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DASATINIB (03-07-2007)
Specialità: Sprycel®(Bristol Myers Squib )
Forma Farmaceutica:
Compresse rivestite
56cpr da 70mg
Prezzo:€5.875.95
56cpr da 50mg
€5.875,95
56cpr da 20mg
€2.937,97
Prezzo al pubblico da banca dati Farmadati Dicembre 2007
ATC: L01XE06
Categoria terapeutica: Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori - Inibitori della proteina chinasi
Fascia di rimborsabilità:
Classe PTN: H OSP2
Indicazioni Ministeriali:
Dasatinib è indicato per il trattamento di adulti con leucemia mieloide cronica (LMC), in fase cronica,
accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente
imatinib mesilato.
Dasatinib è anche indicato per il trattamento di adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) con
cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) ed LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad
una precedente terapia.
Decisioni della CTR:
Farmaco inserito con nota (riunione del 03.07.2007)
Scheda di monitoraggio
Ai fini delle prescrizioni a carico del Servizio Sanitario Nazionale, i centri utilizzatori dovranno compilare la
scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di followup, secondo le indicazioni pubblicate nel sito http://antineoplastici.agenziafarmaco.it/
Nota limitativa:
Su richiesta motivata nel rispetto delle indicazioni terapeutiche registrate, con compilazione della scheda
di monitoraggio nazionale.
Analisi della letteratura
Le leucemie mieloidi sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da infiltrazione del sangue
periferico, del midollo osseo e di altri tessuti da parte di cellule neoplastiche del sistema emopoietico
[1,2].
Queste leucemie comprendono uno spettro di neoplasie maligne che, non trattate, variano da forme
rapidamente fatali fino a forme di lenta crescita. Sulla base del decorso in assenza di trattamento, la
leucemia mieloide viene tradizionalmente distinta in acuta e cronica.
La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è una malattia neoplastica relativamente rara (1-2 casi/100.000
abitanti/anno) prevalente nell’adulto-anziano. Le cellule leucemiche sono caratterizzate nel 95% dei casi
dalla presenza nel loro nucleo di un cromosoma anomalo, detto “cromosoma di Philadelphia” che si forma
in seguito ad una traslocazione tra il cromosoma 9 ed il cromosoma 22. Questa traslocazione, attraverso
il trasferimento di materiale genetico da un cromosoma all’altro, causa la fusione di due geni (il gene BCR
del cromosoma 22 ed il gene ABL del cromosoma 9), normalmente separati: il gene ibrido BCR-ABL che si
viene a formare gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo di questa malattia, inducendo un aumento
della capacità proliferativa delle cellule leucemiche e rendendole resistenti ai normali sistemi di controllo
della moltiplicazione cellulare.
La LMC, se non trattata, è caratterizzata da un decorso clinico che si articola in due o tre fasi.
Nella fase iniziale della malattia, detta fase cronica, le cellule leucemiche tendono a crescere di numero
con aumento del numero dei globuli bianchi nel sangue periferico e del volume della milza, ma
conservano la capacità di maturare e di produrre cellule del sangue “normali”. Durante questa fase il
controllo della malattia è abbastanza agevole.
Dopo un periodo di tempo variabile, fa seguito una seconda fase, detta fase blastica, in cui le cellule
neoplastiche perdono la capacità di maturare e la malattia assume le caratteristiche di una leucemia
acuta, diventando aggressiva.
L’evoluzione in fase blastica può avvenire in modo improvviso o attraverso una fase intermedia definita
fase accelerata, che può durare da poche settimane a molti mesi. La fase accelerata della malattia è
caratterizzata dallo sviluppo di anemia ingravescente non imputabile a perdite ematiche o chemioterapia,
evoluzione clonale citogenetica, percentuale di blasti midollari o periferici dal 10 al 20% o una conta
piastrinica >100.000 µl
Con il termine di crisi blastica invece si definisce una anemia acuta con una percentuale di blasti midollari
o periferici ≤ 20%. La fase blastica è la fase più avanzata ed è altamente refrattaria alla terapia. Nei due
terzi dei casi il fenotipo è mieloblastico, nei restanti casi il fenotipo è linfoblastico. Nell’85% dei pazienti la
malattia è diagnosticata nella fase cronica. La sopravvivenza a 5 anni è pari a circa il 35%.
La leucemia linfoblastica acuta colpisce prevalentemente i bambini mentre l’incidenza nella popolazione
adulta è inferiore a 1 caso su 100.000. Nel 20-25% dei casi nel nucleo delle cellule leucemiche è presente
il cromosoma di Philadelphia.
Nella leucemia mieloide cronica l’obiettivo della terapia è ottenere una prolungata e durevole emopoiesi
non neoplastica non clonale, il che implica l’eradicazione di tutte le cellule contenenti il trascritto
BCR/ABL.
Il trapianto allogenico è l’unica terapia un grado di guarire la LMC e quando possibile è il trattamento di
scelta. Esso è tuttavia complicato da una percentuale elevata di mortalità precoce legata alla procedura
del trapianto.
Nei pazienti con LMC una risposta duratura viene prodotta nel trattamento con Interferone e imatinib.
Imatinib è un inibitore della tirosina chinasi BCR-ABL utilizzato per il trattamento di pazienti adulti e
pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia (bcr-abl) positivo (Ph+) di
nuova diagnosi, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come trattamento di prima
linea, pazienti adulti e pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica dopo il fallimento della terapia con
interferone-alfa o in fase accelerata o in crisi blastica, pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta con
cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) di nuova diagnosi integrato con chemioterapia e pazienti
adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria come monoterapia [3]. Nei pazienti adulti e pediatrici,
l’efficacia di imatinib si basa sui valori globali di risposta ematologica e citogenetica e di sopravvivenza
libera da progressione nella LMC, su valori di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph+. Imatinib
è più efficace nei pazienti con LMC in fase cronica, nei quali la frequenza di risposta ematologica completa
è pari a 95% e la risposta citogenetica completa è pari al 39%. Nei pazienti con LMC in fase accelerata,
mieloide blastica, linfoide blastica o leucemia linfoblastica acuta (LLA) con cromosoma Philadelphia
positivo (Ph+) imatinib è meno efficace.
Il National Institute for Clinical Excellence raccomanda (ottobre 2003) l’imatinib come trattamento di
prima scelta nella leucemia mieloide cronica con cromosoma Filadelfia positivo in fase cronica e come
alternativa per i pazienti in fase accelerata o con crisi blastica purché l´imatinib non sia stato usato
precedentemente [4]. Se l´imatinib non riesce a bloccare il progredire della malattia dalla fase cronica
alla fase accelerata o alla crisi blastica, l’uso continuato è raccomandato solo nell’ambito di studi clinici
controllati.
Benché imatinib sia efficace nel trattamento dei pazienti con LMC di nuova diagnosi, un problema
rilevante è costituito dall’emergenza di resistenze. L’incidenza di resistenza a due anni è stimata pari al
80% nella fase blastica, al 40-50% nella fase accelerata e al 10% almeno nella fase cronica.
Dasatinib è un inibitore della tirosina chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a diverse
altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-KIT, il recettore della Efrina (EPH) e il recettore PDGFβ.
Dasatinib è un potente inibitore subnanomolare della chinasi BCR-ABL, con potenza a concentrazione di
0,6-0,8 nM [5]. Si lega ad entrambe le conformazioni attiva e non attiva dell´enzima BCR-ABL.
In vitro, dasatinib è attivo su linee cellulari leucemiche che rappresentano varianti sensibili e resistenti a
imatinib. Questi studi preclinici mostrano che dasatinib può superare la resistenza a imatinib risultante
dalla iperespressione di BCR-ABL, da mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL, dall´attivazione di vie
alternative di trasduzione del segnale che coinvolgono la famiglia delle SRC chinasi (LYN, HCK) e
l´iperespressione del gene della multi-drug resistance. Inoltre, dasatinib inibisce la famiglia delle SRC
chinasi a concentrazioni subnanomolari.
Dasatinib è indicato per il trattamento di adulti con leucemia mieloide cronica, in fase cronica, accelerata
o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib
mesilato.
Dasatinib è anche indicato per il trattamento di adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta con
cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) ed LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad
una precedente terapia. Il 23 Dicembre 2005 dasatinib ha ottenuto la designazione di farmaco orfano.
La dose raccomandata è 70 mg due volte al giorno (BID), somministrata per via orale al mattino e alla
sera, con o senza cibo La terapia va continuata fino alla progressione della malattia o fino all’intolleranza
del paziente verso il farmaco [6].
Ai fini delle prescrizioni a carico del Servizio Sanitario Nazionale, i centri utilizzatori dovranno compilare la
scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di followup, secondo le indicazioni pubblicate nel sito http://antineoplastici.agenziafarmaco.it/ [7].
L’efficacia e la tollerabilità di dasatinib sono stati valutati dall’EMEA in uno studio clinico di fase I e in
cinque studi clinici principali di fase II condotti su pazienti leucemia mieloide cronica (LMC) in fase
accelerata, in fase cronica, in fase linfoide blastica, in fase mieloide blastica e leucemia linfoblastica acuta
Ph+: negli studi di fase II la dose iniziale di dasatinib è stata di 70 mg bid ma sono state permesse
modifiche del dosaggio in caso di progressione della patologia o mancanza di risposta o per gestire la
tossicità del farmaco [8].
Lo studio di fase I con incremento progressivo del dosaggio ha valutato l’efficacia di dasatinib, in pazienti
con leucemia mieloide cronica (CML) in varie fasi o leucemia acuta linfoblastica Ph-positiva (ALL)
resistenti o intolleranti a imatinib [9]. In questo studio 40 pazienti hanno ricevuto dasatinib (da 15 a 240
mg al giorno) per via orale una o due volte al giorno in cicli di trattamento di quattro settimane. Endpoint primario dello studio era definire la sicurezza e la tollerabilità di dasatinib. End-point secondari
erano determinare le proprietà farmacocinetiche e l’attività antileucemica di dasatinib ed esaminare la
possibile correlazione fra risposta clinica e genotipo BCR-ABL.Una risposta ematologica completa[1] è
stata ottenuta in 37 pazienti su 40 affetti da LMC in fase cronica; risposte ematologiche maggiori[1] sono
state osservate in 31 pazienti su 44 con LMC in fase accelerata, LMC in crisi blastica o ALL Ph-positiva. In
queste due fasi i tassi di risposta citogenetica maggiore sono stati, rispettivamente, del 45% e del 25%.
Le risposte sono state mantenute nel 95% dei pazienti con malattia in fase cronica e nell´82% dei
pazienti con malattia in fase accelerata con un follow-up mediano superiore, rispettivamente, a 12 e a 5
mesi. Quasi tutti i pazienti in crisi blastica linfoide e leucemia acuta linfoblastica Ph-positiva hanno
presentato una recidiva entro sei mesi. Le risposte si sono verificate in tutti i genotipi BCR-ABL, fatta
eccezione per la mutazione T315I, che conferisce in vitro resistenza sia a dasatinib sia a imatinib. La
mielosoppressione è stata frequente ma non dose-limitante.
LMC in fase cronica (Studi START R e START C)
Uno studio multicentrico di fase II, randomizzato, in aperto (studio START R) ha valutato l’efficacia e la
tollerabilità di dasatinib in pazienti con LMC in fase cronica [10].
In questo studio 150 pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a
ricevere dasatinib 70 mg bid (n=101) o imatinib 400 mg bid (n=49).
Per i pazienti che mostravano evidenza di progressione di malattia o intolleranza non gestibile con
modificazioni di dose lo studio prevedeva la possibilità di passare all’altro braccio di trattamento.
Al basale i gruppi di trattamento erano bilanciati, con un’unica eccezione: il
45% dei pazienti del braccio dasatinib presentava una mutazione BCR-ABL rispetto al 24% del braccio
imatinib. Circa due terzi dei pazienti era stato trattato con imatinib 600 mg/die; il 40% dei pazienti aveva
proseguito la terapia per più di tre anni.
End-point primario di efficacia nella fase a breve termine era rappresentato da una risposta citogenetica
maggiore alla settimana 12. End-point secondari includevano le percentuali di risposta citogenetica
maggiore e di risposta ematologica completa, il tempo alla risposta citogenetica maggiore e alla risposta
ematologica completa e la durata di tali risposte prima del crossover. Tutti questi parametri sono stati
valutati anche dopo il crossover. Nel follow up a lungo termine, l’end-point clinicamente più rilevante era
rappresentato dal tasso di risposta citogenetica completa.
Ad un follow-up mediano di 12 settimane, una risposta citogenetica maggiore è stata raggiunta nel 36%
dei pazienti nel braccio dasatinib rispetto al 29% nel braccio imatinib (p=0.40) mentre una risposta
citogenetica completa è stata riportata nel 22% dei pazienti nel braccio con dasatinib e solo nell´8% dei
pazienti nel braccio con imatinib (p=0.041).
Con un follow up mediano di 15 mesi, una risposta ematologica completa è stata riscontrata nel 93% dei
pazienti tratti con dasatinib e nell’82% dei pazienti trattati con imatinib ad alto dosaggio (p=0.034). Nei
pazienti del braccio dasatinib è stata riscontrata una maggiore percentuale di risposta citogenetica
maggiore (52% vs 33%, p=0.023) e completa (40% vs 16%, p=0.004) vs imatinib.
La percentuale di fallimento terapeutico è stata di 28% nel braccio dasatinib e 82% nel braccio imatinib;
il tempo al fallimento terapeutico mediano è stato di 3,5 mesi nel braccio imatinib e non è stato raggiunto
nel braccio dasatinib. Tale differenza fra i due bracci di trattamento è stata statisticamente significativa,
con una riduzione relativa del rischio pari al 84% (HR=0.16, p<0.001) a favore di dasatinib.
La sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente migliore nel braccio dasatinib
rispetto a imatinib, con una riduzione del rischio di 86% (HR=0.14, p<0.001).
Con un follow up mediano di 15 mesi un numero significativamente superiore di pazienti nel gruppo
imatinib ha sospeso il trattamento rispetto al gruppo dasatinib (p<0.0001).
In particolare, nel braccio imatinib 39/49 pazienti (82%) hanno sospeso il trattamento per assenza di
risposta o progressione della malattia (n=30) o per intolleranza (n=9) e sono passati a dasatinib. Nel
braccio dasatinib 28 pazienti hanno sospeso il trattamento principalmente per resistenza o intolleranza:
15 sono passati al gruppo imatinib e 13 sono usciti dallo studio.
Uno studio multicentrico di fase II non controllato (studio START C) ha valutato l’efficacia e la tollerabilità
di dasatinib in 186 pazienti affetti da LMC in fase cronica resistenti (n=127) o intolleranti (n=59) ad una
precedente terapia con imatinib [11]. Il 54% dei pazienti era stato trattato con imatinib per almeno tre
anni.
Oltre all´imatinib, il 42% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia, il 70%
aveva già ricevuto interferone alfa ed il 9% era stato sottoposto a trapianto di cellule staminali.
Il 73% dei pazienti resistenti all’imatinib era stato trattato con dosi > 600 mg.
In questo studio tutti i pazienti hanno ricevuto dasatinib 70 mg bid come dose iniziale con la possibilità di
aggiustamento del dosaggio.
End-point primario di efficacia era determinare la percentuale di risposta citogenetica maggiore.
Con un follow up di otto mesi, il 52% dei pazienti ha raggiunto una risposta citogenetica maggiore, che è
stata mantenuta nel 96% dei pazienti resistenti ad imatinib e nel 100% dei pazienti intolleranti. Il 90%
dei pazienti ha raggiunto una risposta ematologica globale e la sopravvivenza libera da progressione è
stata del 92,4%.
LMC in fase accelerata (studio START- A)
Uno studio multicentrico di fase II non controllato ha valutato l’efficacia e la
tollerabilità di dasatinib in 107 pazienti affetti da LMC in fase accelerata resistenti (n=99) o intolleranti
(n=8) ad una precedente terapia con imatinib [12]. Il 68% dei pazienti aveva ricevuto imatinib per più di
tre anni e il 59% era stato trattato con dosi superiori a 600 mg/die. Oltre ad aver ricevuto imatinib, i
pazienti erano stati anche sottoposti a idrossiurea o anagrelide (96%), a chemioterapia (67%), ad
interferone alfa (75%), a trapianto di cellule staminali (18%) o radioterapia (4%).
Tutti i pazienti hanno ricevuto dasatinib 70 mg bid come dose iniziale con la possibilità di modificare il
dosaggio dopo un ciclo (4 settimane) di trattamento.
End-point primario di efficacia era determinare le percentuali di risposta ematologica globale e maggiore.
End-point secondari erano determinare la durata della risposta ematologica, le percentuali di risposta
ematologica e citogenetica, la frequenza di risposta e valutare la sicurezza e la tollerabilità del
trattamento.
A otto mesi l’81%, il 64% e il 39% dei pazienti ha, rispettivamente, raggiunto una risposta ematologica
globale, una risposta ematologica maggiore e una risposta ematologica completa. La risposta ematologica
maggiore è stata raggiunta rapidamente (tempo mediano di risposta 58 giorni).
La remissione citogenetica maggiore è stata raggiunta nel 33% dei pazienti (24% completa).
LMC in fase mieloide blastica (studio START- B)
Uno studio multicentrico di fase II non controllato ha valutato l’efficacia e la tollerabilità di dasatinib in 74
pazienti affetti da LMC in fase mieloide blastica resistenti (n=68) o intolleranti (n=6) ad una precedente
terapia con imatinib [13]. Il 50% circa dei pazienti aveva ricevuto imatinib per più di tre anni ed era stato
trattato con dosi superiori a 600 mg/die. Oltre ad aver ricevuto imatinib, i pazienti erano stati anche
sottoposti a chemioterapia (66%), ad interferone alfa (55%) ed a trapianto di cellule staminali (12%).
Tutti i pazienti hanno ricevuto dasatinib 70 mg bid come dose iniziale con la possibilità di modificare il
dosaggio dopo 4 settimane di trattamento.
End-point primario di efficacia era determinare le percentuali di risposta ematologica globale e maggiore
e valutare la tollerabilità di dasatinib. End-point secondari erano determinare la percentuale di risposta
citogenetica, la durata della risposta ematologica, la frequenza e la tipologia di mutazioni BCR-ABL e
valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento.
A otto mesi il 53% (53% dei pazienti resistenti e 50% dei pazienti intolleranti) e il 34% dei pazienti ha,
rispettivamente, raggiunto una risposta ematologica globale e maggiore. La risposta ematologica
maggiore è stata raggiunta rapidamente (tempo mediano di risposta 57 giorni) ed è stata duratura. La
risposta citogenetica maggiore è stata raggiunta nel 31% dei pazienti.
LMC in fase linfoide blastica e LLA Ph+ (studio START-L)
Uno studio multicentrico di fase II non controllato (pubblicato insieme al precedente) ha valutato
l’efficacia e la tollerabilità di dasatinib in 42 pazienti affetti da LMC in fase linfoide blastica o LLA Ph+
resistenti (n=37) o intolleranti (n=5) ad una precedente terapia con imatinib [13]. Oltre ad aver ricevuto
imatinib, i pazienti erano stati anche sottoposti a chemioterapia (79%), ad interferone alfa (48%) ed a
trapianto di cellule staminali (33%).
Tutti i pazienti hanno ricevuto dasatinib 70 mg bid come dose iniziale con la possibilità di modificare il
dosaggio dopo 4 settimane di trattamento.
End-point primario di efficacia era determinare le percentuali di risposta ematologica globale e maggiore
e valutare la tollerabilità di dasatinib. End-point secondari erano determinare la percentuale di risposta
citogenetica, la durata della risposta ematologica, la frequenza e la tipologia di mutazioni BCR-ABL e
valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento.
A otto mesi il 36% (38% dei pazienti resistenti e 20% dei pazienti intolleranti) e il 31% dei pazienti ha,
rispettivamente, raggiunto una risposta ematologica globale e maggiore. La risposta ematologica
maggiore è stata raggiunta rapidamente (tempo mediano di risposta 34,5 giorni nei pazienti resistenti e
29 giorni nei pazienti intolleranti a imatinib) ed è stata duratura (1.6-8,4 mesi). La risposta citogenetica
maggiore è stata raggiunta nel 50% dei pazienti.
I risultati ad interim di uno studio di fase II condotto per valutare l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza
di dasatinib140 mg in 36 pazienti con LLA Ph+ hanno mostrato che, ad un follow-up minimo di 8 mesi, il
trattamento con Dasatinib ha determinato una sostanziale risposta ematologica e citogenetica [14].
Risposte ematologiche maggiori erano raggiunte nel 42% dei pazienti, 67% dei quali è rimasto libero da
progressione. Risposte citogenetiche complete sono state raggiunte nel 58% dei pazienti. La presenza di
mutazioni BCR-ABL che conferiscono resistenza non hanno precluso una risposta al dasatinib.
Tollerabilità
Negli studi clinici condotti dasatinib è risultato generalmente ben tollerato.
Gli eventi avversi non ematologici verificatisi sono stati di grado da lieve a moderato. Le reazioni avverse
non ematologiche riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state reazioni gastrointestinali tra cui
diarrea (32%), nausea (19%), vomito (13%), ritenzione di fluidi inclusi edema periferico (15%) e
versamento pleurico (14%), cefalea (23%), affaticamento (18%), astenia (14%), rash (14%), dispnea
(14%), e piressia (13%) [8].
Episodi emorragici si sono verificati in un terzo circa dei pazienti trattati.
Nella LMC, le citopenie (trombocitopenia, neutropenia e anemia) sono state di riscontro comune.
La comparsa di citopenia è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia. La
frequenza di neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 è risultata superiore nella fase accelerata e
blastica (rispettivamente 74-83% e 83-82% per neutropenia e trombocitopenia) rispetto ai pazienti in
fase cronica (49% neutropenia e 48% trombocitopenia). Nella LMC blastica linfoide e nella LLA Ph+, la
neutropenia e la trombocitopenia di grado 3 e 4 sono state riportate con valori simili a quelli riportati
nella LMC in fase avanzata (81% neutropenia e 83% trombocitopenia).
I pazienti devono essere monitorati nel corso del trattamento per controllare i livelli ematici di piastrine e
neutrofili: se questi valori cambiano o se si osservano taluni effetti collaterali, il clinico potrà
raccomandare un dosaggio inferiore o una pausa dal trattamento.
Un recente studio ha analizzato 138 pazienti con CML che hanno preso parte ad uno studio di fase I
(n=50) e a quattro studi di fase II (n=88) per valutare lo sviluppo di effusione pleurica [15]. L’effusione
si è verificata nel 35% dei pazienti (nel 17% era di grado 3 o 4).
Non ci sono dati sulla sicurezza a lungo termine. L’EMEA ha identificato un programma di gestione del
rischio relativamente a rilevanti rischi già riscontrati (mielosoppressione, ritenzione di fluidi, episodi
emorragici e prolungamento dell’intervallo QT), potenziali rischi rilevanti (grave epatotossicità e
fototossicità) e alla mancanza di importanti informazioni (utilizzo in pazienti con disfunzione epatica di
grado da moderato a severo, tossicità riproduttiva e cancerogenicità) [14].
Linee guida
Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network riportano che dopo tre mesi di terapia con
imatinib i pazienti vengono distinti a seconda della presenza o meno di remissione ematologica [15]. Nel
caso di pazienti non in remissione o recidivanti non è raccomandato un ulteriore trattamento con
interferone alfa con o senza citarabina o imatinib a dosaggi elevati e le linee guida riportano di utilizzare
dasatinib e riconsiderare l’opportunità di un trapianto.
Nei pazienti in remissione a tre mesi viene consigliato di continuare la terapia con imatinib al medesimo
dosaggio. Nel caso in cui a sei mesi il paziente non raggiunga una risposta citogenetica viene indicato di
passare a dasatinib oppure aumentare la dose di imatinib (600-800 mg se tollerato). Se il paziente che
ha proseguito il trattamento con imatinib a 12 mesi non ha raggiunto una risposta citogenetica o ha
raggiunto una risposta citogenetica minore viene consigliato di passare a dasatinib. Viceversa può
proseguire il trattamento con imatinib.
Se questo paziente (che ha proseguito il trattamento con imatinib) a 18 mesi non ha raggiunto una
risposta citogenetica completa viene consigliato di passare a dasatinib oppure aumentare la dose di
imatinib (600-800 mg). Viceversa può proseguire il trattamento con imatinib.
Nel caso di un paziente con LMC in fase accelerata è raccomandato dasatinib seguito da trapianto. Nel
caso di un paziente con LMC in fase blastica mieloide o linfoide vengono raccomandati dasatinib o
chemioterapia di induzione seguiti da trapianto.
Lo Scottish Medicines Consortium ha approvato l’utilizzo di dasatinib per il trattamento di adulti con LMC
in fase cronica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib mesilato
ma non raccomanda il farmaco per le altre indicazioni per cui è stato registrato a causa del rapporto
costo-beneficio non favorevole [14].
Costi
Il costo/die della terapia con dasatinib è superiore a quello dell’imatinib (se si confrontano
rispettivamente i range di dosaggio da scheda tecnica). Risulta viceversa leggermente inferiore se si
confronta dasatinib al dosaggio di 70 mg/bid vs imatinib al dosaggio massimo indicato in scheda tecnica
(800 mg/die), dosaggi utilizzati nello studio START R.
Ovviamente i costi aumenterebbero notevolmente qualora dasatinib venisse utilizzato a dosaggi superiori,
come è stato fatto negli studi registrativi, nei quali è stato permesso l’aumento della dose a 100 mg bid
(LMC in fase accelerata o blastica e LLA) in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o
citogenetica.
Secondo quanto dichiarato dalla ditta produttrice, ma non ancora pubblicato in Gazzetta Ufficiale,
l’accordo negoziale con l’AIFA prevede, comunque, il trattamento gratuito per le prime 4 settimane
esclusivamente per i pazienti eleggibili inseriti nel Registro (necessaria la procedura richiesta rimborso) a
seguito dell’accertata progressione della malattia a 4 settimane dall’avvio del trattamento e interruzione
del trattamento.
Conclusioni
Dasatinib è un farmaco orfano indicato per il trattamento di adulti con leucemia mieloide cronica, in fase
cronica, accelerata o in fase blastica e per il trattamento di adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta
con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) ed LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza
ad una precedente terapia comprendente imatinib.
Dasatinib è un medicinale classificato come H OSP-2 sottoposto a monitoraggio AIFA
(http://antineoplastici.agenziafarmaco.it/).
L’efficacia e la tollerabilità di dasatinib sono stati valutati dall’EMEA in uno studio clinico di fase I e in
cinque studi clinici principali di fase II condotti su pazienti leucemia mieloide cronica (LMC) in fase
accelerata, in fase cronica, in fase linfoide blastica, in fase mieloide blastica e leucemia linfoblastica acuta
Ph+: negli studi di fase II la dose iniziale di dasatinib è stata di 70 mg bid ma sono state permesse
modifiche del dosaggio in caso di progressione della patologia o mancanza di risposta o per gestire la
tossicità del farmaco.
La maggior parte dei pazienti arruolati negli studi era stata precedentemente trattata con imatinib per un
periodo superiore a tre anni, ad un dosaggio superiore a 600 mg/die ed era stata sottoposta a
trattamento con interferone o chemioterapia.
L’unico studio randomizzato in aperto (studio START R) ha valutato l’efficacia e la tollerabilità di dasatinib
vs imatinib al alto dosaggio in 150 pazienti con LMC in fase cronica, resistenti o intolleranti ad imatinib,
con la possibilità, per i pazienti che mostravano evidenza di progressione di malattia o intolleranza non
gestibile con modificazioni di dose, di passare all’altro braccio di trattamento. Ad un follow-up mediano di
12 settimane non è stata raggiunta una differenza significativa nella risposta citogenetica maggiore
(p=0.40) e mentre è stata raggiunta in quella completa (22% vs 8%, p=0.041). Dopo un follow up
mediano di 15 mesi il braccio trattato con dasatinib ha raggiunto con una maggiore frequenza una
risposta ematologica completa (93% vs 82%, p=0.034), una risposta citogenetica maggiore (52% vs
33%, p=0.023) e una risposta citogenetica completa (40% vs 16%, p=0.004). Un numero
significativamente superiore di pazienti nel gruppo imatinib ha sospeso il trattamento rispetto al gruppo
dasatinib (p<0.0001).
Gli altri studi di fase II, tutti non controllati, hanno riportato a seconda dello stadio evolutivo della LMC
una diversa percentuale di risposta: nella LMC in fase accelerata a otto mesi l’81%, il 64% e il 39% dei
pazienti ha, rispettivamente, raggiunto una risposta ematologica globale, una risposta ematologica
maggiore e una risposta ematologica completa; nella LMC in fase mieloide blastica a otto mesi il 53% e il
34% dei pazienti ha, rispettivamente, raggiunto una risposta ematologica globale e maggiore; nella LMC
in fase linfoide blastica e LLA Ph+ a otto mesi il 36% e il 31% dei pazienti ha, rispettivamente, raggiunto
una risposta ematologica globale e maggiore.
Negli studi clinici condotti dasatinib è risultato generalmente ben tollerato.
Gli eventi avversi non ematologici verificatisi sono stati di grado da lieve a
moderato. Episodi emorragici si sono verificati in un terzo circa dei pazienti trattati e citopenie
(trombocitopenia, neutropenia e anemia) sono state di riscontro comune. I pazienti devono essere
monitorati nel corso del trattamento per controllare i livelli ematici di piastrine e neutrofili: se questi
valori cambiano o se si osservano taluni effetti collaterali, il clinico potrà raccomandare un dosaggio
inferiore o una pausa dal trattamento.
Non ci sono dati sulla sicurezza a lungo termine e l’EMEA ha richiesto un programma di gestione del
rischio.
Lo Scottish Medicines Consortium ha approvato l’utilizzo di dasatinib per il trattamento di adulti con LMC
in fase cronica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib ma non
raccomanda il farmaco per le altre indicazioni per cui è stato registrato a causa del rapporto costobeneficio non favorevole
Il costo della terapia con dasatinib è superiore a imatinib; risulta inferiore nel caso in cui si considerino i
dosaggi utilizzati nello studio START R (dasatinib 70 bid vs dosaggio massimo di imatinib 800 mg/die).
[1] Risposta citogenetica maggiore (MCyR): risposta citogenetica completa (0% metafasi Ph+) + risposta
citogenetica parziale (> 0%–35%).
Risposta ematologica globale: risposta ematologica completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia
(NEL)+ risposta ematologica minore (MiHR).
Risposta ematologica maggiore: risposta ematologica completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia
(NEL).
Risposta ematologica completa (LMC cronica): globuli bianchi (WBC) ≤ limite superiore della norma,
piastrine < 450.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, < 5% mielociti più
metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico ≤ limite superiore della norma, e
assenza di coinvolgimento extramidollare.
Risposta ematologica completa (LMC avanzata / LLA Ph+): WBC ≤ limite superiore della norma, ANC ≥
1.000/mm3, piastrine≥ 100.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, blasti nel
midollo osseo ≤ 5%, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico
≤ limite superiore della norma, e assenza di coinvolgimento extramidollare.
Nessuna evidenza di leucemia (NEL): stessi criteri come per CHR ma ANC ≥ 500/mm3 e < 1.000/mm3,
e/o piastrine ≥ 20.000/mm3 e ≤ 100.000/mm3.
Risposta ematologica minore (MiHR): < 15% blasti nel midollo osseo e nel sangue periferico, < 30%
blasti più promielociti nel midollo osseo e < 30% blasti più promielociti nel sangue periferico, < 20%
basofili nel sangue periferico e assenza di malattia extramidollare oltre milza e fegato.
Documentazione bibliografica:
1. Harrison. Principi di medicina interna. XV edizione
2. http://www.ematbo.unibo.it/ricerca/lmc.asp (accesso il 21/06/2007)
3. Glivec®, Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
4. Linee guida NICE 2003.
5. Sprycel®. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
6. Determinazione AIFA n.151/2007
7. http://antineoplastici.agenziafarmaco.it/ (accesso 25/06/2007)
8. Sprycel®. European Public Assessment Report (EPAR)-EMEA.
www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/sprycel/H-709-en6.pdf (accesso il 21/06/2007)
9. Talpaz M.D., et al. N Engl J Med. 2006; 354, 2531-41.
10. Kantarjian H., et al. Blood. 2007 ; 109, 5143-5150.
11. Hochhaus A.., et al. Blood. 2007 ; 109, 2303-2309.
12. Guilhot F., et al. Blood. 2007; 109, 4143-4150.
13. Cortes J., et al. Blood. 2007 ; 109, 3207-3213.
14. Scottish Medicine Consortium, No. (370/07)-(371/07). http://www.scottishmedicines.org.uk (accesso
il 21/06/2007)
15. Chronic Myelogenous Leukemia – NCCN 2007 v.2.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/cml.pdf (accesso il 21/06/2007)
Costo
COSTO/DIE
NOTE DA SCHEDA
PRINCIPIO
INDICAZIONE
DOSAGGIO
ALL’OSPEDALE*^ TECNICA
ATTIVO
Dasatinib
LMC in fase
cronica
100-140
mg/die
118,25 €
LMC in fase
accelerata o
blastica
70 mg bid100 mg bid
118,25 €-236,51€
LLA Ph+
70 mg bid100 mg bid
118,25 €-236,51€
Il dosaggio raccomandato è
100 mg/die ma negli studi
clinici l´aumento della dose a
140 mg bid è stato permesso
in caso di mancato
ottenimento di una risposta
ematologica o citogenetica.
Il dosaggio raccomandato è
70 mg bid ma negli studi
clinici l´aumento della dose a
100 mg bid (è stato
permesso in caso di mancato
ottenimento di una risposta
ematologica o citogenetica.
Il dosaggio raccomandato è
70 mg bid ma negli studi
clinici l´aumento della dose a
100 mg bid
è stato permesso in caso di
mancato ottenimento di una
risposta ematologica o
citogenetica.
^ Accordo negoziale: trattamento gratuito per le prime 4 settimane per i pazienti eleggibili inseriti nel Registro
(necessaria la procedura richiesta rimborso) a seguito dell’accertata progressione della malattia a 4 settimane
dall’avvio del trattamento. Tale accordo non è, tuttavia, ancora stato pubblicato in Gazzetta Ufficiale.
Costo di altri farmaci:
PRINCIPIO
ATTIVO
INDICAZIONE
LMC in fase
cronica
DOSAGGIO DA
SCHEDA
TECNICA (per
pazienti adulti)
400mg/die800mg/die
COSTO/DIE
ALL’OSPEDALE*
NOTE DA SCHEDA
TECNICA
66,92-133,84€
Il dosaggio
raccomandato è 400
mg/die ma è possibile
aumentare la dose a
600 o 800 mg/die.
Nello studio START R è
stato utilizzato
dosaggio 800 mg/die.
Il dosaggio
raccomandato è 600
mg/die ma è possibile
aumentare la dose a
800 mg/die.
Imatinib
LMC in fase
accelerata o
blastica
600mg/die800mg/die
100,38-133,84€
LLA Ph+
600mg/die-
100,38 €
* Prezzi da listini forniti dalle ditte, Giugno 2007
Data ultima revisione: Dicembre 2007