosclerotiche. Circa
un terzo delle CML dell’ateroma esprimono antigeni del
sistema maggiore di istocompatibilità (MHC), rispondono e producono esse stesse mediatori infiammatori, mentre tali fenomeni non si osservano mai sulle CML di arterie non aterosclerotiche4,6,26,27.
I linfociti si ritrovano nella placca localizzati lungo tutta la circonferenza della lesione, ma prevalentemente a livello del cappuccio fibroso e ai bordi laterali lungo la spalla dell’ateroma, solitamente radunati in cluster a stretto
contatto con macrofagi e CML. È noto come l’attivazione dei linfociti è condizionata dalla presentazione di frammenti peptidici dell’antigene da parte delle cellule presentanti l’antigene in associazione con molecole MHC di
classe I e II. Tale ruolo è svolto nella placca dai macrofagi (cellule schiumose), ma anche dalle cellule endoteliali e dalle CML. È pertanto verosimile una stretta interazione tra questi tipi cellulari con attivazione reciproca
e produzione di citochine28-30.
Il profilo delle citochine presenti nella placca indica che
l’infiltrazione T linfocitaria è fondamentalmente una ri-
TABELLA II. Effetti vascolari di interferone-γ.
Cellule endoteliali
Induzione di geni MHC di classe I e II
Inibizione della proliferazione
Riorganizzazione strutturale con acquisizione di fenotipo
protrombotico e vasocostrittore
Cellule muscolari lisce
Induzione di geni MHC di classe I e II
Stimolazione dell’apoptosi
Inibizione della proliferazione e sintesi della matrice
Induzione di fenotipo secretorio
MHC = sistema maggiore di istocompatibilità.
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coagulanti in vari modelli animali e umani e che sostanze fosfatidilserino-simili si ritrovano nel sopranatante di
cellule apoptotiche; tali prodotti potrebbero avere un ruolo importante nell’innesco della cascata coagulativa a livello dei siti di rottura della placca41-43.
rotiche, attraverso la presenza di mRNA, della stromelisina o di proteine all’interno della placca49.
Come già descritto, i linfociti T, prevalentemente localizzati nella sede di rottura della placca, esprimono antigeni
HLA-DR che sono marker di attivazione cellulare e agiscono sulla destabilizzazione della placca prevalentemente attraverso la produzione di INF-γ: l’INF-γ riduce la
densità e attività delle CML con conseguente riduzione della sintesi di matrice, ne promuove l’apoptosi e in sinergia
con IL-1 e TNF-γ induce attivazione endoteliale e macrofagica. Nell’endotelio l’INF-γ modifica il fenotipo fisiologico antitrombotico e vasodilatatore in fenotipo protrombotico e vasocostrittore (Figg. 2 e 3)31-33,50-52.
All’instabilità di placca inoltre può contribuire l’influenza di fattori sistemici in particolare legati ad uno
squilibrio sistemico in senso trombotico e rappresentati da
iperaggregabilità piastrinica, ipercoagulabilità, inibizione
della fibrinolisi oppure l’influsso di forze emodinamiche
e meccaniche quali lo stress di parete, fenomeni di compressione radiale della placca e di stress circonferenziale
più o meno indotti da squilibri pressori e dalle cicliche variazioni dell’onda pulsatile. Tali fattori, a lungo andare, indeboliscono la placca e possono determinare o facilitare
la rottura delle placche soffici e vulnerabili15,53. Particolare
importanza assume in tal senso l’attivazione delle piastrine
e dei fattori coagulativi a livello della placca che possono essere indotte da vari fattori: l’erosione endoteliale
che conduce all’esposizione di collageno, fattore di von
Willebrand e fibronectina e all’aggregazione di piastrine
circolanti grazie al legame tra i recettori glicoproteici
IIb/IIIa e il fibrinogeno, la produzione da parte dell’endotelio attivato e delle cellule infiammatorie di tutti quei
fattori ad attività procoagulante e proinfiammatoria rappresentati non solo dalle citochine ma anche da mediatori a più diretta attività sul sistema coagulativo-fibrinolitico (fattore tessutale, inibitore dell’attivatore tessutale del
plasminogeno, attivatore tessutale del plasminogeno e rispettivi inibitori)50,54.
Ritornando più strettamente alle componenti immunitarie e flogistiche coinvolte nell’aterosclerosi si può affermare che la risposta immunitaria linfocito-mediata
sembra avvenire dopo l’inizio delle prime lesioni aterogene, si associa alla componente infiammatoria e a quella proliferativa e può variamente influenzarle sia controllando la proliferazione delle CML sia esaltando la
componente infiammatoria sostenuta dai monociti-macrofagi e dalle cellule endoteliali attivate.
Restano da chiarire tuttavia molti meccanismi riguardanti
i linfociti T. Infatti, il riscontro di linfociti T attivati implica un’attivazione da parte di antigeni specifici, ma non
sono al momento noti quali siano tali antigeni, la sede di
La placca attiva
Gli stessi fattori cellulari e umorali presenti nel processo
di aterogenesi si ritrovano nella fase di attivazione della
placca che è un fenomeno importante in quanto porta alla progressione della placca stessa e quindi alla trombosi e alla rottura. La progressione della placca è determinata da successive stratificazioni di cellule, matrice, materiale fibroso che ne determinano l’accrescimento. La
placca attiva è una vera e propria fucina di citochine,
chemochine e fattori di crescita dove una folta schiera di
elementi cellulari diversi, e in fase di attivazione, interagiscono tra loro in risposta a vari stimoli. Anche le caratteristiche morfologiche della placca attiva o vulnerabile
sono particolari e sono rappresentate da un nucleo lipidico ampio e molle con scarsa matrice collagena interna di
supporto, una capsula fibrosa sottile e poco densa, una bassa densità di CML nella capsula e infine un’elevata presenza di cellule infiammatorie (macrofagi, linfociti T,
mastociti)44,45.
Nella placca attiva, sia i macrofagi, sia i linfociti T sono localizzati in gran numero nella cosiddetta spalla
dell’ateroma, cioè nella zona più sottoposta a stress meccanico dove partecipano all’indebolimento della capsula
e alla rottura46,47.
Nella rottura della capsula è determinante l’attivazione
macrofagica attraverso la produzione delle metalloproteinasi. La capsula fibrosa è infatti una struttura dinamica dove la sintesi continua di collageno è mantenuta in
equilibrio dalla degradazione della matrice indotta dalle
metalloproteinasi48. Il sistema delle metalloproteinasi macrofagiche comprende vari enzimi: collagenasi, gelatinasi, stromelisina che hanno attività di degradazione della matrice. La loro attività è inibita da proteine specifiche distribuite ubiquitariamente come inibitori tessutali delle metalloproteinasi con caratteristiche analoghe a quelle di altre cascate biologiche (coagulazione, fibrinolisi, complemento). Nella placca attiva, l’esposizione delle varie componenti cellulari a citochine infiammatorie (IL-1, TNF-α)
altera l’equilibrio con maggiore produzione di metalloproteinasi e non di inibitori, con sbilanciamento nel senso di degradazione dei componenti della matrice45,48. Con
valutazioni enzimatiche in situ, sono state ottenute evidenze
dirette che dimostrano la presenza di attività degradanti la
matrice nelle regioni vulnerabili delle placche ateroscle-
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FIGURA 2. La placca attiva. I linfociti T (LT) sono prevalentemente localizzati a livello della spalla dell’ateroma e a stretto contatto con macrofagi (Mf) e cellule muscolari lisce (CML) con cui interagiscono. Tutte queste cellule presentano marker
di attivazione (CD25, HLA-DR, CD14) e producono citochine. L’interferone-γ
(IFN-γ) prodotto dai LT ha importanti effetti di attivazione e reclutamento delle altre componenti cellulari. Il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) e l’interleuchina-1 (IL-1) prodotte dai Mf hanno proprietà procoagulanti e adesive sulle cellule
endoteliali (CE). Le metalloproteinasi (MP) macrofagiche inoltre inducono la lisi
delle varie componenti della matrice fibrosa con effetto di destabilizzazione della
placca. LT e Mf insieme producono fattori citolitici che contribuiscono all’apoptosi.
LDL-ox = lipoproteine a bassa densità ossidate.
attivazione e i meccanismi di reclutamento. Il fatto che siano di tipo policlonale rende improbabile un’esclusiva replicazione locale nella placca in risposta a stimoli specifici e fa ipotizzare anche una possibile attivazione extralesionale4,6,8.
L’identificazione dello stimolo antigenico in grado di
sensibilizzare i linfociti rappresenta una questione chiave riguardo agli aspetti immunitari dell’aterosclerosi, sia
per la comprensione dei meccanismi patogenetici che per
eventuali strategie terapeutiche. A questo proposito sono
state fatte molte ipotesi.
Le lipoproteine ossidate, presenti in notevoli quantità nelle lesioni aterosclerotiche, costituiscono una classe di
possibili antigeni ed è stato ampiamente documentato il
loro ruolo nell’attivazione delle cellule linfomonocitarie
che a sua volta inducono l’attivazione della placca10,11,50.
Un’altra possibilità è che il processo aterogenetico induca l’espressione di molecole normalmente non presenti nell’organismo o segregate e quindi riconosciute come
estranee, dal momento che l’individuo non ha sviluppato tolleranza a queste molecole i cui epitopi non sono ve-
nuti a contatto con i timociti nel periodo della maturazione
timica. La necrosi centrale che caratterizza le lesioni aterosclerotiche avanzate espone antigeni intracellulari normalmente nascosti all’interno delle cellule. Anche la degradazione delle proteine da parte delle idrolisi prodotte
dai macrofagi nel core necrotico dell’ateroma rende disponibili nuove sostanze antigeniche. Queste sostanze
vengono verosimilmente presentate ai linfociti T dagli
stessi fagociti mononucleati nella loro funzione di cellule presentanti l’antigene8,11.
I virus rappresentano un altro tipo di possibili antigeni
per i linfociti T dell’ateroma. Varie osservazioni hanno
messo in evidenza la presenza di proteine e genomi virali a livello della placca più o meno in relazione ad aumento
dei livelli anticorpali serici. Con tecniche di reazione polimerasica a catena e ibridazione in situ, è stata riscontrata
la presenza del genoma e di proteine di virus di tipo herpes nella placca55,56 e quella di Cytomegalovirus in placche carotidee e coronariche andate incontro a restenosi57. In molti casi è stata trovata una correlazione tra alti
livelli anticorpali rivolti contro herpes e Cytomegalovirus
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ai patogeni e dà inizio alle risposte immunitarie innate. In
particolare il Toll-like receptor-4 è espresso non solo dai
macrofagi ma anche da cellule normalmente presenti nella parete vascolare ed in particolare le cellule endoteliali, i fibroblasti dell’avventizia e le cellule dendritiche, e la
sua attivazione induce le tipiche risposte cellulari di tipo
infiammatorio (secrezione di citochine, espressione di recettori di membrana). Il Toll-like receptor-4 è un noto recettore per il lipopolisaccaride di membrana dei gram-negativi ma può essere indotto anche da stimoli endogeni ed
in particolare dalle sostanze prodotte in corso di stress o
danno cellulare64-68. I più descritti tra questi mediatori endogeni sono le heat shock proteins (HSP), proteine intracellulari che hanno un ruolo cruciale nell’assemblaggio e
nel trasporto intracellulare delle proteine e che aumentano drammaticamente nelle condizioni di stress cellulare
variamente indotto (calore, infezioni, anossia)69,70. Le
cellule endoteliali esprimono le HSP60 sia costitutivamente
che in condizioni di stress cellulare; HSP60 sono rilasciate
dai monociti umani esposti a LDL ossidate71,72 e sono state riscontrate nelle placche aterosclerotiche umane, in
particolare nelle regioni necrotiche in stretto rapporto con
i macrofagi8,71,72. È stato dimostrato che le risposte immunitarie rivolte contro le HSP sono mediate da un particolare sottotipo di linfociti T (CD4+ CD28null T cells)
che richiedono la presentazione dell’antigene con molecole MHC di classe I73. Anche se non completamente
chiarito, è verosimile pertanto che le risposte linfocito-mediate verso le HSP possano giocare un ruolo nell’aterogenesi. In modo analogo i Toll-like receptors potrebbero
avere importanza nei fenomeni di interazione tra stimoli
esogeni ed endogeni e cellule coinvolte nell’aterosclerosi da cui consegue il reclutamento e l’attivazione di queste cellule nelle prime fasi dell’aterosclerosi e nei fenomeni
di rimodellamento vascolare e destabilizzazione della
placca nelle fasi successive.
FIGURA 3. Placca con core lipidico sormontata da un cappuccio fibroso. A livello della spalla dell’ateroma vi è accumulo di
cellule infiammatorie e si è determinata un’erosione che ha innescato la formazione di un trombo.
e lesioni aterosclerotiche clinicamente evidenti. È tuttavia
difficile poter stabilire una relazione tra questi dati, in considerazione dell’alta diffusione nella popolazione della positività anticorpale verso questi agenti. Altri dati riferiscono
della presenza di DNA di Chlamydia pneumoniae in
un’elevata percentuale di placche coronariche58-60 e di
complessi immuni circolanti, contenenti il lipopolisaccaride della Chlamydia pneumoniae in pazienti con aterosclerosi coronarica in percentuale significativa in confronto ad una popolazione normale61. È stata infine evidenziata una correlazione tra incidenza di infezione gastrica
da Helicobacter pylori e cardiopatia ischemica ed è stato proposto che l’infezione da Helicobacter pylori possa
essere considerata anche un fattore di rischio per lo sviluppo di malattia coronarica indipendente rispetto ai fattori noti (fumo, diabete, ipertensione, ecc.)62,63.
Il meccanismo con cui gli agenti infettivi potrebbero influire sulle lesioni vascolari è verosimilmente da ricondurre
all’induzione di una reazione immunologica nell’ospite,
con conseguente attivazione ed interazione di tutti quei fattori che hanno comprovata responsabilità nella patogenesi
della malattia aterosclerotica, quali attivazione dei linfomonociti, produzione di citochine, espressione di molecole
di adesione, attivazione dell’endotelio e delle piastrine, interazione con il sistema coagulativo-fibrinolitico. In particolare, nel caso delle manifestazioni acute, l’infezione
potrebbe indurre la destabilizzazione della placca, innescando il cosiddetto fenomeno di “flogosi di placca”.
Recentemente è stato sottolineato il ruolo della famiglia
dei Toll-like receptors nei fenomeni legati all’inizio e alla progressione dell’aterosclerosi. L’espressione di tali
recettori consegue al riconoscimento da parte delle cellule
infiammatorie e immuni dei pattern molecolari associati
Conclusioni
È ormai un dato accertato che l’aterosclerosi è una malattia infiammatoria cronica della parete arteriosa in cui sono coinvolti i vari mediatori e cellule della flogosi e
dell’immunità. Vari sono i fattori che possono indurre l’attivazione delle risposte infiammatorie a cui corrispondono le varie fasi dalla formazione alla progressione della
placca con il caratteristico andamento a poussées. Resta
da chiarire in quali termini l’attivazione immunologica possa essere tanto causa, quanto conseguenza della lesione vascolare e come una risposta dell’organismo che nasce
con finalità difensiva possa divenire essa stessa elemento di danno, cronicizzazione, instabilità di placca e conseguente sofferenza tessutale.
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Riassunto
Bibliografia
Fattori flogistico-immunitari svolgono un ruolo determinante in tutte le fasi dell’aterosclerosi, dall’origine alla progressione della placca e nei fenomeni di “attivazione della placca” a cui corrispondono le manifestazioni cliniche. L’evento critico iniziale è rappresentato da qualsiasi
alterazione funzionale dell’endotelio a cui consegue
l’espressione di molecole di adesione e il richiamo di
monociti circolanti. L’altro fattore determinante è l’alterazione della permeabilità e l’accumulo nello spazio subendoteliale di lipoproteine circolanti; queste vanno incontro a ossidazione (lipoproteine a bassa densità-LDL ossidate) e vengono rimosse dai monociti-macrofagi in gran
parte tramite recettori scavengers non autoregolati che ne
inducono l’accumulo all’interno delle cellule (cellule
schiumose). Il macrofago carico di lipidi è una cellula attivata che esprime recettori di membrana e produce fattori
solubili (interleuchina-1, fattore di necrosi tumorale-α, proteina chemiotattica monocitaria-1) che richiamano altri monociti, stimolano le cellule endoteliali e inducono il richiamo e l’attivazione delle cellule muscolari lisce. Già in
queste prime fasi sono presenti linfociti T richiamati
dall’espressione di molecole di membrana dei macrofagi
e dai mediatori da essi secreti. Se permane lo stimolo che
lo ha determinato il processo infiammatorio prosegue e si
sgancia verosimilmente dagli scopi iniziali di un processo riparativo. Si determinano nuove fasi di richiamo e attivazione delle componenti cellulari e umorali a cui corrisponde la progressione della placca. Nel processo di attivazione della placca è ancora determinante il ruolo delle LDL ossidate a cui consegue l’attivazione infiammatoria-immune che ha come protagonisti i linfomonociti.
Linfociti a prevalente fenotipo CD4 si ritrovano soprattutto
a livello della spalla dell’ateroma a stretto contatto con cellule muscolari lisce e macrofagi e tutte queste cellule presentano marker di attivazione (CD25, HLA-DR, CD14).
Tra i mediatori prodotti dai linfociti l’interferone-γ possiede importanti effetti proinfiammatori di reclutamento
e attivazione delle varie componenti cellulari anche se sembrano presenti nella placca anche citochine regolatorie ad
effetto antinfiammatorio (interleuchina-10). I macrofagi
producono metalloproteinasi (stromelisine, collagenasi, gelatinasi) ed enzimi proteolitici, in grado di indurre la lisi
dei vari componenti della matrice con effetto di destabilizzazione della placca. Il processo viene poi potenziato
dall’attivazione di altre cellule e sistemi quali le piastrine, il fattore tessutale, il sistema coagulativo-fibrinolitico che contribuiscono ai fenomeni tipici della placca attivata (rottura, trombosi, emorragia).
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Manoscritto ricevuto il 21.12.2004, accettato il 10.3.2005.
Per la corrispondenza:
Prof.ssa Anna Laura Pasqui, Sezione di Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche, Università degli Studi,
Policlinico “Le Scotte”, Viale Bracci, 53100 Siena. E-mail: [email protected]
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