10/04/2014 Desmosine come biomarcatori di patologie polmonari SEMINARIO Prof Paolo Iadarola L'elastina è una proteina fibrosa, dura e stabile, responsabile delle caratteristiche elastiche di organi e tessuti, costituente il tessuto connettivo. Si trova prevalentemente nei polmoni, nelle pareti delle arterie, nei legamenti, nella pelle e nell'intestino, dov'è fondamentale la deformabilità reversibile sotto azione della forza di tensione. L'elastina è sintetizzata nei fibroblasti in forma di un monomero solubile, chiamato tropoelastina, proteina con peso molecolare di 70.000 dalton. Le molecole di tropoelastina vengono secrete dalle cellule nello spazio extracellulare e si dispongono in fibre elastiche vicino alla membrana plasmatica, di solito in rientranze della superficie cellulare. Le fibre elastiche sono costituite da un'impalcatura di microfibrille tubulari, così chiamate perché presentano una piccola cavità cilindrica al centro, e da una matrice amorfa che è la parte predominante. Le microfibrille tubulari sono costituite da una glicoproteina, detta fibrillina, e sono inestensibili; la matrice amorfa è costituita invece dall'elastina, responsabile del comportamento elastico che dà il nome a queste fibre: esse si distendono facilmente per l'applicazione di una tensione anche lieve, e al cessare della forza applicata recuperano la forma e le dimensioni originarie. Il turnover dell'elastina è estremamente basso, con un'emi‐vita che si avvicina all'età dell'organismo. Il nostro organismo sintetizza l'elastina durante tutto lo sviluppo, fino all'età di 20 anni circa. Nel corso del processo di invecchiamento la pelle perde progressivamente la propria elasticità poiché l'elastina “danneggiata” o non viene sostituita oppure è sostituita da fibre non funzionali. 1 10/04/2014 2 10/04/2014 Alfa 1 antitripsina e patogenesi dell’enfisema Robinson J., Tuder R., Hunt J. Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine Department of Medicine University of Colorado, Aurora, CO, USA L’alfa 1 antitripsina (AAT) è il maggiore inibitore circolante della serin proteinasi (serpina) e un reagente di fase acuta nei momenti di stress e di infezione. Nel 1963, l’associazione tra la carenza di alfa 1 anti-tripsina (AATD) e l’enfisema è stata descritta da Eriksson e Laurell; un’osservazione alla base della teoria sullo squilibrio proteasi:antiproteasi nella patogenesi dell’enfisema. È ormai evidente che lo sviluppo di enfisema comporta tutta una serie di meccanismi aggiuntivi, tra cui danno ossidativo, infezioni, infiammazioni, autoimmunità, proteostasi, apoptosi e senescenza. Molti di questi processi sono una parte del programma di mantenimento polmonare, volto a preservare il tessuto e la funzione polmonare, nonostante il costante bombardamento ambientale di agenti come il fumo di tabacco, le sostanze inquinanti e/o le infezioni. Gli studi recenti hanno ampliato la nostra comprensione dell’AAT e propongono funzioni aggiuntive, superano il mantenimento dell’equilibrio proteasi:antiproteasi, tra cui la modulazione nelle infezioni, infiammazioni, auto-immunità e apoptosi. In questo riesame proponiamo una discussione della patobiologia dell’enfisema e degli aspetti clinici dell’AATD per quanto riguarda l’enfisema. Quindi esaminiamo i ruoli molteplici che l’AAT può svolgere nel programma di mantenimento polmonare, evidenziando i meccanismi alternativi mediante i quali l’AATD può contribuire all’enfisema. Terminiamo esaminando l’attuale paradigma per il trattamento dell’AATD e suggeriamo percorsi futuri per la ricerca, guidati dalla molteplicità delle funzioni attribuite all’AAT. 3 10/04/2014 4 10/04/2014 Normal Lungs and Lungs With COPD COPD To understand COPD, it helps to understand how the lungs work. The air that you breathe goes down your windpipe into tubes in your lungs called bronchial tubes or airways. Within the lungs, your bronchial tubes branch into thousands of smaller, thinner tubes called bronchioles. These tubes end in bunches of tiny round air sacs called alveoli. Small blood vessels called capillaries run through the walls of the air sacs. When air reaches the air sacs, oxygen passes through the air sac walls into the blood in the capillaries. At the same time, carbon dioxide (a waste gas) moves from the capillaries into the air sacs. This process is called gas exchange. The airways and air sacs are elastic (stretchy). When you breathe in, each air sac fills up with air like a small balloon. When you breathe out, the air sacs deflate and the air goes out. In COPD, less air flows in and out of the airways because of one or more of the following: The airways and air sacs lose their elastic quality. •The walls between many of the air sacs are destroyed. •The walls of the airways become thick and inflamed. •The airways make more mucus than usual, which can clog them. The main cause of COPD is smoking. The likelihood of developing COPD increases the more you smoke and the longer you've been smoking. This is because smoking irritates and inflames the lungs, which results in scarring. Figure A shows the location of the lungs and airways in the body. The inset image shows a detailed cross-section of the bronchioles and alveoli. Figure B shows lungs damaged by COPD. The inset image shows a detailed cross-section of the damaged bronchioles 5