IL PROBLEMA DEI RESIDUI DA SOSTANZE
CHIMICHE NELLE PRODUZIONI ANIMALI:
VALUTAZIONE, GESTIONE E COMUNICAZIONE
DEL RISCHIO
valutazione scientifica di effetti dannosi per la
salute noti o potenziali che derivano
dall’esposizione dell’uomo a pericoli veicolati
dagli alimenti
1)VALUTAZIONE DEL RISCHIO
Identificazione del pericolo
Caratterizzazione del pericolo (quali-quantitativa)
Modulo 5: biosicurezza ed
uso del farmaco in
allevamento e gestione
delle problematiche
legate ai residui negli
alimenti
Valutazione dell’esposizione (quali-quantitativa)
Caratterizzazione del rischio (integrazione)
2)GESTIONE DEL RISCHIO
gdr
3) COMUNICAZIONE DEL RISCHIO
1)VALUTAZIONE DEL RISCHIO
“quantità generalmente piccola”
DEFINIZIONE DI RESIDUO:
“Quantità generalmente piccola di uno
xenobiotico, o di suoi metaboliti,
presenti in organi ottenuti da animali
edibili, o comunque riscontrabili nei
prodotti da questi derivati, in grado di
determinare possibili effetti farmacotossicologici
nei
confronti
del
consumatore”
gdr
unità di grandezza corrispondente
ai ppb (parti per bilione)
1µg/kg o 1 ng/g
gdr
Concetto di quantità di residuo :
"livello zero"
non più compatibile con la
sensibilità raggiunta dalla moderna
strumentazione analitica
gdr
gdr
1
Residui
pervenuti
Residui aggiunti
Residui neoformati
gdr
ACCIDENTALI
INTENZIONALI
gdr
contaminanti ambientali:
Diffondersi di industrializzazione e
impiego di fitofarmaci inquinamento
dell'ambiente di vita degli animali in
produzione zootecnica
ACCIDENTALI
pervengono all’animale
accidentalmente.
Distinti in:
– contaminanti ambientali
– sostanze ad azione medicamentosa
– biocontaminanti
gdr
gdr
Esempi:
– metalli pesanti (Hg, Pb, Cd,
As)
– organoclorurati (soprattutto
i PCB ed insetticidi quali DDT,
lindano ed i loro metaboliti)
– radionuclidi, questi ultimi di
grande
attualità
dopo
il
recente disastro nucleare di
Cernobil.
gdr
Sostanze ad azione
medicamentosa:
Contaminazione accidentale dei
mangimi (con residui di integratori,
auxinici, ecc.) a causa di una
preparazione industriale inadeguata.
gdr
2
Biocontaminanti:
Micotossine
aflatossine, ocratossine, fumonisine, ecc.)
elaborate da numerose specie di miceti
soprattutto durante la fase di stoccaggio delle
materie prime o dei mangimi finiti
Biotossine marine
INTENZIONALI
(saxitossina, brevetossina, ecc.) elaborate da
alghe
pervengono all’animale in seguito
a trattamenti effettuati:
– a scopo terapeutico
– a scopo fraudolento
gdr
gdr
A scopo terapeutico:
* categoria di residui
senza dubbio di più
stretta pertinenza per
il Medico Veterinario
Impiego massivo di molecole ad azione
farmacologica
per la cura
per la profilassi
di varie forme morbose infettive od infestive che
potrebbero compromettere la produttività degli
animali da reddito
impiego auxinico
per azione positiva sull'indice di
conversione e sull'incremento ponderale
gdr
* enormi interessi
economici in gioco
problema
eliminazione di tali
residui di difficile
soluzione
uso non corretto di tali principi attivi
mancato rispetto del tempo di sospensione
presenza di residui nelle porzioni edibili e nel
latte
gdr
A scopo fraudolento:
Tentativo di
incrementare
ulteriormente
le già notevoli
performance
raggiunte
mediante i
moderni
sistemi
d'allevamento
Somministrazione
di principi attivi
ormonali sintetici
o naturali,
sostanze ad
azione
antiormonale
(tireostatici) ed
altre molecole (es.
ß-agonisti).
Residui aggiunti : sostanze
che volontariamente vengono
aggiunte agli alimenti per
migliorarne qualità,
conservabilità e sanità, note
come additivi.
NB: noto il potere cancerogeno del DES
gdr
gdr
3
– amine eterocicliche
che si formano
durante la pirolisi (cottura) delle proteine
e di alcuni aminoacidi
Residui neoformati :
sostanze che si
formano in alcuni
prodotti alimentari a
seguito di trattamenti
di natura fisica (calore,
radiazioni) oppure
chimica (impiego di
additivi).
gdr
Idrocarburi aromatici policiclici (PAH)
– Si formano durante l'affumicamento
notevole preoccupazione a motivo
della
loro
riconosciuta
attività
mutagena
gdr
Uso improprio
del farmaco
Contaminazione
di mangimi e
foraggi
Contaminazione
degli ambienti di
vita dell’animale
Contaminazione
da animale ad
animale
Mancato rispetto dei tempi di sospensione
Altri usi impropri
In specie diverse
In categorie diverse
Farmaci non autorizzati
Scopi non terapeutici
Farmaci
Additivi
Contaminanti ambientali
Allevamenti
Mezzi di trasporto
Stalle di sosta
Contaminazione diretta
RISCHI TOSSICOLOGICI
LEGATI ALL'ASSUNZIONE
DEI RESIDUI
gdr
Esempi:
Nitrosamine
Rischi diretti
Rischi indiretti
Derivanti
direttamente
dall'assunzione
di alimenti
contenenti
residui
Derivanti
indirettamente
dall’assunzione di
alimenti (es:
antibioticoresistenza)
Fattori legati
allo xenobiotico
Caratteristiche chimico-fisiche dello xenobiotico
Natura del veicolo
Via di somministrazione
Organotropismi
Interazioni farmacologiche
Fattori legati
all’animale
Specie
Razza
Età
Sesso
Alterazioni fisio-patologiche
Fattori legati alla
utilizzazione
della derrata
alimentare
Congelamento
Refrigerazione
Cottura
RISCHI DIRETTI
1. fenomeni tossici, acuti o cronici,
comprese reazioni farmacologiche
esagerate;
2. effetti sul sistema immunitario,
soprattutto allergici e iperergici, a
volte immunosoppressivi;
3. effetti mutageni;
4. effetti cancerogeni;
5. effetti teratogeni.
gdr
4
Rapporto
causa-effetto
fra
ingestione di alimento contaminato da
un particolare residuo e insorgenza di
manifestazioni tossiche DIFFICILE
DA STABILIRE
Moltissimi xenobiotici, anche se
assunti in quantità modeste
quali quelle residuali (raramente
ppm, più spesso ppb)
Potenzialmente responsabili
di sindromi tossiche
nell'uomo
gdr
patologie indotte da quote residuali di
farmaco il più delle volte croniche o
sub-acute
gdr
Se per una molecola è
riconosciuta una data azione
tossica la tossicità può
esprimersi anche per quote
residuali???
Esempi di molecole dotate di tossicità:
– Cloramfenicolo: gravi forme di anemia aplastica
e granulocitopenia anche mortali la patogenesi
delle quali è tuttora sconosciuta.
– Sulfamidici e aminoglicosidi: episodi di
tossicità renale.
– Tranquillanti e aminoglicosidi: sindromi
depressive od eccitative.
– Metilmercurio: tossicità nervosa.
residui di molecole dotate di
un'azione tossica particolare nei
confronti di un organo o di un
apparato bersaglio
gdr
– Cadmio: danni sia a livello renale che osseo.
– Nitriti e nitrati: azione metaemoglobinizzante.
Formazione di nitrosammine: attività
cancerogena.
gdr
Prima intossicazione acuta
susseguente all'ingestione di
residui di una molecola ad azione
farmacologica:
in soggetti che si erano alimentati con
fegati di bovini contenenti 0,2-0,5 ppm
di clenbuterolo (farmaco ß-agonista
illegalmente usato quale agente di
ripartizione): tremori, mal di testa e
senso di vertigine.
gdr
Ingestione di numerosi alimenti di
origine animale (uova, latte, pesce,
carne, crostacei) reazioni di tipo
allergico
La maggior parte di tali
fenomeni è attribuibile a
molecole naturalmente
presenti nei cibi.
gdr
5
Solo pochi farmaci (soprattutto
antibiotici e chemioterapici *) dotati
di proprietà allergizzanti che possono
manifestarsi a seguito di interventi di
carattere terapeutico
MA:
– Fenomeni allergici in costante aumento
nella popolazione mondiale
* penicilline, tetracicline, sulfamidici, aminoglicosidi
– Via alimentare via di sensibilizzazione
nei confronti di alcuni farmaci in
seguito a somministrazioni terapeutiche
gravi forme di intolleranza
Scarsissimo il numero di casi
scientificamente documentati nei
quali si sono verificati episodi
allergici in seguito
all'assunzione di quote
residuali di farmaci (tramite
latte o carni) od altri xenobiotici
gdr
gdr
Penicilline: 40 U.I. di
benzilpenicillina per ml di latte
reazioni di tipo allergico in
individui sensibilizzati
Notevole importanza quale
veicolo il latte (terapia delle
mastiti per via intramammaria)
Manifestazioni allergiche solitamente
limitate a forme cutanee (prurito,
arrossamenti, edemi), talvolta
accompagnate da fenomeni gastroenterici,
mal di testa e senso di vertigine
Nei casi più gravi ingrossamento linfonodale
e delle articolazioni, broncospasmo,
rarissimamente edema di Quinck e crisi
anafilattiche mortali
gdr
– Latte UHT più a rischio (alte
temperature apertura anello βlattamico – acido penicilloico)
gdr
Numerosi xenobiotici Induzione
laboratorio e nell'uomo di neoplasie
Conoscenze in proposito scarsissime
difficoltoso stabilire un rapporto
causa-effetto
animali
da
X effetti cancerogeni: NO rapporto dose-effetto.
– dosi molto piccole cancerogenicità/dosi più elevate effetti
tossici
• "one hit theory“: una sola molecola in grado di danneggiare
irreversibilmente il DNA (cancerogeno c.d. genotossico) neoplasia
Sostanze potenzialmente responsabili:
– Cadmio
– piombo
– PCB
– DES
– aflatossine
gdr
negli
azione depressiva
sia sull’immunità
umorale che su
quella
cellulo-mediata
(secondo alcuni autori) per alcuni cancerogeni possibile
individuare dose esente da rischi
– ES: differente potenzialità di aflatossina B1 ed DES:
• le dosi in grado di indurre neoplasie in specie sensibili differiscono di
un fattore di circa 1000
gdr
6
Farmaci ad uso veterinario:
Le categorie di composti che più
interessano sotto il punto di vista
della cancerogenicità sono le
seguenti:
• farmaci ad uso veterinario
• molecole impiegate come
"promotori di crescita”
• contaminanti ambientali e
biocontaminanti
• residui aggiunti
• residui neoformati
gdr
Rischio relativamente ridotto alla luce
delle
legislazioni
vigenti
esecuzione di indagini tossicologiche
volte ad evidenziare eventuali effetti
cancerogeni della molecola oggetto di
studio
– Per molecole per cui è dimostrato un
potere
cancerogeno
si
impone
il
RESIDUO ZERO (che equivale al NONUSO negli animali da reddito)!!!
gdr
Contaminanti ambientali e
biocontaminanti:
Promotori di crescita:
Possibile attività cancerogena di tutti i
promotori di crescita dotati di attività ormonale
(estrogeni naturali, steroidi anabolizzanti,
zearalenolo)
– (PCB ed altri organoclorurati) meccanismo
epigenetico in qualità di "promoter“
Discreto pericolo molecole a tutt'oggi
illegalmente usate a scopo auxinico
– Es: DES ed altri derivati stilbenici
Micotossine
– es:aflatossina B1 (AFB1) cancerogeno più
potente ad elettivo tropismo epatico
– pro-cancerogeno genotossico (bio-attivazione da parte di sistemi
enzimatici P450-dipendenti epossido che si lega all'atomo di azoto
in posizione 7 della guanina del DNA complesso stabile (addotto)
• cancerogeni
completi
(epigenetici
e
genotossici) capaci di indurre in specie da
laboratorio e nell’uomo formazione di
neoplasie dell'apparato genitale femminile
trasmissibili alla progenie
gdr
Alogenoderivati organici
– Nonostante l'elevatissimo potere cancerogeno, studi epidemiologici
recenti affermano che il rischio di epatocarcinomi nella popolazione
umana legato all'assunzione di tale micotossina sarebbe
relativamente basso, valutabile intorno ad 1/1000 a fronte di
un'esposizione costante a 10.6 ng/kg p.v./giorno di AFB1
gdr
Residui neoformati:
Residui aggiunti:
Additivi
– Safrolo
• pro-cancerogeno genotossico
Nitrosamine (NA) reazione di nitrati e
nitriti (additivi) con amine secondarie,
terziarie
e
quaternarie
naturalmente
presenti nelle carni ed in altri alimenti di
origine animale
– Condizioni di pH acido e cottura ( liberazione di
aminoacidi ed altre amine facilmente nitrosabili)
favorirebbero la formazione di NA
– pro-cancerogeni genotossici: un loro metabolita
ossidato si lega al DNA con un meccanismo simile a
quello delle AF
– butilidrossianisolo (BHA) e
butilidrossitoluene (BHT)
• cancerogeni epigenetici
– Studi epidemiologici condotti in Emilia-Romagna su individui di una
zona rurale correlazione altamente positiva fra concentrazioni
urinarie di nitrati e nitriti e mortalità dovuta a neoplasie maligne allo
stomaco;
–
gdr
ruolo importante giocato dall'alimentazione, tradizionalmente ricca di insaccati
gdr
7
Categorie di composti che più
interessano sotto il punto di vista
della mutagenicità:
Mutageno xenobiotico capace
di interagire in modo diretto o
indiretto con gli acidi nucleici
• tossine presenti nei vegetali
• biocontaminanti
• residui aggiunti
• residui neoformati
– ( azione propria dei cancerogeni
genotossici)
• NB:
l’80%
cancerogeni
dei
mutageni
NON
sono
gdr
gdr
Tossine presenti nei vegetali:
Residui aggiunti:
alcaloidi pirrolizidinici contenuti nel
genere Senecio contaminazione di latte e
miele
Additivi
acidi formico e benzoico
ortofenilfenolo
– biossido di zolfo
–
–
Biocontaminanti:
micotossine
–
–
–
–
–
–
Residui neoformati:
AF e loro metaboliti
ocratossina A
patulina
tossina T-2
acido ciclopiazonico
zearalenone
gdr
(idrocarburi
aromatici policiclici) affumicamento e tostatura
gdr
gdr
Nitrosamine
Benzo(a)pireni e acrilamina
Teratogeno xenobiotico in
grado di produrre effetti tossici
sull'embrione o sul feto in un
determinato periodo di gestazione
denominato periodo critico
corrispondente all’organogenesi
AGENTE TERATOGENO
azione specifica nei confronti di un determinato
organo
al di fuori del periodo critico non ha più nessun
effetto
NB: a differenza degli effetti
mutageni
e
cancerogeni,
la
teratogenicità di una molecola è
strettamente dose-dipendente
Possibile stabilire una dose
massima tollerabile negli alimenti
ragionevolmente priva di rischi
gdr
8
Rischio teratogenico da residui
– parbendazolo, cambendazolo,
oxfendazolo, albendazolo, febantel ed
insensibile a fenbendazolo, oxibendazolo
e mebendazolo
> pericolosità dei residui estraibili al
confronto di quelli persistenti
dati piuttosto scarsi e
riguardanti in modo particolare
i farmaci
gdr
OVINO:
specie +
sensibile
gdr
Attività teratogena riscontrata per
alcuni antielmintici benzimidazolici
MALFORMAZIONI SCHELETRICHE
BOVINO
scarsamente
sensibile
metabolizzazione
epatica qualiquantitativamente
diversa
Rischi indiretti
DES se assunto da donne in
gravidanza malformazioni a
carico dell'apparato genitale
maschile (ipoplasia testicolare)
Fenomeno complesso per il quale
alcuni ceppi batterici, in particolar
modo alcune specie componenti la
flora
batterica
intestinale,
acquisiscono la proprietà di essere
insensibili
all'azione
di
molti
farmaci antibatterici
Principi teratogeni contenuti in
molte piante tossiche come il
Veratrum (ciclopia)
Specie batteriche incriminate: Salmonella
typhimurium, S.dublin, S. newport e numerosi
sierotipi di E. coli
gdr
gdr
Additivazione dei mangimi con dosi
sub-terapeutiche di antibiotici e
chemioterapici
NELL’UOMO:
Rapida proliferazione di forme AR
responsabile di selezione di ceppi
batterici caratterizzati da AR
Suscettibili di pervenire all'uomo
attraverso:
In caso di assunzione di antibiotici a scopo
terapeutico
MANCATO EFFETTO!
RISCHIO DI GRAVI PATOLOGIE ANCHE
MORTALI
– alimenti carnei (contaminati durante
l'eviscerazione delle carcasse)
– particolarmente in individui
anziani od immunodepressi
giovani
o
molto
– consumo di latte e uova
gdr
gdr
9
Se l’uomo è quello che mangia e non si
pone un rimedio ai rischi da residui…..
?
Circa la pericolosità dei residui di
antibatterici negli alimenti di origine
animale quali cause di A.R. due linee
di pensiero sostanzialmente antitetiche:
??
1. le basse dosi di antibatterici assunte con
l’alimento non determinano AR poiché, in tal
caso, i trattamenti perderebbero totalmente la
loro efficacia
2. la pratica dell'additivazione dei mangimi è una
delle cause principali dell'AR:
il fattore R é in grado di essere trasferito a ceppi
patogeni di Salmonella, non soltanto secondo la
direzione animale uomo ma anche viceversa,
cioè uomo animale
gdr
gdr
2)GESTIONE DEL RISCHIO
non residuo zero ma assenza
di residui in quantità tale da
implicare un rischio accertato
o potenziale per la salute del
consumatore
?
?
…cosa ne sarà
dell’uomo?????
ADI=Acceptable Daily Intake
o dose giornaliera tollerata
gdr
ADI=Acceptable Daily Intake
o dose giornaliera tollerata
NB: per alcuni xenobiotici e segnatamente
MRL=Maximum residue limit
o valore massimo di residuo
ammesso (farmaci) o tollerato
(contaminanti ambientali)nelle
derrate di O.A.
IMPOSSIBILE fissare livelli di tolleranza
residuale negli alimenti
per quelli caratterizzati da effetti tossici
non inseribili in un rapporto dose-risposta
(es: cancerogeni genotossici)
RESIDUO ZERO
GESTIONE DEL RISCHIO!!
gdr
?
?
introdotto il concetto che,
almeno limitatamente ad alcune
molecole, debba esistere una
quantità di residuo la cui
assunzione giornaliera per
tutta la vita sia priva di effetti
indesiderabili per il
consumatore
Principio ispiratore di tutte le
legislazioni in materia di residui:
gdr
?
?
gdr
10
FARMACODINAMICA
FARMACOCINETICA
TOSSICITA’ ACUTA
TOSSICITA’ SUB-ACUTA
TOSSICITA’ CRONICA
TOSSICITA’
RIPRODUTTIVA
CANCEROGENESI
IMMUNOTOSSICITA’
EFFETTI SULLA FLORA
INTESTINALE UMANA
– TERATOGENESI
– EMBRIOTOSSICITA’
POTENZIALE MUTAGENO
Per la definizione di una soglia di rischio e quindi una quantita’ di
sostanza che puo’ essere considerata non pericolosa per l’uomo
consumatore studi sperimentali necessari alla definizione del
profilo farmaco-tossicologico
MOLECOLA
IN ESAME
EFFETTI SULLE
TRASFORMAZIONI
INDUSTRIALI
SOMMINISTRAZIONE
NEGLI ANIMALI DA
LABORATORIO
ALMENO TRE
DIVERSI DOSAGGI
Uno a cui non si osservano effetti, uno con
effetti e uno con evidenti
segni di tossicità
RILEVAZIONI IN VIVO E
POSTMORTEM
OSSERVAZIONI
NELL’UOMO
“NO OBSERVABLE EFFECT LEVEL” (NOEL)
DOSE A CUI NON SI OSSERVA ALCUN EFFETTO
Percorso che conduce alla
formulazione dell'ADI:
NOEL quantità di uno
xenobiotico (per kg di
alimento) che non dà luogo
ad effetti biologici
apprezzabili se
somministrato nella dieta ad
animali di laboratorio per
lunghi periodi di tempo
(intera vita biologica o
semivita biologica)
Il punto di partenza è rappresentato
dalla determinazione del NOEL
“no observed effect level”, anche
indicato come NOAEL (no
observed adverse effect level)
gdr
NOEL
(NOAEL / LOEL)
gdr
Sperimentazione animale (somm. del
p.a. a diversi dosaggi ad almeno 3 specie
di laboratorio)
Notevoli variazioni interspecifiche nella
sensibilità agli effetti tossici degli
xenobiotici esecuzione di tali esperimenti
su specie animali diverse utilizzato NOEL
calcolato sulla specie più sensibile
Una volta determinato il valore
del NOEL per la specie più
sensibile, occorre trasformare
tale valore in ADI animale
(acceptable daily intake o DGA,
dose giornaliera accettabile),
gdr
11
ADI Quantità di xenobiotico
(per kg di peso vivo) che può
essere assunta per tutta la
vita dall'animale senza la
comparsa di effetti
biologici.
Calcolato l'ADI per l'animale,
occorre pervenire all'ADI per
l'uomo:
stima della quantità
di residuo che un
uomo può ingerire
ogni giorno per
tutta la vita senza
rischi per la sua
salute
– Semplice calcolo matematico
• Peso dell’animale
• Quantità di alimento assunto
gdr
gdr
Valore ottenibile dividendo l'ADI
animale per un fattore di
abbattimento generalmente pari a
100 prodotto di 10 (variabilità
interspecifica) moltiplicato per
10 (variabilità intraspecifica)
– si ipotizza che:
• l'uomo sia 10 volte più sensibile della specie
animale sulla quale è stata condotta la
sperimentazione
• nell'ambito della specie umana, la sensibilità
possa variare fino a 10 volte
gdr
NOEL microbiologico
o concentrazione senza effetto sulla flora intestinale
dell’uomo
il residuo di un agente antibatterico in
alimenti di origine animale determina effetti
dannosi sulla flora intestinale dell’uomo?
STUDI
FARMACOLOGICI
STUDI
TOSSICOLOGICI
NOEL
+
STUDI
MICROBIOLOGICI
MIC
Esperimenti in vivo
- in volontari
- in roditori in cui è
stata impiantata
flora intestinale
umana
Esperimenti in vitro
minima concentrazione
inibente (MIC) su:
Bacteroides fragilis
Bifidobacterium spp.
Fusobacterium spp.
Eubacterium spp.
Lactobacillus spp.
Clostridium spp.
Escherichia coli
12
Pertanto:
concentrazione senza
effetto sulla flora (µg/ml)*
x MCC (bolo fecale giornaliero)
ADI =
µg/kg p.c.
FA (frazione della dose
ingerita in grado di
agire sulla microflora)
*concentrazione senza effetto sulla
flora intestinale dell’uomo =
MIC50 media geometrica x CF2
CF1
x peso uomo (60 kg)
CF1 = dipende dalle MIC50
utilizzate (nel caso sia stata
utilizzata la più sensibile sarà
uguale a 1) e tiene conto del
possibile sviluppo di forme di
resistenza
CF2 = utilizzato per correggere
le differenze di crescita tra la
situazione in vitro e quella in
vivo e tiene conto della densità
dell’inoculo e del suo pH
LIE
SI
L
FE
IN
OR
RI
E
Valutazione della cinetica del farmaco
nei tessuti edibili DEFINIZIONE MRL
Sono considerati tessuti edibili:
Nei grandi animali:
muscolo
fegato
rene
grasso
cute (suino)
latte
Xenobiotico
NOEL
ADI animale
M.R.L.
EG
SC
I
’AD
ADI UOMO
(tossicologica o
microbiologica)
gdr
STUDIO DI DEPLEZIONE RESIDUALE
Sono considerati tessuti edibili:
Nei volatili: muscolo
fegato
rene
cute e grasso s.c.
uova
FARMACO IN
ESAME
SOMMINISTRAZIONE
ANIMALI
CONTROLLO
GRUPPO 1
MACELLAZION X gg DOPO TRATT.
RACCOLTA CAMPIONI DI
TESSUTO
- MUSCOLO, GRASSO, FEGATO,
RENE
GRUPPO 2
Nei pesci: muscolo + cute adesa nelle naturali
proporzioni
MACELLAZIONE Y gg DOPO
TRATT.
GRUPPO 3
MACELLAZIONE Z gg DOPO
TRATT.
gdr
ANALISI DEI
CAMPIONI
RACCOLTI
(METODO CHIMICO-FISICO)
13
SULLA BASE DEI RISULTATI
OTTENUTI NELLO STUDIO DI
DEPLEZIONE RESIDUALE DEL P.A.
SARA’ POSSIBILE CAPIRE LA
CINETICA DEI RESIDUI NEI
DIVERSI TESSUTI
D’IMPORTANZA ALIMENTARE E
PROPORRE DEGLI MRL ( EMEA)
gdr
Definiti in ogni tessuto in modo tale
che l’assunzione dei vari componenti
della derrata alimentare (carne, latte,
uova, ecc.) secondo le quantità
considerate nel pacchetto alimentare
comporti un’assunzione di residui
INFERIORE ALL’ADI
Assunzione di residui totali con
l’alimentazione ESENTE DA
RISCHI TOSSICOLOGICI
gdr
GRANDI
ANIMALI
300 g muscolo
100 g fegato
50 g rene
VOLATILI
300 g muscolo
+ 1500 g latte
+ 20 g miele
+ 100 g uova
100 g fegato
10 g rene
90 g grasso e pelle
50 g grasso (per il suino grasso e pelle)
PESCI
300 g muscolo e pelle
gdr
+1500 g latte
+ 100 g uova
+ 20 g miele
gdr
Tempo che deve intercorrere tra l’ultima
somministrazione del medicinale veterinario e
l’ottenimento di prodotti alimentari che non
contengano residui in quantità superiori ai limiti
massimi fissati
Assenza di residui in quantità
superiori all’MRL
TEMPO DI
SOSPENSIONE
Ultima
somministrazione
Tempo di attesa
gdr
gdr
Inizio somministrazione
14
Calcolo del tempo
di sospensione
Studi di cinetica residuale sul medicinale veterinario
nell’animale di destinazione
MRL
RAGGIUNGIMENTO
DELL’MRL
Ultima
somministrazione
Analisi dei tessuti
Derrate sicure!
gdr
GESTIONE DEL RISCIO: LEGISLAZIONE
OBIETTIVI:
Agenzie
1
EUROPEAN FOOD SECURITY
AUTHORITY – Autorità Europea per
la Sicurezza Alimentare – AESA
PROTEZIONE DELLA SALUTE DEL
CONSUMATORE
2
EUROPEAN MEDICINE
EVALUATION AGENCY – Agenzia
Europea per i Medicinali
LIBERA CIRCOLAZIONE DELLE DERRATE ALIMENTARI
NELL’UE
gdr
della Comunità Europea:
gdr
Istituita con regolamento (CE) n.
178/2002 del 28 gennaio 2002
Fornisce consulenze scientifiche
indipendenti su qualunque
argomento abbia un'attinenza
diretta o indiretta con la sicurezza
alimentare
Istituita con regolamento (CEE) n.
2309/93 del Consiglio del 22 luglio 1993
(GU L 214 del 24 agosto 1993)
Fornisce direttive e
regolamentazioni per armonizzare
l’uso del farmaco veterinario
all’interno degli Stati Membri della
UE
15
Interfaccia dell’EFSA:
Ministero delle Politiche Agricole
Ministero della Sanità
Istituto Superire di Sanità (ISS)
Istituto Nazionale di Ricerca per gli
Alimenti e la Nutrizione (INRAN)
Aziende Sanitarie Locali (ASL)
Istituti Zooprofilattici Sperimentali
COMITATO NAZIONALE PER LA
SICUREZZA ALIMENTARE (CNSA)
Istituito a seguito dell’intesa del 17 giugno
2004 tra il Ministro della Salute, il Ministro delle
politiche agricole e forestali, le Regioni e le
Province Autonome di Trento e Bolzano
gdr
gdr
LEGISLAZIONE SUL FARMACO VETERINARIO
LEGISLAZIONE SUL FARMACO VETERINARIO
Abrogato con Regolamento (CEE) n. 470/09
Definisce una procedura comunitaria per la
determinazione dei limiti massimi di
residui di medicinali veterinari negli
alimenti di origine animale
DL 27 gennaio 1992 n. 119
Dir. 81/851/CEE
e successive modifiche
Per il ravvicinamento
delle legislazioni degli
Stati membri relative ai
medicinali veterinari
Regolamento CEE
n. 2377/90
Regolamento CEE
n. 2377/90
Dir. 81/852/CEE
e successive modifiche
Attuazione delle
Direttive
Comunitarie
relative ai
medicinali
veterinari
Attuazione della
Direttiva
Comunitaria
relativa ai
medicinali
veterinari
DL 6 aprile 2006 n.193
Dir. 2004/28/CEE
Per il ravvicinamento
delle legislazioni degli
Stati membri relative
alle norme e ai
protocolli analitici,
tossico-farmacologici e
clinici in materia di
prove effettuate su
medicinali veterinari
Direttiva recante codice
comunitario dei
medicinali veterinari
DOSSIER PRODOTTO
FARMACEUTICO
DOCUMENTAZIONE
FARMACEUTICA
DOCUMENTAZIONE
CLINICA
LI
TÀ
A
C
IA
UA
Q
C
FI
EF
Definizioni e ambito di applicazione
Immissione in commercio
Fabbricazione ed importazione
Etichettatura e foglietti illustrativi
Detenzione, distribuzione e
fornitura dei medicinali veterinari
Farmacovigilanza
PRODOTTO
SICUREZZA
DOCUMENTAZIONE
SICUREZZA E
RESIDUI
CONSUMATORE
ANIMALE TARGET
OPERATORE
AMBIENTE
PARTE IIIA E IIIB DEL
DOSSIER
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REGOLAMENTO (CE) N. 470/2009 che
abroga il Regolamento (CEE) del Consiglio
n. 2377/90 del 26 giugno 1990
Definisce una procedura
comunitaria
per la determinazione
dei limiti massimi di
residui di medicinali
veterinari negli alimenti
di origine animale
REGOLAMENTO (UE) N. 37/2010
concernente le sostanze farmacologicamente
attive e la loro classificazione per quanto
riguarda i limiti massimi di residui negli
alimenti di origine animale
• due tabelle:
• una contenente le sostanze consentite,
elencate negli allegati I, II e III del
regolamento (CEE) n. 2377/90
• una contenente le sostanze vietate,
elencate nell’allegato IV di detto
regolamento
NB: Allegati I, II e III del
regolamento (CEE) n. 2377/90:
• Allegato I: elenco delle sostanze
farmacologicamente attive per le quali sono
stabiliti limiti massimi di residui
• Allegato II: elenco delle sostanze non soggette
ad un limite massimo di residui
• Allegato III: elenco delle sostanze
farmacologicamente attive per le quali sono stati
stabiliti limiti massimi provvisori
• Allegato IV: elenco delle sostanze
farmacologicamente attive quelle per le quali non
può essere stabilito alcun limite massimo
193/06 : Dei farmaci per i
quali risulta fissato un MRL
possono essere usati solo
quelli registrati nel Paese
dove si vogliono impiegare
Se non registrati, possono
essere importati da altri
Paesi in cui siano registrati
previa autorizzazione del
Ministero della Sanità
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1. Ove non esistano medicinali veterinari autorizzati per
trattare una determinata affezione di specie animali
destinati alla produzione di alimenti, il veterinario
responsabile puo' , in via eccezionale, sotto la propria
responsabilita' ed al fine di evitare all’animale evidenti
stati di sofferenza, trattare l’animale interessato in uno
specifico allevamento:
– a) con un medicinale veterinario autorizzato in Italia per
l’uso su un’altra specie animale o per un’altra affezione sulla
stessa specie;
– b) in mancanza di un medicinale veterinario di cui alla
lettera a): 1) con un medicinale autorizzato per l’uso
umano; 2) con un medicinale veterinario autorizzato in un
altro Stato membro per l’uso sulla stessa specie o su
un’altra specie destinata alla produzione di alimenti per
l’affezione di cui trattasi o per un’altra affezione;
– c) in mancanza di un medicinale di cui alla lettera b), con un
medicinale veterinario preparato estemporaneamente da un
farmacista a tal fine, conformemente alle indicazioni
contenute in una prescrizione veterinaria.
Animali destinati alla produzione di
alimenti
Esiste un prodotto medicinale
veterinario autorizzato x la
specifica condizione e specie?
Si
Usa questo prodotto
No
Esiste un prodotto medicinale
veterinario autorizzato x un’altra
condizione in questa specie?
Si
Usa questo prodotto
No
Esiste un prodotto medicinale
veterinario autorizzato x una
specie correlata?
Si
Usa questo prodotto
No
Esiste un prodotto medicinale
veterinario autorizzato x un’altra
specie?
Si
Usa questo prodotto
No
Esiste un prodotto medicinale
veterinario autorizzato x un
animale da compagnia o x l’uomo?
No
Si
Il p.a. è inserito in
Tabella I del
Regolamento 37/2010?
Si
Usa questo prodotto
No
Questo prodotto non può essere usato
Una formulazione con il p.a. può essere allestita dal veterinario o da una persona
autorizzata SOLO SE il p.a. è inserito in Tabella I del Regolamento 37/2010
Semplificazione della cascata
R. GEHRING et al. J. vet. Pharmacol. Therap. 29, 5–14, 2006
– in un’altra specie (es: specie minori)
– per un’altra indicazione terapeutica
– ad un altro dosaggio o intervallo di
somministrazioni
– per una differente via di
somministrazione
– in una differente formulazione
≠ farmacocinetica
Altre sostanze farmacologicamente
attive ritenute indispensabili per il
trattamento di affezioni degli equidi
destinati alla produzione di alimenti e
non ricomprese nel Regolamento
37/2010 possono essere impiegate con
un tempo di attesa di almeno sei mesi,
purchè presenti in apposito elenco
stabilito dal REGOLAMENTO (CE) N.
1950/2006
Uso in deroga (uso improprio
consentito): comprende, oltre
alla cascata, qualsiasi
situazione che esuli dal
foglietto illustrativo:
non esistendo studi residuali atti a stabilire i
tempi di sospensione in quella nuova
condizione
Responsabilità del
veterinario
Tempi di sospensione
• Impiego nella stessa specie per una diversa
indicazione terapeutica: tempo di sospensione
indicato nel foglietto illustrativo
• Quando sia impiegato un differente dosaggio e/o in
una specie diversa devono essere applicati tempi di
sospensione MINIMI di:
– 7 giorni per uova e latte
– 28 giorni nelle carni
– 500 ° giorno per il pesce
Tali tempi di sospensione possono essere allungati a
discrezione del veterinario
NEL PESCE LA
METABOLIZZAZIONE E
L’ELIMINAZIONE DEI
FARMACI AUMENTA CON
L’AUMENTARE DELLA
TEMPERATURA
Tempo di sospensione:
giorni/temperatura
dell’acqua
R. GEHRING et al. J. vet. Pharmacol. Therap. 29, 5–14, 2006
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DL 27 gennaio 1992 n.118
LEGISLAZIONE SUL
FARMACO VETERINARIO
Divieto di utilizzazione di talune
sostanze ad azione ormonica, e ad
azione tireostatica nelle produzioni di
animali e ricerca di residui negli
animali e nelle carni fresche
abrogato con
DL 4 agosto 1999
n. 336
– Divieto uso estrogeni, tireostatici e
β-agonisti e relative
– Deroghe
– Piani di sorveglianza per la
ricerca dei residui (PNR)
– Autocontrolli
– Controlli ufficiali (allegati I-V)
– Misure da adottare in caso di
infrazione
Attuazione delle
Direttive
Comunitarie
Dir. 96/22/CEE
Dir. 96/23/CEE
Divieto di utilizzazione di talune sostanze
ad azione ormonica, tireostatiche e delle
sostanze β-agoniste nelle produzioni di
animali e misure di controllo su talune
sostanze e sui loro residui negli animali
vivi e nei loro prodotti
abrogato con
Dlvo 158/06
(attuazione della
direttiva 2003/74/CE)
PNR
gdr
Fissa:
– le linee guida per la predisposizione
annuale del Piano Nazionale
Residui da parte del Ministero della
Sanità
– le modalità e i livelli di frequenza
del campionamento dei prodotti di
origine animale per la ricerca dei
residui
Programma articolato su base annuale che
prevede la sorveglianza e il monitoraggio
della presenza di residui di sostanze
chimiche negli alimenti di origine animale
DAL FORCONE ALLA FORCHETTA
prevede la ricerca negli animali vivi, nei loro
escrementi e nei liquidi biologici nonché nei
tessuti, nei prodotti di origine animale, negli
alimenti per animali e nell’acqua di
abbeveraggio, di molecole che rientrano in due
precise categorie stabilite a livello europeo
(All.I)
gdr
1.
I.
II.
III.
IV.
V.
gdr
Classificazione delle sostanze
Categorie di residui da ricercare e
ripartizione per specie animale
Strategia di campionamento
Livelli di frequenza di
campionamento
Laboratori di riferimento
comunitari
Direzione Generale
Sanità Pubblica
Veterinaria, Alimenti
e Nutrizione del
Ministero della Salute
responsabile del
coordinamento di tutte
le attività relative alla
predisposizione e
all'attuazione del PNR
(Autorità
amministrativa
competente nei
confronti della Comunità
Europea)
Enti centrali
2.
Istituto Superiore di
Sanità, in qualità di
Laboratorio Nazionale di
Riferimento per i residui
ruolo di coordinamento
degli aspetti tecnicoscientifici del PNR
Ministero predispone il
PNR secondo quanto
disposto dalla normativa
europea oppure sulla
base di eventuali
specifiche richieste
comunitarie a seguito
dell’emergere di nuovi
problemi sanitari, e lo
dirama alle Regioni
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Enti locali
3.
Assessorati regionali alla Sanità
definiscono, emanano ed inviano ai Servizi
Veterinari delle Zone Territoriali il Piano Regionale
Residui, nel quale vengono definiti numero e
modalità di esecuzione dei campioni da effettuare
annualmente in base:
–
–
–
–
4.
alle caratteristiche dei diversi territori
all’entità del patrimonio zootecnico
al numero di macellazioni
alle movimentazioni di farmaci e mangimi
Servizi Veterinari
delle varie ASL
effettuano i prelievi
5.
Sulla base dei risultati analitici, in caso
di riscontro di residui di sostanze il cui
impiego è vietato o quando il tenore di
residui di sostanze autorizzate o di
contaminanti ambientali sia superiore ai
limiti stabiliti:
– attivati adeguati interventi sanzionatori
di tipo amministrativo pecuniario
nonché sanzioni penali o repressive,
nel caso di commercializzazioni di
prodotti non conformi, a tutela e
salvaguardia della salute pubblica
Istituti
Zooprofilattici
Sperimentali
analizzano i
campioni raccolti
3) COMUNICAZIONE DEL RISCHIO
Tutti i dati relativi ai
campionamenti effettuati e ai
risultati analitici ottenuti
vengono trasmessi dagli
Assessorati regionali al
Ministero della Salute, che li
assembla per inoltrarli
annualmente alla Commissione
Europea assieme alla
programmazione per il nuovo
anno
Ministero della Salute
e ISS
IZS
Assessorati regionali
alla Sanità
Servizi veterinari
AUSL
gdr
1.
2.
3.
La salvaguardia della
salute pubblica va fatta
attraverso:
il lavoro congiunto degli
organi di controllo
la messa a punto di
efficaci metodiche
analitiche
la formazione degli
operatori
gdr
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Reeves PT, 2010. Drug residues. In f.
Cunningam et al. (eds.) Comparative and
Veterinary Pharmacology. Handbook of
Experimental Pharmacology, Springer-Verlag
Berlin Heidelberg, 265-290
Nebbia C., 2009. Residui di farmaci e
contaminanti ambientali nelle produzioni
animali. EdiSES, Napoli
http://www.farmacovigilanza.org/corsi/
naccari/all.htm
gdr
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