SIRS e Cardiopulmonary By Pass: come

SIRS E CEC
La risposta infiammatoria alla chirurgia cardiotoracica
Dr Marco Meli
Hesperia Hospital-Modena
PERCHE’ PARLARE DI SIRS…ANCORA…
CEC
MOF
ATTIVAZIONE
COAGULAZIONE
BURST
INFIIAMMATORIO
DANNO
ENDOTELIALE
SIRS INFIAMMAZIONE E CARDIOCHIRURGIA
■ La Sindrome da Risposta Infiammazione Sistemica è
caratterizzata da una sequenza di risposte fenotipiche e
metaboliche all'insulto infiammatorio che includono cambiamenti
in Frequenza Cardiaca, Frequenza Respiratoria, Pressione
Arteriosa, regolazione della Temperatura e attivazione del
sistema immunitario. (Consensus Conferenze of Chest Physicians
and Society of Critical Care Medicine; 1992)
Patogenesi della SIRS
Fattori che stimolano la risposta infiammatoria
■








ASPECIFICA:
Trauma/Trauma chirurgico
Sanguinamento/Trasfusioni
Ipotermia
SPECIFICHE:
Endotossiemia (traslocazione batterica intestinale da ischemia splancnica)
Circolazione Extra Corporea
Superfici Plastiche (EMO/Biocompatibili)
Ischemia/Riperfusione (Clampaggio)
La risposta
infiammatori
a
1. I meccanismi innati: forniscono una
protezione senza uno specifico
riconoscimento dell’antigene.
2. I meccanismi adattativi o risposta
specifica che riconoscono l’antigene
ne conservano memoria potenziando la
risposta.
3. In ciascuna categoria sono presenti
elementi cellulari ed umorali
INNATO non specifico
ADATTATIVO specifico
APC
Monociti
Macrofagi
Fagocitosi
CELLULARE
CELLULARE
Cellule NK
Linfocita B e T
ADCC
CITOKINE
Granulociti
UMORALE
UMORALE
Anticorpi
Via classica
Complemento
Via alternativa
Cascata coagulativa
Kallicreina-kinina
SIRS E INFIAMMAZIONE
■ I controllori di tali processi sono le Citochine
o Proteine solubili e polieptidi («messaggeri paracrini»)
o Prodotte da: monociti attivati, linfociti, macrofagi, endotelio
■ Oltre al loro effetto primario di immunomodulazione sui linfociti T e
sulle cellule DC hanno anche un effetto secondario pro ed anti
infiammatorio
SIRS E
INFIAMMAZIONE
E’ caratterizzata da uno
sbilanciamento tra citochine pro
infiammatorie e anti
infiammatorie
• PRO-infiammatorie: IL-1β, IL-1⍺ TNFα,
IL-6, IL-8
• ANTI-infiammatorie: IL-10, IL-1ra,
TNFsr-1, TNFsr2
SIRS E CARDIOCHIRURGIA: NON SOLO
SEPSI
■ Attivazione da contatto del sangue:
– Collagene (superficie endogena estranea)
– Superficie esogena non endoteliale (CEC)
SIRS E CARDIOCHIRURGIA: NON SOLO
SEPSI
■ Risposta infiammatoria locale:
– Interazione tra coagulazione e infiammazione
■ Risposta infiammatoria sistemica:
– Mediatori proinfiammatori che filtrano nella
circolazione sistemica
PROINFIAMMAZIONE
Procoagulazione,
fibrinolisi
ANTI-INFIAMMAZIONE
Anticoagulazione,
Antifibrinolisi
COAGULAZIONE ED EQUILIBRIO TRA FATTORI PRO E ANTI-INFIAMMAZIONE
ENTITA’
DELLA RISPOSTA
MOF
SIRS
TEMPO
CARS
Immunity
LA RISPOSTA BIFASICA AL TRAUMA E ALLA SEPSI
Int ernat ional Journal of Surgery (2005) 3, 129e 140
www.int -j ournal- surgery.com
REVIEW
The syst emic infl ammat ory response syndr ome
and cardiopulmonary bypass
J.R.S. Day * , K.M. Taylor
Depar t ment of Cardiot horacic Surger y, Hammersmit h Hospit al, Du Cane road, London W12 0HS, UK
KEYWORDS
Cardiopulmonary
bypass;
Infl ammat ion;
SIRS;
Cardiac surgery
Abst ract Cardiac surgery using cardiopulmonary bypass (CPB) provokes a syst emic
infl ammat ory response. This is mainly t riggered by cont act act ivat ion of blood by
art ificial surfaces of t he ext racorporeal circuit . Alt hough oft en remaining subclinical and resolving prompt ly at t he end of CPB, in it s most ext reme form t his
infl ammat ory response may be associat ed wit h t he development of t he syst emic
infl ammat ory response syndrome (SIRS) t hat can oft en lead t o maj or organ
dysfunct ion (MODs) and deat h. Here, we review t he pat hophysiology behind t he
development of t his ‘ ‘ whole body’ ’ infl ammat ory response and some of t he
met hods current ly used t o minimise it .
ª 2005 Surgical Associat es Lt d. Published by Elsevier Lt d. All right s reserved.
Int roduct ion
When t issues are inj ured t hey at t empt t o eliminat e
t he cause of inj ury by mount ing an infl ammat ory
response. When t he inj ury is part icularly severe, or
when t he inj ury is more generalised, a syst emic
hypot hermia as blood is passed t hrough t he ext racorporeal circuit , and cont act act ivat ion of plasma
prot ein syst ems as circulat ing blood is exposed t o
art ificial surfaces in t he bypass circuit . This is t hen
followed by t he generat ion and release of endogenous infl ammat ory mediat ors leading t o t he development of SIRS. Here, we will review t he
SIRS E DANNO D’ORGANO
(normale vs anormale risposta pro ed
antiinfiammatoria)
■ Danno d’organo
–
BRAIN: Delirium, Stroke (1-3%), Crisi Epilettiche (5-10%), POCD (69%)
–
LUNG: ALI/ARDS (1-3%); alterazione membrana alveolo-capillare, NIV perioperatoria,
versamento pleurico, IOT protratta
CVS: sindrome da bassa portata, IMA, LV disfunction, vasoplegia, stunned heart
RENE: IRA (7-13%) CVVH (1-1.5%): danno ischemia riperfusione, vasocotrizione in CPB (ruolo
NO, citochine, ipoperfusione corteccia renale durante fase di riscaldamento)
FEGATO: insufficienza epatica transitoria (47%): danno ischemia-riperfusione, congestione
Venosa durante rewarming e svezzamento, ipotermia (alti livelli di endotelina 1 nel circolo
portale), C3 e C4, disfuzione epatocitaria mediata da TNFα e IL6
–
–
–
■ Immunosoppressione:
–
maggiore rischio infettivo/sepsi
Blood activation
Material-dependent
blood activation
Triggered by extensive contact
surface (blood-plasticizers)
1.
Formation of a layer of
protein and cells on the
foreign surface
2.
Coagulation cascade through
the intrinsic pathway
Material-independant
blood activation
1. The main pathway leading to thrombin
generation starts with Tissue Factor
(TF) relase.
2. Tissue factor release from the surgical
wound, and its concentrtation
increase during heart surgery.
3. Thjrombin generation triggered by TF
relase follows the extrinsic
coagulation pathway
LA COAGULAZIONE IN
CHIRURGIA CARDIACA E
VA S CO LAR E
LA COAGULAZIONE IN
INTERVENTI CON CPB
COSA SUCCEDE DURANTE UN INTERVENTO CCH?
CIRCUITO CPB
Attivazione VIA INTRINSECA
Adesione del FIBRINOGENO al circuito
Adesione-attivazione PIASTRINE
tramite GP IIb/IIIa
LESIONE CHIRURGICA
Attivazione VIA ESTRINSECA tramite
ingente liberazione TF
BURST TROMBINICO
Si ha il concomitante consumo di fattori anticoagulanti (ATIII, TFPI, GAGs, Proteine C
e S...) con il consumo delle scorte disponibili. La produzione ex-novo di questi fattori
ha un ritmo minore del consumo #una CEC protratta determina uno STATO
PROCOAGULANTE che espone al rischio di complicanze trombotiche, può
determinare CID e aumenta l’incidenza di IRA.
LA COAGULAZIONE IN
C H I RLUARCGOIAAG C
U LAARZDI OI A
NC
E AI NE
CHIV
RA
UR
S GC IOALCAARRED I A C A E
CELL-BASED
IL
MODELLO
COAGULAZIONE
IL MODELLO DIDI
COAGULAZIONE
CELL-BASED
CELL-BASED
IL MODELLO CELL-BASED
VA S C O LAR E
10
9
IL MODELLO CELL-BASED
PROPAGAZIONE
" È un modello sviluppato da Hoffmann negli
""
Si È
haun
la modello
propagazione
dell’attivazione
anni
’80.
sviluppato
da Hoffmann negli
2
piastrinica
anni ’80.attraverso la produzione di fattore
11a che si sostituisce al fattore 7a con una
"
La
coagulazione
è durata.
descritta come un
10a 5a
attività di maggiore
TF 7a
La coagulazione
èdidescritta
comeleun
fenomeno
cellulare
superficie:
cellule
""
Il risultato
è il cosiddetto
BURST TROMBINICO,
TF-BEARING CELL
fenomeno
cellulare
di superficie:
le cellule
cioè
la
produzione
di
elevatissime
quantità
di
coinvolte
fungono
contemporaneamente
da
2a
9
coinvolte
fungono
contemporaneamente
da
TF 7a vWF
trombina (circa 10 moli per ogni mole di
substrato
e da componenti
attivi
del
substrato
componenti
del processo
processo
fattore
11a) eedida
fibrina
(circa 108attivi
moli ogni
emostatico.
piastrina
mole
di trombina).
emostatico.
9a 8a
5a
Fibrina – GP Iib/IIIa
10
10a
2
" Comprende
step
distintima
masovrapposti
sovrapposti
" Comprende
tre tre
step
distinti
piastrina
(concomitanti):
(concomitanti):
8a
5a
Iniziazione
11a
Iniziazione
Amplificazione
9a Amplificazione
10a
Propagazione
Propagazione
2a
CELL-BASED
IL MODELLO
DI COAGULAZIONE
INIZIAZIONE
CELL-BASED
IL MODELLO
DI COAGULAZIONE
AMPLIFICAZIONE
" Produzione
di un piccolo quantitativo di
CELL-BASED
trombina.
VA SCO LAR E
LA COAGULAZIONE IN
CHIRURGIA CARDIACA E
VA S CO LAR E
2
10
PROPAGAZIONE
" Lachiave
piccola
di trombina
prodotta
" Il punto
diquantità
questa fase
è l’intervento
del
attivazione
attraverso i
10a 5a
fattoredetermina
7, che ha
alta attivitàpiastrinica
ma di
breve
TF
FORMAZIONE
DEL
COAGULO
2
10
"
Si
ha
la
propagazione
dell’attivazione
recettori
PAR1
con
degranulazione
e
durata.
FIBRINOGENO
TF-BEARING
piastrinica
attraverso
la produzionedella
di fattore
attivazione
dei fattori
della coagulazione
TF 7a CELL10a 5a
Lapiastrinica.
trombina
è perciòalilfattore
fattore7a
fondamentale
nel
2a
11a
che
si sostituisce
con una
superficie
TF-BEARING
CELL10a 5a
processo
di coagulazione:
attività
diattivano
maggiore
durata.
"
Le
piastrine
si
anche
grazie
TF 7a
2a
"
Attiva
9
(amplificazione)
" Il risultato
il cosiddetto
BURST
vWF
TF 7a TF-BEARING
all’interazione
fraèvWF
e recettore
GP-IbTROMBINICO,
con
CELL
"la
Attiva
piastrine
(amplificazione)
cioè
produzione
di8a/9a.
elevatissime quantità di
l’intervento
del
complesso
2a 13
" Produce
fibrina
(propagazione)
TF 7a vWF 5a
trombina
(circa
10
moli
per ogni mole di
" Fondamentali
sono
7a
e 92a.
9
8 moli ogni
9a 8a
" Attiva
(stabilizzazione
coagulo)
fattore
11a)13
e di
fibrina (circa 10
piastrina
piastrina
mole di trombina).
9
9a 8a
5a
Fibrina – GP Iib/IIIa
13a
10
piastrina
10a
8a
FIBRINA
5a
11a
FIBRINA
2
9a
10a
10
7a
2
2a
2a
CEC E I PROTAGONISTI DELLA CASCATA
INFIAMMATORIA: CONOSCERE IL NEMICO…
1) CASCATA DEL COMPLEMENTO
o Interfaccia sangue-circuito: attivazione via «alternativa» (C3)
o Interfaccia sangue-aria: attivazione via «classica»(C4)
o Danno ischemia riperfusione
o Complesso Protamina-Eparina (C4a)
CEC E I PROTAGONISTI DELLA CASCATA
INFIAMMATORIA: CONOSCERE IL NEMICO…
2) CITOCHINE
o Proteine solubili e polieptidi («messaggeri paracrini»)
o Prodotte da: monociti attivati, linfociti, macrofagi, endotelio
o PRO-infiammatorie: IL-1β, TNFα, IL-6, IL-8
o ANTI-infiammatorie: IL-10, IL-1ra, TNFsr-1, TNFsr2
3) NO
o Mediatore biologico: vasodilatatore sistemico e polmonare, scavenger dei
radicali liberi, regolatore «up regution» neutrofila (responsabile della
sindrome vasoplegica)
CEC E I PROTAGONISTI DELLA CASCATA
INFIAMMATORIA: CONOSCERE IL NEMICO…
4) ENDOTELIO
o Tono vascolare
o Permeabilità
o Coaguazione/trombosi
o Passaggio leucociti nell’interstizio infiammato
CEC E I PROTAGONISTI DELLA CASCATA
INFIAMMATORIA: CONOSCERE IL NEMICO…
7)
ATTIVAZIONE LEUCOCITARIA
o DATA DA: Kallicreina; C5a (chemiotassi, degranazione, superossido); Tombina
o PROVOCA: aggregati leucociti-PLT, produzione di CITOCHINE, elevati livelli di
elastasi neutrofila
o INDIRETTAMENTE: EDEMA, trasmigrazione leucocitaria nella matrice extra
cellulare (DANNO D’ORGANO), burst trombinico (monociti attivaticitochine),
degradazione del complesso Hb-aptoglobina (monociti)
COME COMBATTERE QUESTA
BATTAGLIA?
DURATA CEC
FARMACI
MATERIALI
CHIRURGIA
STRATEGIE
EMODEURATIVE
CEC E CHIRURGIA…COME MIGLIORARE
 STRATIFICAZIONE DEI PAZIENTI: INDVIDUARE I PAZIENTI A RISCHIO
 OFF PUMP SURGERY:
 NO CEC
 Riduzione del danno causato dal processo ischemia/riperfusione
 Riduzione tempi chirurgici
 CHIRURGIA CARDIACA MINIINVASIVA
 Minor traumatismo chirurgico
 MINI-CEC
 Separazione e filtrazione/lavaggio sangue aspirato,
 Minore superficie di contatto
 STRATEGIA CHIRURGICHE IBRIDE : TAVI, MITRAL-CLIP,
Farmaci
o ANESTETICI
o INIBITORI DEL COMPLEMENTO
 Pexelizumab: inibitore C5a (PRIMO CABG Trial)
o INIBITORI TNFα E RECETTORI IL1
o INIBITORE SERINA-PROTEASI: «APROTININA»
o BLU DI METILENE
o CORTICOSTEROIDI (Lancet 2011)
MATERIALI/TECNOLOGIE
o FILTRI LEUCODEPLEZIONE
o CIRCUITI BIO-COMPATIBILI:
 Heparin coated
 SMA (SURFACE MODIFYNG ADDITIVE)
 Biomembrane Mimicry (fosfolipidi polimerici): ridotta attivazione di trombina
 PMEA COATED: microdomini che riducono la superficie di contatto con cellule
e proteine
MATERIALI/STRATEGIE
o Ridurre interfaccia aria-sangue (ASPIRATORI, CAMPO CHIRURGICO)
o Filtrare e lavare il sangue di ritorno dal campo operatorio
o Ultrafiltrazione
o Filtri assorbenti
STRATEGIE DI EMOPURAZIONE: UNA
NUOVA FRONTIERA?
■
Il concetto di «Blood purification» nasce come opzione terapeutica per l'over espressione di
citochine pro e anti infiammatorie in corso di SIRS con lo scopo di ristabilire un’omeostasi
immunologica e migliorare la sopravvivenza.
■
Negli anni, grazie alla ricerca sulla sepsi, sono state sviluppate tre teorie sull’efficacia
dell’emodepurazione:
1)
Ronco et al (Artificial Organ 2003): «Eliminare il picco di citochine plasmatiche nelle fasi
iniziali della sepsi, potrebbe arrestare la cascata infiammatoria»
2)
Honoré and Matson (Crit Care Med 2004): proposero la teoria della «soglia
immunomodulativa», secondo la quale la rimozione di citochine dal torrente ematico
porterebbe alla rimozione di citochine a livello tissutale per gradiente di concentrazione.
3)
Di Carlo and Alexander (Int J Artif Organs 2005): «ipotesi del rilascio di mediatori»; secondo
la quale l’HVHF, grazie al carico di cristalloidi per il rimpiazzo volemico nel sistema
linfatico, richiamerebbe mediatori dell’infiammazione dal sistema linfatico al torrete
ematico
…UNA NUOVA TEORIA…
■ Peng and collegues (Contrib Nephrol 2010) : sostengono che le strategie di
«blood purification» agiscano direttamente a livello della cellula
infiammatoria, ripristinando la funzione immunitaria attraverso la regolazione
diretta sui monociti, neutrofili e linfociti
■ EVIDENZE: Studiando le tecniche di «purificazione» tramite
EMOADSORBIMENTO con filtri alla Polymixina B, hanno osservato
un’OVERSPRESSIONE di RECETTORI
HLA-DR sui linfociti.  CELLULAR
LEVEL THEORY
■ MA NON SOLO: Alla Cellular Level Theory aggiungono che il «remouving»
plasmatico delle citochine, favorirebbe il ripristino del gradiente
infiammatorio a livello dei tessuti infetti (CITOKINETIC MODEL)
The ‘cytokinetic model’. Blood purification therapies increase the cytokine/chemokine
concentration gradient from plasma to infected tissue by removing those inflammatory mediators
from the blood compartment. Consequently, leukocyte trafficking is driven toward the nidus of
infection, allowing the increase of local bacterial clearance. CPFA, coupled plasma filtration
adsorption; HVHF, high-volume hemofiltration.
«BLOOD PURIFICATION»: QUALI
TECNICHE?
«BLOOD PURIFICATION»: QUALI
TECNICHE?
■ HVHF: High Volume Hemofiltration
«BLOOD PURIFICATION»: QUALI
TECNICHE?
■ EMOADSORBIMENTO
«BLOOD PURIFICATION»: QUALI
TECNICHE?
■ Plasmaferesi e CPFA (coupled plasma filtration adsorptio)
EMODEPURAZIONE e CCH: QUALI
EVIDENZE…
 TRIAL ancora in corso
 17 pz reclutati
La nostra esperienza…case series
Ecmo & Cytosorb®
Lo so…no evidence…di nuovo…
ma per ogni grande nemico…
…servono grandi combattenti…
TAKE HOME MESSAGE…
 NON PUÒ ESISTERE UNA SOLA ED UNICA STRATEGIA PER COMBATTERE LA
SIRS IN CARDIOCHIRURGIA
 LA GESTIONE E IL TRATTAMENTO DELLA SIRS DEVE ESSERE
MULTIDISCIPLINARE E CONDIVISO DA TUTTA L'EQUIPE
CARDIOCHIRURGICA:
 CARDIOCHIRURGO: RIDUZIONE DEI TEMPI, STRATEGIA CHIRURGICA,
ASPIRAZIONI, CORRETTA STRATIFICAZIONE DEL PAZIENTE
 ANESTESISTA: OTTIMIZZAZIONE DELLA PERFUSIONE D'ORGANO PRE-INPOST CEC, CORRETTA GESTIONE FARMACOLOGICA, CORRETTI CRITERI DI
EMOTRASFUSIONE, ANESTETICI, SCELTA CIRCUITI E MATERIALE DI
PERFUSIONE CON I PERFUSIONISTI, CORRETTE TECNICHE DI RECUPERO
SANGUE
 PERFUSIONISTA: CONDIVISIONE TIPOLOGIA DI CIRCUITO, FILTRI, POMPE,
PRIMING, E MONITORAGGI CASO PER CASO CON TUTTA L‘EQUIPE
TAKE HOME MESSAGE…
 MATERIALE, CHIRURGIA, GESTIONE CEC PATIENT AND SURGERY TAILORED
 DEFINIRE NUOVI SCORE DI RISCHIO SIRS E MOF IN CARDIOCHIRURGIA
 PRENDERE IN CONSIDERAZIONE STRATEGIE DI BLOOD PURIFICATION CASO PER CASO
IN ATTESA DI NUOVE EVIDENZE: NON ESISTE UN NUOVO SANTO GRAAL:
COAGULAZIONE E IMMUNITA’ SONO IN EQUILIBRIO PERFETTO E CONTINUA
INTERAZIONE, COORDINATI DAL NOSTRO ORGANO PIU’ IMPORTANTE: L'ENDOTELIO.
RIMUOVERE LE MOLECOLE INFIAMMATORIE SIGNIFICA RIMUOVERE SOSTANTE CON
CAPACITÀ PRO E ANTI INFIAMMATORIA E PRO E ANTI COAGULATIVA…SERVOMO
ANCORA MOLTI STUDI PER FARE CHIAREZZA SULLA REGOLAZIONE E IL CONTROLLO DI
UN SISTEMA DI INFINITA COMPLESSITÀ.
 UTILZZO DI BLOOD PURIFICATION PER MOLECOLE PIÙ PESANTI COME BILIRUBINA E
MIOGLOBINA, PUÒ DIVENTARE UNA NUOVA FRONTIERA PER LA LOTTA
ALL'INSUFFICIENZA D'ORGANO MULTIPLA IN TIPO: L'USO DEI NUOVI FILTRI COME
BRIDGE THERAPY AL RIPRISTINO DI UN'ADEGUATA PORTATA CARDIACA E PERFUSIONE
D’ORGANO, POTREBBE ESSERE UN A NUOVA POSSIBILITÀ DI MIGLIORAMENTO
DELL’OUTCOME IN TERAPIA INTENSIVA…IN ATTESA DI COMPRENDERE APPIENO IL
MECCANISMO PATOGENETICO DI QUESTE DUE TERRIBILI E TROPPO POCO
CONOSCIUTE MOLECOLE